Производные пропионовой кислоты (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина

Производные пропионовой кислоты (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится в основном к ингибированию связывания интегрина с его рецепторами, например с рецептором VCAM-1 (молекулой-1 адгезии клеток сосудов) и фибронектином. Изобретение относится также к соединениям, ингибирующим указанное связывание, фармацевтически активным композициям, включающим такие соединения, и к использованию таких соединений либо в отдельности, как указано выше, либо в составе композиций для лечения или предотвращения патологических состояний, ассоциированных с .

Уровень техники

При поражении ткани микроорганизмом или ее повреждении основная роль в развитии воспалительного процесса принадлежит белым кровяным клеткам - лейкоцитам. Одним из наиболее важных аспектов воспалительного процесса является клеточная адгезия. Обычно лейкоциты циркулируют в кровотоке. Однако, когда ткань инфицируется или повреждается, лейкоциты распознают пораженную или поврежденную ткань, связываются со стенкой капилляра и мигрируют по капилляру к пораженной ткани. Эти процессы опосредуются семейством белков, называемых молекулами клеточной адгезии.

Существует три основных типа лейкоцитов: гранулоциты, моноциты и лимфоциты. Интегрин (названный также очень поздним антигеном-4 или VLA-4) является гетеродимерным белком, экспрессированным на поверхности моноцитов, лимфоцитов и двух подклассов гранулоцитов - эозинофилов и базофилов. Этот белок играет ключевую роль в клеточной адгезии благодаря его свойству узнавать и связывать VCAM-1 и фибронектин, белки ассоциированные с эндотелиальными клетками, которые выстилают внутреннюю стенку капилляров.

После инфицирования или повреждения ткани, окружающей капилляр, эндотелиальные клетки экспрессируют ряд молекул адгезии, включая VCAM-1, ответственных за связывание лейкоцитов, необходимых для борьбы с инфекцией. Прежде чем связаться с VCAM-1 или фибронектином, лейкоциты сначала взаимодействуют с определенными молекулами адгезии для того, чтобы замедлить их движение и обеспечить "ролинг" клеток вдоль активированного эндотелия. Моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы обладают свойством прочно связываться с VCAM-1 или фибронектином на стенке кровеносного сосуда с помощью интегрина. Установлено, что такие взаимодействия включены также в процесс миграции таких лейкоцитов к поврежденной ткани, а также в процесс самого первичного "ролинга".

Хотя миграция лейкоцитов к очагу повреждения помогает борьбе с инфекцией и влечет за собой деградацию постороннего материала, во многих случаях эта миграция может стать неконтролируемой, с притоком к очагу воспаления избытка лейкоцитов, вызывая обширное повреждение ткани. Следовательно, соединения, способные блокировать этот процесс, могут оказаться полезными в качестве терапевтических агентов. Таким образом, существует потребность в разработке ингибиторов, которые могут воспрепятствовать связыванию лейкоцитов с VCAM-1 и фибронектином.

Некоторые из заболеваний, которые могут быть излечены благодаря ингибированию связывания , включают, без ограничения перечисленным, атеросклероз, ревматоидный артрит, астму, аллергию, рассеянный склероз, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, повышенную контактную чувствительность и диабет типа I. Кроме присутствия интегрина в некоторых в лейкоцитах, α₄β₁ найден также в различных опухолевых клетках, включая лейкемические клетки, клетки меланомы, лимфомы и саркомы. Предполагают, что клеточная адгезия с участием может сопровождать процесс метастазирования некоторых видов опухолей. Следовательно, ингибиторы связывания могут найти применение при терапии некоторых форм рака.

Выделение и очистка пептида, ингибирующего связывание с белком, описано в патенте США No 5510332. Пептиды, ингибирующие связывание, описаны в заявках WO 95/15973, ЕР 0341915, ЕР 0422938 А1, патенте США No 5192746 и заявке WO 96/06108. Новые соединения, которые используют для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и заболеваний, опосредованных клеточной адгезией, описаны в заявках WO 96/22966, WO 98/04247 и WO 98/04913.

Следовательно, целью изобретения является разработка новых соединений, ингибирующих связывание , и фармацевтических композиций, включающих такие новые соединения.

Сущность изобретения

Изобретение направлено на новые соединения формулы I:

Формула I

где круг Q означает бензольное кольцо или моноциклическое, или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота;

q означает целое число от нуля до шести;

М означает -(СН₂)_u-, где u означает 0 или 1;

J означает -О-;

Т означает -(СН₂)_b-, где b означает 0;

L означает -(СН₂)_v, где v означает 0;

Х означает -СО₂В, где

В означает водород; R¹ выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкиламино, арил, ароил, арилокси, гетероциклил, алкиларил, аралкил, гетероциклилалкил;

R⁴ означает арил, арилалкил или гетероциклил, причем R¹ и R⁴ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;

R⁶, R⁸ и R¹¹ каждый может означать водород, или один из R⁶ и R⁸ может означать водород, другой - алкил, или R⁶ и R⁸ могут быть объединены с образованием циклоалкила,

или к их фармацевтически приемлемым солям;

или к их производным, выбранным из группы, содержащей сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

В соединениях формулы I по настоящему изобретению круг Q означает бензольное кольцо или моноциклическое, или бициклическое гетероциклическое кольцо.

Более подробно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой II, представленной ниже:

Формула II

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей N, CR⁷, C(R²)(R³), NR⁵, где R² и R³ каждый может означать водород или арил, R⁵ означает аралкил, а R⁷ означает водород, алкил, алкиламино, арил, ароил, аралкил или гетероциклил,

m означает целое число от 2 до 5,

Т означает (СН₂)_b, где b означает 0,

L означает (СН₂)_n, где n означает 0, и

В, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород,

R⁴ означает арил,

R⁶ и R⁸ каждый может означать водород, причем другой в это время - алкил;

или их фармацевтически приемлемой солью;

или их производными, выбранными из группы, содержащей сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

Более подробно соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой III, представленной ниже:

Формула III

где круг Q означает кольцо, выбранное из группы, содержащей

и

q означает целое число от нуля четырех,

R¹ выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкиламино, арил, ароил, арилокси, гетероциклил, алкиларил, аралкил, гетероциклилалкил,где R¹ незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;

R⁵ означает аралкил,

R⁶ и R⁸ каждый может означать водород, причем другой в это время - алкил,

B, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород;

или их фармацевтически приемлемой солью;

или их производными, выбранными из группы, содержащей сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

В соединениях формулы III по настоящему изобретению R¹ в каждом случае независимо означают водород, 2-тиенилметил, бензил или метил.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны нижеприведенной формулой IV

Формула IV

где q означает целое число от нуля до четырех;

Т означает (СН₂)_b, где b означает 0;

L означает (СН₂)_n, где n означает 0;

R¹ означает водород, алкил, аралкил,

R⁴ означает арил,

где R¹ и R⁴ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;

В, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород,

R⁶ и R⁸ каждый может означать водород, или один из R⁶ и R⁸ может означать водород, другой - алкил;

либо их фармацевтически приемлемой солью;

либо их производными, выбранными из группы, содержащей сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению формулы IV q равно одному или двум, R¹ в каждом конкретном случае независимо означает аралкил или алкил; R⁶ означает алкил; В, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо означают водород, Т означает -(СН₂)_b-, где b равно 0; a L означает -(СН₂)_n-, где n равно 0, и R⁴ означает арил.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны нижеприведенной формулой V

Формула V

где s означает целое число от нуля до пяти;

R²¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероциклилалкил, алкиларил, биарил;

В, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ означают водород, R¹⁷ означает водород, галоген, алкил, алкокси, арилалкил;

где R¹⁷ и R²¹ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;

либо их фармацевтически приемлемой солью;

либо их производными, выбранными из группы, содержащей сложные эфиры, карбамаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению формулы V каждый из В, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ и R²⁰ независимо означает водород; s означает целое число от нуля до трех; R¹⁷ в каждом конкретном случае независимо означает галоген, алкил, алкокси или; а R²¹ означает арил. В одном из наиболее предпочтительных соединений по настоящему изобретению формулы V s равно нулю; каждый из В, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁸ и R²⁰ независимо означает водород, а R²¹ означает 1,3-бензодиоксол-5-ил.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также описаны нижеприведенной формулой VI.

Формула VI

где круг Q означает кольцевую структуру, выбранную из группы, включающей

и

где q означает целое число от нуля до четырех.

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, В, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород, арил, биарил, аралкил, алкилгетероциклил,

R²¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероциклилалкил, алкиларил, биарил;

где R¹ и R²¹ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;

либо их фармацевтически приемлемой солью;

либо их производными, выбранными из группы, содержащей сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды и оптические изомеры.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению формулы VI каждый из В, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означает водород, R¹ и R⁵ в каждом конкретном случае независимо означают водород, 2-тиенилметил, бензил или метил, а R²¹ означает арил.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают

(3S)-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(((2S)-2-(2-оксо-3-(2-тиенилметил)тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((2R,S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксо-1(2Н)-пиридинил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((2R,S)-2-(3-(3-хлорбензил)-5-метил-2-оксо-1(2Н)-пиридинил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(((2S)-2-(2-оксо-3-(фенилметил)-1(2Н)-пиридинил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((2-(3-хлорфенил)метил)-5-метил-2-оксо-1(2Н)-пиридинил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(3,5-диметоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(3-фтор-4-метоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(3-изопропоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[3-(3-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(3-изопропоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(3-изопропоксифенил)-3-({2-[3-(2-метоксибензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(4-метокси-3-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-фенилпропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(3-изопропоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-фенилпропионовую кислоту,

(3S)-3-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-({2-[5-метил-2-оксо-3-(фенилметил)-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{3-[(1-метилэтил)окси]фенил}-3-({2-[5-метил-3-(2-нафталинилметил)-2-оксо-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[5-метил-2-оксо-3-(фенилметил)-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)-3-[3-(2-метилпропил)фенил]пропионовую кислоту,

(3S)-3-[3-(дифторметил)фенил]-3-({2-[5-метил-2-оксо-3-(фенилметил)-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{3-[(1-метилэтил)окси]фенил}-3-({2-[5-метил-3-[(2-метилфенил)метил]-2-оксо-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(3-фторфенил)-3-({2-[5-метил-2-оксо-3-(фенилметил)-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({2-[3-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1(2Н)-пиридинил]гексаноил}амино)-3-{3-[(1-метилэтил)окси]фенил}пропионовую кислоту и

(3S)-3-{3-[(1-метилэтил)окси]фенил}-3-({2-[5-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]-2-фенилацетил}амино)пропионовую кислоту, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(3',4'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил]гексаноил}амино)-3-(3',4'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,1'-бифенил-4-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-метилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,1'-бифенил-4-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(4'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-метилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(2',6'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(2',6'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-метилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(2',6'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(1,1'-бифенил-3-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,1'-бифенил-3-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,1'-бифенил-3-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-метилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-{[(2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексаноил]амино}-3-(2'-метокси-1,1'-бифенил-3-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(2'-метокси-1,1'-бифенил-3-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-метилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(2'-метокси-1,1'-бифенил-3-ил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-фтор-6-метоксибензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-диметилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-диметилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дифторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дифторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-диметилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-диметилбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-фтор-6-метоксибензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(3,4-диэтоксифенил)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дифторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-дифторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(3-этоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексаноил}амино)-3-(3-этоксифенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропаноил}амино)пропионовую кислоту,

(3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-хлорбензил)-5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропаноил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(((2R)-2-(1-бензил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)гексаноил)амино)пропионовую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительным в настоящее время соединением является (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((2S)-2-(3-бензил-5-метил-2-оксо-1(2Н)-пиридинил)гексаноиламино)пропионовая кислота, либо ее фармацевтически приемлемая соль.

Включены также производные формул I, II, III, IV, V и VI, которые являются сложными эфирами, карбаматами, аминалями, амидами, оптическими изомерами и пролекарствами.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим физиологически приемлемый разбавитель и по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования связывания интегрина с VCAM-1, включающему контактирование клетки, экспрессирующей интегрин, с клеткой, экспрессирующей VCAM-1, в присутствии эффективного ингибирующего количества соединения по настоящему изобретению. VCAM-1 может присутствовать на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, на антиген-презентирующих клетках или на других типах клеток. может присутствовать на лейкоцитах, таких как моноциты, лимфоциты, гранулоциты, на стволовых клетках или на любых других клетках, которые способны экспрессировать .

Изобретение относится также к способу лечения патологических состояний, опосредованных связыванием , который включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению в отдельности или в составе композиции пациенту, подлежащему лечению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Определение терминов.

Термин "алкил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает С₁-С₁₂ линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные насыщенные радикалы, образующиеся из насыщенных углеводородов при отщеплении одного атома водорода, при условии, если термину алкил не предшествует обозначение С_x-С_y. Типичные примеры алкильных групп включают наряду с прочими метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

Термин "алкенил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает замещенный или незамещенный линейный или замещенный или незамещенный разветвленный алкенильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, без ограничения перечисленным, этенил, Е- и Z-пентенил, деценил и т.п.

Термин "алкинил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает замещенный или незамещенный линейный или замещенный или незамещенный разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, без ограничения перечисленным, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и т.п.

Термин "низший" модифицированный "алкил", "алкенил", "алкинил" или "алкокси" означает С₁-С₆ звено для конкретного функционального назначения. Например, низший алкил означает С₁-С₆ алкил.

Термин "алифатический ацил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы алкил-С(О)-, алкенил-С(О)- и алкинил-С(О)-, образующиеся из алкан-, алкен- и алкинкарбоновой кислоты, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" имеют значения, указанные выше. Примеры таких алифатических ацильных радикалов включают наряду с прочими, без ограничения перечисленным, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил и метилпропиолил.

Термин "циклоалкил", используемый в тексте заявки, означает алифатическую циклическую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 циклов, включая наряду с прочими, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклопентил, циклогексил, норборнил и адамантил. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя заместителями, которые независимо выбирают из группы, содержащей низший алкил, галогеналкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, галоген, меркапто, нитро, карбоксальдегид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.

"Циклоалкил" включает цис или транс формы. Кроме того, заместители в бициклической системе с мостиковой связью могут находиться в эндо- и экзо- положениях.

Термин "циклоалкенил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает карбоциклическую систему, содержащую от 4 до 8 атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.

Термин "циклоалкилалкил", используемый в тексте заявки, означает циклоалкильную группу, присоединенную к низшему алкильному радикалу, включающую, без ограничения перечисленным, циклогексилметил.

Термин "галоген", используемый в тексте заявки, означает I, Br, Cl или F.

Термин "галогеналкил", используемый в тексте заявки, означает низший алкильный радикал, к которому присоединен по крайней мере один галогеновый заместитель, например, наряду с другими хлорметил, фторэтил, трифторметил и пентафторэтил.

Термин "алкокси", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает простой радикал алкил-простой эфир, где термин "алкил" имеет значения, указанные выше. Примеры подходящих радикалов алкил-простой эфир включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин "алкенокси", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-O-, при условии, что радикал не является енольным эфиром, где термин "алкенил" имеет значения, указанные выше. Примеры подходящих алкеноксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, аллилокси, Е- и Z- 3-метил-2-пропенокси и т.п.

Термин "алкинокси", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-O-, при условии, что радикал не является инольным эфиром. Примеры подходящих алкиноксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, пропаргилокси, 2-бутинилокси и т.п.

Термин "карбоксил", используемый в тексте заявки, означает радикал карбоновой кислоты -С(O)ОН.

Термин "тиоалкокси" означает радикал тиоэфира формулы алкил-S-, где "алкил" имеет значения, указанные выше.

Термин "карбоксальдегид", используемый в тексте заявки, означает -C(O)R, где R означает водород.

Термин "карбоксамид" или "амид", используемый в тексте заявки, означает -C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b каждый независимо означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "карбокси", используемый в тексте заявки, означает -С(O)O-.

Термин "алкоксиалкокси", используемый в тексте заявки, означает R_сО-R_dO-, где R_c означает низший алкил, имеющий значения, указанные выше, а R_d означает алкилен, где алкилен означает -(CH₂)_n-, где n' является целым числом от 1 до 6. Типичные примеры алкоксиалкокси групп включают наряду с прочими метоксиметокси, этоксиметокси, трет-бутоксиметокси.

Термин "алкиламино", используемый в тексте заявки, означает R_eNH-, где R_e означает наряду с прочими низший алкил, например этиламино, бутиламино.

Термин "алкениламино", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-NH- или (алкенил)₂N-, где термин "алкенил" имеет значения, указанные выше, при условии, что радикал не является енамином. Примером такого алкениламинорадикала является аллиламинорадикал.

Термин "алкиниламино", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-NH- или (алкинил)₂N-, где термин "алкинил" имеет значения, указанные выше, при условии, что радикал не является амином. Примером такого алкиниламинорадикала является пропаргиламинорадикал.

Термин "диалкиламино", используемый в тексте заявки, означает R_fR_gN-, где R_f и R_g независимо выбирают наряду с прочими из группы, содержащей низший алкил, например диэтиламино и метилпропиламино.

Термин "амино", используемый в тексте заявки, означает H₂N-.

Термин "алкоксикарбонил", используемый в тексте заявки, означает алкоксигруппу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через карбонильную группу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают наряду с другими метоксикарбонил, этоксикарбонил и изопропоксикарбонил.

Термин "арил" или "ароматический", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает замещенную или незамещенную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую приблизительно от 6 до 12 атомов углерода, такую как фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, фруоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, содержащую по крайней мере один эндоциклический атом N, О или S, такую как фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксиазинил, пиразоло[1,5-с]триазинил и т.п. В терминах "аралкил" и "алкиларил" термин "алкил" имеет значения, указанные выше. Циклы могут иметь несколько заместителей.

Термин "аралкил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает алкил, замещенный арилрадикалом, причем термины "алкил" и "арил" имеют значения, указанные выше. Типичные примеры радикалов "аралкил" включают, без ограничения перечисленным, фенилметил, фенетил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и т.п.

Термин "аралкенил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает алкенил, замещенный арилрадикалом, причем термины "арил" и "алкенил" имеют значения, указанные выше.

Термин "ариламино", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-NH-, где "арил" имеет значения, указанные выше. Примеры радикалов "ариламино" включают, без ограничения перечисленным, фениламино(анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и т.п.

Термин "биарил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-арил, где термин "арил" имеет значения, указанные выше.

Термин "тиоарил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-S-, где термин "арил" имеет значения, указанные выше. Примером тиоарильного радикала является тиофенилрадикал.

Термин "ароил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-СО-, где термин "арил" имеет значения, указанные выше. Примеры типичных радикалов ароматического ацила включают, без ограничения перечисленным, бензоил, 4-галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и т.п.

Термин "гетероциклил", используемый в тексте заявки, отдельно или в сочетании, означает неароматический 3-10-членный цикл, содержащий по крайней мере один эндоциклический атом N, О или S. Гетероцикл по выбору может быть конденсирован с арилом. Гетероцикл может быть также по выбору замещенным по крайней мере одним заместителем, который независимо выбирают из группы, содержащей наряду с прочими водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил.

Термин "алкилгетероциклил", используемый в тексте заявки, означает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через гетероциклическую группу, включая, без ограничения перечисленным, 2-метил-5-тиазолил, 2-метил-1-пирролил и 5-этил-2-тиофенил.

Термин "гетероциклилалкил", используемый в тексте заявки, означает гетероциклическую группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через алкильную группу, включая, без ограничения перечисленным, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и 2-(1-пиперидинил)этил.

Термин "аминаль", используемый в тексте заявки, означает полуацеталь, имеющий структуру R_hC(NR_iR_j)(NR_kR_i)-, где R_h, R_i, R_j, R_k и R_l каждый независимо означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "сложный эфир", используемый в тексте заявки, означает -C(O)R_m, где R_m означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "карбамат", используемый в тексте заявки, означает производные карбаминовой кислоты NH₂C(O)OH.

Термин "оптические изомеры" в контексте настоящей заявки относится к соединениям, которые различаются только стереохимией по крайней мере у одного атома, включая энантиомеры, диастереомеры и рацематы.

Использование вышеуказанных терминов имеет целью охватить замещенные и незамещенные фрагменты молекулы. Замещение может быть осуществлено одной или более группами, такими как спирты, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, сульфоны, сульфиды, гидроксил, нитро, циано, карбокси, амины, гетероатомы, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, алкоксиалкокси, ацилокси, галогены, трифторметокси, трифторметил, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил или любой из заместителей, указанных в предшествующих разделах или любой из тех заместителей, которые присоединены непосредственно или через подходящие связующие группы. Обычно связующими группами являются короткие цепи, содержащие 1-3 атома, представляющие любую комбинацию следующих структур, такие как -С-, -С(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -О-, -С(O)O- или -S(O)O-. Циклы могут иметь несколько заместителей.

Термины "электроноакцепторный" или "электронодонорный" относятся к способности какого-либо заместителя принимать или отдавать электроны, относительно соответствующей способности атома водорода, если он занимает то же положение в молекуле. Эти термины известны специалистам в данной области техники и обсуждаются в книге J. March, Advanced Organic Chemistry (Современная органическая химия), (1985), стр.16-18, включенной в текст настоящей заявки в качестве ссылки. Электроноакцепторные группы включают, помимо прочих, галоген, нитро, карбоксил, низший алкенил, низший алкинил, карбоксальдегид, карбоксамидо, арил, четвертичный аммоний, трифторметил, сульфонил и арил(низший алканоил). Электронодонорные группы включают, помимо прочих, гидрокси, низший алкил, амино, низший алкиламин, ди(низший алкил)амино, арилокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилмеркапто и дисульфид. Специалисту в данной области техники следует учитывать, что вышеупомянутые заместители могут иметь электронодонорные или электроноакцепторные свойства в различных химических условиях. Кроме того, в настоящее изобретение включены любые сочетания заместителей, выбранных из вышеуказанных групп.

Наиболее предпочтительными электронодонорными или электроноакцепторными группами являются галоген, нитро, алканоил, карбоксальдегид, арилалканоил, арилокси, карбоксил, карбоксамид, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероциклил, гуанидин, четвертичный аммоний, низший алкенил, низший алкинил, соли сульфония, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, амино-низший алкилмеркапто, меркаптоалкил, алкилтио, алкилдитио, карбокси низший алкил, арилалкокси, алканоиламино, алканоил(низший алкил)амино, низший алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонил(низший алкил)амино, арилсульфонил(низший алкил)амино, низший алкилкарбоксамид, ди(низший алкил)карбоксамид, сульфонамид, низший алкилсульфонамид, ди(низший алкил )сульфонамид, низший алкилсульфонил и арилсульфонил.

Термин "композиция (состав)", используемый в тексте заявки, предназначен для обозначения продукта, включающего определенные компоненты в определенных количествах, а та