Производное бензоилпиридина или его соль, содержащий его в качестве активного ингредиента фунгицид, способы его получения и промежуточные соединения для его получения

Производное бензоилпиридина или его соль, содержащий его в качестве активного ингредиента фунгицид, способы его получения и промежуточные соединения для его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному бензоилпиридина или его соли, к содержащему его в качестве активного ингредиента фунгициду, к способу его получения и к промежуточным соединениям для его получения.

Предпосылки изобретения

Производные бензоилпиридина, которые являются аналогами соединений настоящего изобретения, могут быть соединениями, раскрытыми, например, в WO99/41237, WO99/38845, WO96/17829, JP-A-7-309837 и JP-A-2-275858. Однако они отличаются от соединений настоящего изобретения. Кроме того, цели использования этих соединения отличаются от целей использования соединений настоящего изобретения.

Многие из обычно используемых фунгицидов отличаются специфическими характеристиками в плане борьбы с вредителями, которые вызывают заболевания растений. Некоторые из них (фунгицидов) отличаются несколько более слабым оздоравливающим действием по сравнению с профилактическим действием, а у некоторых наблюдается остаточное действие, которое длится всего лишь относительно короткий промежуток времени, так что в некоторых случаях их способность борьбы с вредителями оказывается на практике недостаточной. Соответственно было весьма желательно создать новые соединения, которые были бы весьма эффективны в борьбе с вредителями, вызывающими болезни растений.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования с целью преодоления вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что использование соединения, представленного формулой (I), в качестве активного ингредиента обеспечивает великолепный профилактический эффект и оздоравливающее действие против различных заболеваний растений, особенно против настоящей мучнистой росы ячменя, овощей, фруктов и цветочных растений, и, таким образом, было совершено настоящее изобретение.

Итак, настоящее изобретение относится к производному бензоилпиридина, представленному формулой (I), или к его соли

где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, гидроксильную группу, замещаемую углеводородную группу, замещаемую алкилтиогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, которую можно эстерифицировать или амидировать, или замещаемую аминогруппу; n равняется 1, 2, 3 или 4; R¹ представляет замещаемую алкильную группу; R² представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу или гидроксильную группу; и m равняется 1, 2, 3 или 4, при условии, что если m равняется, по крайней мере, 2, R² может содержать атом кислорода с образованием конденсированного кольца (за исключением случая, когда пиридиновое кольцо замещено бензоильной группой в 2-положении; пиридиновое кольцо замещено алкоксигруппой, гидроксильной группой или бензилоксигруппой в 3-положении; и n равняется 1, m равняется 1 или 2), фунгициду, содержащему его в качестве активного ингредиента, способу его получения и промежуточному соединению для его получения.

Атом галогена, обозначенный X, может быть, например, фтором, хлором, бромом или йодом, и предпочтительно можно использовать, например, фтор, хлор или бром. Алкокси-фрагмент в замещаемой алкоксигруппе, обозначенной каждым из Х и R², может быть, например, C_1-6 алкокси (таким как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изо-бутокси или трет-бутокси), и предпочтительно может быть, например, C_1-4 алкокси (таким как метокси или этокси). Кроме того, вторичными заместителями замещаемой алкоксигруппы могут быть от 1 до 5 заместителей, которые могут быть одинаковы или различны и которые выбирают из группы, состоящей из арила, арилокси, гидроксила, нитро, нитрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкокси (такого как C_1-4 галогеналкокси, как, например, СF₃О или HCF₂O), циклоалкила, амино, алкилтио и циано. Из этих замещаемых алкоксигрупп предпочтительна незамещенная алкоксигруппа, особенно предпочтительна C_1-4 алкоксигруппа.

В качестве арильного фрагмента в замещаемой арилоксигруппе, обозначенной как X, можно указать полициклические группы конденсированного типа, такие как нафтил и фенил, причем предпочтителен фенил. Вторичным заместителем у замещаемой арилоксигруппы может быть, например, галоген, алкил, алкокси или гидроксил. Из замещаемых арилоксигрупп наиболее предпочтительна феноксигруппа.

Циклоалкильным фрагментом в замещаемой циклоалкоксигруппе, обозначенной X, обычно бывает фрагмент, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, и моноциклическая группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, а также могут быть упомянуты полициклические группы конденсированного типа. Однако предпочтительна моноциклическая группа. Вторичным заместителем замещаемой циклоалкоксигруппы может быть, например, галоген, алкил, алкокси или гидроксил. Из этих замещаемых циклоалкоксигрупп наиболее предпочтительна циклогексилоксигруппа.

Углеводородным фрагментом в замещаемой углеводородной группе, представленной X, может быть, например, группа C_1-6 алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил), С_2-6 алкенил (такой как винил, аллил, изопропенил или 3-метил-2-бутенил), С_2-6 алкинил (такой как этинил, 1-пропинил или 2-пропинил), С_3-6 циклоалкил (такой как циклопропил, циклопентил или циклогексил), или С_6-10 арил. Кроме того, вторичными заместителями замещаемой углеводородной группы могут быть от одного до пяти заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из арила, арилокси, гидроксила, нитро, нитрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкокси (такой как C_1-4 галогеналкокси, как, например, СF₃О или HCF₂O), циклоалкила, амино, алкилтио и циано. Из этих замещаемых углеводородных групп предпочтительны замещаемые алкильные группы и особенно предпочтительны алкильные группы. Кроме того, среди алкильных групп наиболее предпочтительны C_1-4 алкильные группы.

Фрагмент алкилтио в замещаемой алкилтиогруппе, обозначенной X, может быть, например, C_1-6 алкилтио (такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио или трет-бутилтио) и предпочтительно C_1-4 алкилтио (такой как метилтио или этилтио). Из этих алкилтиогрупп, у которых могут быть заместители, предпочтительна алкилтиогруппа, особенно предпочтительна C_1-4 алкилтиогруппа. Вторичными заместителями у замещаемой алкилтиогруппы могут быть от одного до пяти заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из арила, арилокси, гидроксила, нитро, нитрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкокси (такой как C_1-4 галогеналкокси, как, например, СF₃О или HCF₂O) и циано.

Карбоксильной группой, которая может быть эстерифицирована или амидирована, обозначенной как X, может быть, например, карбоксильная группа, которая может быть эстерифицирована, такая как C_1-6 алкоксикарбонильная группа (как, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа), нитрокси-C_1-4-алкоксиаминокарбонильная группа (такая как 2-нитроксиэтоксикарбонильная группа или 3-нитроксипропоксикарбонильная группа), фенил-C_1-4-алкоксикарбонильная группа (такая как бензилоксикарбонильная группа или фенэтилоксикарбонильная группа); или карбоксильная группа, которая может быть амидирована, такая как карбамоильная группа, C_1-6 моноалкиламинокарбонильная группа (такая как метиламинокарбонильная группа, этиламинокарбонильная группа, пропиламинокарбонильная группа, изопропиламинокарбонильная группа, бутиламинокарбонильная группа, изобутиламинокарбонильная группа или трет-бутиламинокарбонильная группа), C_1-6 диалкиламинокарбонильная группа (такая как диметиламинокарбонильная группа, диэтиламинокарбонильная группа, дипропиламинокарбонильная группа, диизопропиламинокарбонильная группа, дибутиламинокарбонильная группа или изобутиламинокарбонильная группа), нитрокси-C_1-4-алкиламинокарбонильная группа (такая как 2-нитроксиэтиламинокарбонильная группа или 3-нитроксипропиламинокарбонильная группа), фенил-C_1-4-алкиламинокарбонильная группа (такая как бензиламинокарбонильная группа или фенэтиламинокарбонильная группа), С_3-6-циклоалкиламинокарбонильная группа (такая как циклопропиламинокарбонильная группа), циклопентиламинокарбонильная группа или циклогексиламинокарбонильная группа, циклическая аминокарбонильная группа (такая как морфолинокарбонильная группа, пиперидинокарбонильная группа, пирролидинокарбонильная группа или тиоморфолинокарбонильная группа) или аминокарбонильная группа.

Замещаемая аминогруппа, обозначенная X, может быть, например, аминогруппой или алкиламиногруппой, такой как моноалкиламиногруппа или диалкиламиногруппа. Алкильный фрагмент в алкиламиногруппе (моноалкиламиногруппе или диалкиламиногруппе) представляет предпочтительно C_1-4 алкил. Вторичными заместителями у замещаемой аминогруппы могут быть от одного до пяти заместителей, которые могут быть одинаковы или различны и которые выбирают из группы, состоящей из арила, арилокси, гидроксила, нитро, нитрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкокси (такой как C_1-4 галогеналкоксигруппа, как, например, СF₃О или HCF₂O), циклоалкила, амино, алкилтио и циано.

Алкильный фрагмент в замещаемой алкильной группе, обозначенной каждым из R¹ и R², предпочтительно представляет C_1-6 алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил), и среди них предпочтителен C_1-4 алкил. Вторичными заместителями замещаемой алкильной группы могут быть от одного до пяти заместителей, которые могут быть одинаковы или различны и которые выбирают из группы, состоящей из арила, арилокси, гидроксила, нитро, нитрокси, галогена (такого как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкокси (такого как C_1-4 галогеналкокси, как, например, СF₃О или HCF₂O), циклоалкила, амино, алкилтио и циано. Из этих замещаемых алкильных групп предпочтительна незамещенная алкильная группа и особенно предпочтительна C_1-4 алкильная группа. Среди них наиболее предпочтительна метильная группа.

Алкокси-фрагментом в замещаемой алкоксигруппе, обозначенной как R², предпочтительно является C_1-6 алкокси (такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси или трет-бутокси), и среди них предпочтительна C_1-4 алкокси. Вторичными заместителями замещаемой алкильной группы могут быть от одного до пяти заместителей, которые могут быть одинаковы или различны и которые выбирают из группы, состоящей из арильной группы, арилоксигруппы, гидроксильной группы, нитрогруппы, нитроксигруппы, атомов галогенов (таких как фтор, хлор, бром или йод), галогеналкоксигрупп (таких как C_1-4 галогеналкоксигруппа, как, например, СF₃О или HCF₂O), циклоалкильной группы, аминогруппы, алкилтиогруппы и цианогруппы. Из этих замещаемых алкоксигрупп предпочтительна незамещенная алкоксигруппа.

В качестве арильного фрагмента в замещаемой арилоксигруппе, обозначенной R², можно указать полициклические группы конденсированного типа, такие как нафтил, а также фенил, причем предпочтителен фенил. Вторичными заместителями замещаемой арилоксигруппы могут быть, например, атом галогена, алкильная группа, алкоксигруппа или гидроксильная группа. Из этих замещаемых арилоксигрупп наиболее предпочтительна незамещенная феноксигруппа.

Циклоалкильный фрагмент в замещаемой циклоалкоксигруппе, обозначенной R², обычно является фрагментом, который содержит от 3 до 10 атомов углерода, и моноциклической группой, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, а также полициклической группой конденсированного типа. Однако предпочтительна моноциклическая группа. Вторичным заместителем у замещаемой циклоалкоксигруппы может, например, быть атом галогена, алкил, алкокси или гидроксил. Из этих замещаемых циклоалкоксигрупп наиболее предпочтительна незамещенная циклогексилоксигруппа.

И, наконец, арильный фрагмент, циклоалкильная группа и алкилтиогруппа во вторичном заместителе в составе заместителя, обозначенного X, R¹ и R², имеют значения, указанные для заместителей, обозначенных X, R¹, R² и R³.

Соединение, представленное формулой (I), может образовывать соль с кислотным соединением, и оно может образовывать, например, неорганическую соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат или нитрат, или органическую соль, такую как ацетат, бензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат или пропансульфонат.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Некоторые предпочтительные варианты производных бензоилпиридина, представленные формулой (I), показаны ниже. Эти соединения можно сочетать друг с другом. Кроме того, эти соединения полезны в качестве фунгицидов.

R^2', R^2'' и R^2''' имеют значения, указанные для R² и X¹, X², X³ и X⁴, имеют значения, указанные выше для X.

(1) Производное бензоилпиридина, представленное формулой (I'), или его соль

где X, n и R¹ имеют указанные выше для общей формулы (I) значения, R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу или гидроксильную группу, р равно 1, 2 или 3, и R^2'' представляет замещаемую алкоксигруппу или гидроксильную группу при условии, что, по крайней мере, два из R^2' и R^2'' могут содержать атом кислород с образованием конденсированного кольца (исключая случай, когда пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 2-положении; пиридиновое кольцо замещено алкоксигруппой, гидроксильной группой или бензилоксигруппой в 3-положении; и n равно 1, р равно 1).

(2) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (1), которое представлено формулой (I'')

где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, замещаемую углеводородную группу, замещаемую алкилтиогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, которая может быть эстерифицирована или амидирована, или замещаемую аминогруппу; n равно 1, 2,3 или 4; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу.

(3) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (2), где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, алкильную группу, замещаемую алкилтиогруппу или аминогруппу.

(4) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (3), представленное формулой (I''):

где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, алкильную группу, замещаемую алкилтиогруппу или замещаемую аминогруппу; n равно 1, 2, 3, или 4; R¹ представляет алкильную группу; R² представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу (исключая случай, когда пиридиновое кольцо замещено бензоильной группой в 3-положении, и пиридиновое кольцо содержит группу СF₃, по крайней мере, в одном из 2,6-положений).

(5) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (1), представленное формулой (I''')

где X представляет атом галогена, замещаемую алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2, 3 или 4; R¹ представляет алкильную группу; R² представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу.

(6) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (5), представленное формулой (I''')

где Х представляет атом галогена, замещаемую алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2, 3, или 4; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую арилоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу (исключая случай, когда пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 3-положении, и пиридиновое кольцо содержит группу СF₃, по крайней мере, в одном из 2,6-положений).

(7) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (5) или (6), где атом галогена, представленный X, является атомом фтора или атомом хлора.

(8) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (5) или (6), где n равно 3 или 4.

(9) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (5) или (6), где в том случае, когда n равно 1 или 2, атом галогена, представленный X, является атомом фтора или атомом хлора.

(10) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (5), представленное формулой (I'''')

где Х представляет атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу CF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2 или 3; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу.

(11) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (10), представленное формулой (I'''')

где Х представляет атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2 или 3; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу (исключая случай, когда пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 3-положении, и пиридиновое кольцо содержит группу СF₃, по крайней мере, в одном из 2,6-положений).

(12) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (8), представленное формулой (I''''')

где В представляет -СХ⁴=, когда А представляет -N=; В представляет -N=, когда А представляет -СН=; каждый из X¹ и X², которые независимы друг от друга, представляет атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X³ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X⁴ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу.

(13) Производное бензоилпиридина или его соль по вышеуказанному пункту (8), представленное формулой (I''''')

где В представляет -СХ⁴=, когда А представляет -N=; В представляет -N=, когда А представляет -СН=; каждый из X¹ и X², которые независимы друг от друга, представляют атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X³ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X⁴ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу (исключая случай, когда А представляет -СН= и В представляет -N=, a X² представляет группу СF₃).

Соединение, представленное формулой (I), или его соль можно получить в соответствии с известным способом получения аналогичного соединения (таким как способ, раскрытый в WO 96/17829). Однако в качестве предпочтительных способов можно указать способы 1-3, представленные на следующих схемах. Здесь X, R¹, R², n и m в формулах имеют указанные выше значения. Один из заместителей, представленных M¹ в формуле (II) и M² в формуле (III), представляет цианогруппу, а другой представляет атом металла, или его смешанную соль; заместитель, представленный W в формуле (V) представляет атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу; один из заместителей, представленных М³ в формуле (VI) и М⁴ в формуле (VII), представляет группу формила, а другой представляет атом металла или его смешанную соль.

Способ 1

Способ получения соединения, представленного формулой (I), который включает осуществление реакции конденсации соединения, представленного формулой (II), и соединения, представленного формулой (III), с получением иминосоединения, представленного формулой (VIII)

где X, R¹, R², n и m имеют указанные ранее значения, a Z представляет атом металла или его смешанную соль, и осуществление гидролиза полученного соединения.

Атом металла, обозначенный каждым из М¹ и М² в формулах (II) и (III), может быть, например, атомом типичного металла, такого как литий, магний, цинк или медь; или атомом переходного металла, такого как палладий или рутений. Кроме того, вместо атома металла можно использовать смешанную соль атома металла.

Соединение формулы (II), где М¹ представляет цианогруппу, и соединение формулы (III), где М² представляет цианогруппу, можно получить известным способом, таким как раскрыт в Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 pages 2323-2326, 1999.

Реакцию конденсации для получения иминосоединения осуществляют в подходящем растворителе (таком инертном растворителе, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, гексан, бензол, толуол, метиленхлорид, или в их смесях) при температуре реакции от -100 до 70°С, предпочтительно от -80 до 30°С. Эту реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа, например азота или аргона.

Иминосоединение, полученное в результате реакции конденсации, гидролизуют известным способом и превращают в соединение, представленное формулой (I). Реакцию гидролиза можно вести в присутствии, например, воды, спирта или их смеси. В способе 1 реакцию конденсации и реакцию гидролиза обычно осуществляют непрерывно и не выделяют никакого иминосоединения. Кроме того, для получения соединения, представленного формулой (I), с высоким выходом предпочтительно осуществлять реакцию гидролиза после того, как реакция конденсации полностью завершена.

Способ 2

Способ получения соединения, представленного формулой (I), который включает осуществление реакции конденсации соединения, представленного формулой (IV), и соединения, представленного формулой (V), с получением соединения, представленного формулой (IX)

где X, R¹, R², n и m имеют указанные ранее значения, и осуществление окислительного децианирования в присутствии основания.

Реакцию для получения соединения, представленного формулой (IX), на стадии первой половины способа 2 обычно осуществляют в присутствии основания, предпочтительно в растворителе. Основанием, которое можно использовать в этой реакции, может быть, например, гидрид лития, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Растворителем может быть, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ или ДМФА, или смеси этих растворителей. Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 100°С. Кроме того, ее предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота или аргона. Кроме того, в тех случаях, когда требуется ускорить реакцию, можно добавить бензолсульфинат натрия или пара-толуолсульфинат натрия.

Реакцию окислительного децианирования на стадии последней половины способа 2 осуществляют в присутствии основания. Основанием может быть, например, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия или карбонат калия. Кроме того, при необходимости можно использовать межфазный катализатор (такой как бензилтриэтиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийгидросульфат). Эту реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе (таком как инертный растворитель, как, например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, ДМФА или ДМСО, или в содержащем воду растворителе, или в их смесях), при температуре реакции от 0 до 50°С.

Способ 3

Способ получения соединения, представленного формулой (I), который включает осуществление взаимодействия соединения, представленного формулой (VI), и соединения, представленного формулой (VII), с получением фенилпиридилметанола, представленного формулой (X)

(где X, n, m, R¹ и R² имеют указанные ранее для формулы (I) значения), и осуществление реакции окисления полученного соединения.

Каждый из атомов металла, обозначенных М³ и М⁴ в способе 3, может быть, например, атомом типичного металла, такого как литий, магний, цинк или медь; или атомом переходного металла, такого как палладий или рутений. Кроме того, вместо атома металла можно использовать смешанную соль атома металла.

Соединение формулы (VI), где заместителем, обозначенным М³, является группа формила, и соединение формулы (VII), где заместителем, обозначенным М⁴, является группа формила, обычно можно получить известным способом, таким как способ, раскрытый в Journal of Organic Chemistry, vol.57, pages 6847-6852, 1992.

Фенилпиридилметанол, представленный формулой (X), полученный из соединения, представленного формулой (VI), и соединения, представленного формулой (VII), может быть окислен известными способами с использованием содержащего металл окисляющего агента, такого как диоксид марганца или хромовая кислота, способом окисления по Суэрну (Swern) (диметилсульфоксид+ оксалилхлорид) или способом окисления с использованием рутения (тетрапропиламмонийперрутенат+N-метилморфолин-N-оксид), и превращен в соединение, представленное формулой (I).

Далее раскрыт способ осуществления способа 3.

(1) Способ получения соединения, представленного формулой (I), который включает осуществление взаимодействия замещенного бензальдегида, представленного формулой (VI-1)

(где R¹, R² и m имеют указанные ранее значения), и соли замещенного производного пиридина с металлом, представленной формулой (VII-1)

(где Х имеют указанные ранее значения, a Z представляет атом металла или его смешанную соль) до получения фенилпиридилметанола, представленного формулой (X), и его окисление.

(2) Способ получения соединения, представленного формулой (I), который включает осуществление взаимодействия соли замещенного производного бензола с металлом, представленной формулой (VI-2):

(где R¹, R² и m имеют указанные ранее значения, и Z представляет атом металла или его смешанную соль), и замещенного пиридилальдегида, представленного формулой (VII-2)

(где Х имеют указанные ранее значения), с получением фенилпиридилметанола, представленного формулой (X), и его окисление.

Далее представлены предпочтительные разновидности фенилпиридилметанола, представленного формулой (X), который является промежуточным соединением для получения соединения, представленного формулой (I).

(1) Фенилпиридилметанол, представленный формулой (X')

где X, n и R¹ имеют указанные ранее для формулы (I) значения, R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу или гидроксильную группу, р равно 1, 2 или 3; и R^2'' представляет замещаемую алкоксигруппу или гидроксильную группу, при условии, что, по крайней мере, два из R^2' и R^2'' могут содержать атом кислорода с образованием конденсированного кольца (исключая случай, когда пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 2-положении; пиридиновое кольцо замещено алкоксигруппой, гидроксильной группой или бензилоксигруппой в 3-положении; и n равно 1, р равно 1).

(2) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(1), представленный формулой (X'')

где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, замещаемую углеводородную группу, замещаемую алкилтиогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, которая может быть эстерифицирована или амидирована, или замещаемую аминогруппу; n равно 1, 2, 3 или 4; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую арилоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу, р равно 1, 2 или 3, и каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу.

(3) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(2), где Х представляет атом галогена, нитрогруппу, замещаемую алкоксигруппу, замещаемую циклоалкоксигруппу, алкильную группу, замещаемую алкилтиогруппу или замещаемую аминогруппу.

(4) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(2) или (3), где пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 4-положении.

(5) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(1), представленный формулой (X''')

где Х представляет атом галогена, замещаемую алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2, 3 или 4; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет замещаемую алкильную группу, замещаемую алкоксигруппу или замещаемую циклоалкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет замещаемую алкоксигруппу.

(6) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(5), представленный формулой (X'''')

где X представляет атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; n равно 1, 2 или 3; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу.

(7) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(5) или (6), где пиридиновое кольцо замещено группой бензоила в 4-положении.

(8) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(6), представленный формулой (X''''')

где В представляет -СХ⁴=, если А представляет -N=; В представляет -N=, если А представляет -СН=; каждый из Х¹ и X² независимо друг от друга представляет атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X³ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; X⁴ представляет атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу, алкильную группу, группу СF₃ или алкилтиогруппу; R¹ представляет алкильную группу; R^2' представляет алкоксигруппу; р равно 1, 2 или 3; и каждый из R^2'' и R^2''' представляет алкоксигруппу.

(9) Фенилпиридилметанол по вышеуказанному п.(8), где А представляет -N=.

Кроме того, в соединение, представленное формулой (I), можно дополнительно вводить заместители электрофильно или нуклеофильно. То есть соединение, представленное формулой (I), можно превратить в соединение, представленное формулой (I-а) или (I-b), что проиллюстрировано на следующей схеме. Кроме того, в соединение, представленное формулой (I), можно ввести заместитель радикально. Здесь в формуле (I-a) E представляет электрофильный реагент, а в формуле (I-b) Nu представляет нуклеофильный реагент.

n' и n'' имеют указанные ранее для n значения.

Реакция для получения соединения, представленного формулой (I-а), варьируется надлежащим образом в зависимости от электрофильного агента, и реакцию обычно ведут известными способами или представленным здесь способом. Например, можно использовать вышеуказанный способ 1. Нуклеофильное замещение для получения соединения, представленного формулой (I-b), варьируется надлежащим образом в зависимости от нуклеофильного агента, и реакцию обычно ведут известными способами или представленным здесь способом. Например, в случае этилоксинуклеофильного реагента предпочтительно вести реакцию в присутствии инертного растворителя, такого как этанол или диоксан, толуол или октан, при температуре реакции от 0 до 120°С в течение соответствующего промежутка времени. Этилоксинуклеофильный реагент используют в количестве от 0,1 до 10 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 мольных эквивалентов.

Кроме того, соединение, представленное формулой (1-с) (соединение формулы (I), где Х представляет атом галогена), можно далее превратить в соединение, представленное формулой (I-d) в результате удаления заместителя-галогена, что представлено на следующей схеме. В реакции, проиллюстрированной далее на схеме, можно соответствующим образом использовать каталитическое гидрирование, реакцию переноса водорода или реакцию восстановления металлом. На схеме Hal представляет атом галогена.

Каталитическое гидрирование можно осуществить в присутствии катализатора в атмосфере газообразного водорода при нормальном давлении или при повышенном давлении в соответствующем растворителе. Катализатором, который можно использовать, может быть, например, каталитическая система, включающая платину, палладий, родий, рутений, никель или иридий. В качестве растворителя можно использовать, например, воду, спирт (такой как метанол или этанол), этилацетат, уксусную кислоту, диоксан, эфир, бензол или гексан. В таком случае катализатор используют в количестве от 0,01 до 1,2 молей в расчете на соединение, представленное формулой (I-c). Кроме того, реакцию можно вести в присутствии основания, такого как триэтиламин или бикарбонат натрия. Кроме того, можно использовать известную реакцию восстановления, такую как реакция переноса водорода (например, используя палладий-на-угле, аммонийформиат в качестве источника водорода или дигидрофосфат натрия), или реакцию восстановления металлом (например, дииодидом самария).

Далее представлены конкретные примеры получения производных бензоилпиридина, представленных формулой (I), и промежуточных соединений для их получения (названия соединений в примерах получения основаны на номенклатуре IUPAC, и положения заместителей могут отличаться от положений, представленных в приводимых далее таблицах).

Пример получения 1

Получение 3-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)-2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина (соединение №3)

(а) 14 мл (20 ммоль) н-бутиллития (1,5 М гексановый раствор) добавляют по каплям при 0°С к раствору, содержащему 2,9 мл (21 ммоль) диизопропиламина, растворенного в 62 мл тетрагидрофурана, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Раствор охлаждают до -20°С, к полученному добавляют раствор, содержащий 4,0 г (19 ммоль) 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина, растворенного в 5 мл те