Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений

Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на патент US 60/153738 от 13 сентября 1999 г. и 60/222900 от 3 августа 2000 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пептидильным гетероциклическим амидино- и гуанидинопроизводным, предлагаемые в изобретении соединения являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсин S, К, F, L и В, и вследствие этого их можно применять для лечения аутоиммунных и других аналогичных заболеваний. Изобретение относится также к способу получения этих соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Катепсин S и катепсин К являются представителями семейства папаинов, входящих в суперсемейство цистеиновых протеаз. Семейство папаинов представляет собой самую крупную группу цистеиновых протеаз и включает такие протеазы, как катепсины В, Н, К, L, О и S (A.J.Barrett и др., Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 1 (1996)). Цистеиновые протеазы играют важную роль в протекающих в организме человека биологических процессах в развитии таких заболеваний человека, как атеросклероз, эмфизема, остеопороз, хронические воспаления и иммунные болезни (Н.А.Chapman и др., Ann. Rev. Physiol., 59: 63 (1997)). Катепсин S играет основную роль в регуляции презентации антигена и иммунитете (Н.А.Chapman, Current Opinion in Immunology, 10: 93 (1998); R.J. Riese и др., J. Clin. Invest., 101: 2351 (1998); R.J. Riese и др., Immunity, 4: 357 (1996)). У мышей с дефицитом катепсина S нарушено расщепление инвариантных цепей, результатом чего является повышенный уровень презентации антигена и образование герминативного центра и пониженная чувствительность к индуцируемому коллагеном артриту, что свидетельствует о возможности применения ингибиторов катепсина S в терапевтических целях (G. Shi и др.. Immunity, 10: 197 (1999); T.Y. Nakagawa и др.. Immunity, 10: 207 (1999)).

Специфичность иммунного ответа основана на процессинге чужеродного протеина и презентации антигенного пептида на поверхности клеток. Антигенный пептид презентируется после связывания с молекулой класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), т.е. гетеродимерным гликопротеином, который экспрессируется в некоторых антигенпрезентирующих клетках гематопоэтической линии дифференцировки, таких как В-клетки, макрофаги и дендритные клетки, клетки дендритов. Презентация антигена эффекторным клеткам, таким как Т-клетки, является основной стадией в распознавании "чужого" и вследствие этого инициации иммунного ответа.

В настоящее время установлено, что гетеродимеры класса II ГКГС внутриклеточно связаны с третьей молекулой, которая обозначена как инвариантная цепь. Такая инвариантная цепь облегчает транспорт протеина класса II в находящийся внутри сомы компартмент и стабилизирует протеин класса II перед его загрузкой антигеном. Инвариантная цепь непосредственно взаимодействует с димерами класса II в антигенсвязывающем желобке, и вследствие этого ее следует подвергать протеолическому отщеплению и удалению, поскольку в противном случае антиген не может быть загружен или презентирован. Современные исследования позволяют предположить, что инвариантная цепь подвергается избирательному протеолизу катепсином S, который компартментализирован с комплексом ГКГС класса II в клетке. Катепсин S расщепляет инвариантную цепь с образованием небольшого пептида, обозначенного как CLIP, расположенного в антигенсвязывающем желобке. CLIP выделяется из ГКГС класса II в результате взаимодействия ГКГС класса II с ГКСК-подобной молекулой HLA-DМ, что обеспечивает возможность связывания ГКГС класса II с антигенными пептидами. Затем комплексы ГКСК класса II-антиген транспортируются к клеточной поверхности для презентации Т-клеткам, и тем самым инициируется иммунный ответ.

Катепсин S благодаря своей способности осуществлять претеолитическое расщепление инвариантной цепи с образованием CLIP играет ключевую роль в формировании иммунного ответа. Отсюда следует, что ингибирование презентации антигена в результате предупреждения расщепления инвариантной цепи катепсином S является механизмом регуляции иммунного ответа. В течение многих лет предпринимаются попытки осуществлять контроль антигенспецифичных иммунных ответов с целью создания эффективных и безопасных средств лечения аутоиммунных заболеваний. Такие заболевания включают болезнь Крона и артрит, а также другие опосредуемые Т-клетками иммунные ответы (С.Janeway и Р.Travers, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, глава 12, 1996). Кроме того, катепсин S, который обладает специфичностью в широком диапазоне значений рН, может принимать участие в развитии целого ряда других заболеваний, связанных с внеклеточным протеолизом, таких как болезнь Альцгеймера (U. Muller-Ladner, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 87 (1996)) и атеросклероз (G.K.Sukhova и др., J. Clin. Invest., 102: 576 (1998)).

Было установлено, что ингибитор катепсина S блокирует повышение титров IgE и инфильтрацию эозинофилов в легком при использовании в качестве модели гиперчувствительного легкого мыши, что позволяет предположить участие катепсина S в развитии астмы (R.J.Riese и др. J. Clin. Investigation, 101: 2351 (1998)).

Другая цистеиновая протеаза - катепсин F - обнаружена в макрофагах и также принимает участие в процессинге антигена. Было высказано предположение, что катепсин F, присутствующий в стимулированных макрофагах легкого и возможно в других антигенпрезентирующих клетках, может принимать участие в воспалении дыхательных путей (G.-P. Sni и др., J. Exp.Med., 191: 1177(2000)).

Был обнаружен высокий уровень экспрессии в остеокластах и выявлена роль в разложении костного коллагена и других протеинов костного матрикса другой цистеиновой протеазы - катепсина К. Установлено, что ингибиторы катепсина К ингибируют резорбцию кости у мышей. Следовательно, катепсин К может принимать участие в осуществляемой остеокластами резорбции кости, а ингибиторы катепсина К могут применяться для лечения заболеваний, при которых происходит резорбция кости, таких как остеопороз (F. Lazner и др., Human Molecular Genetics, 8: 1839 (1999)).

Цистеиновые протеазы характеризуются наличием в активном центре остатка цистеина, который служит нуклеофилом. Активный центр содержит также остаток гистидина. Имидазольное кольцо гистидина служит в качестве основы для создания тиолатного аниона в присутствующем в активном центре цистеине, повышая его нуклеофильность. При распознавании субстрата протеазой амидная связь, которая должна расщепляться, направлена к активному центру, где происходит воздействие тиолата на промежуточный ацил-ферментный продукт, образующий углерод карбонила, и расщепление амидной связи с высвобождением амина. Затем происходит расщепление с помощью воды промежуточных ацил-ферментных продуктов, что приводит к регенерации фермента и высвобождению другого продукта расщепления субстрата, т.е. карбоновой кислоты.

Ингибиторы цистеиновых протеаз содержат функционально активную группу, которая может обратимо или необратимо взаимодействовать с присутствующим в активном центре цистеином. Примеры ранее описанных реакционноспособных функционально активных групп ингибиторов цистеиновых протеаз включают пептидил-диазометаны, -эпоксиды, -монофторалканы и -ацилоксиметаны, которые необратимо алкилируют тиол цистеина (D. Rasnick, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 47 (1996)). Другие необратимо действующие ингибиторы включают акцепторы Михаэля, такие как сложные пептидилвиниловые эфиры и другие производные карбоновых кислот (S. Liu и др., J. Med. Chem., 35: 1067 (1992)) и винилсульфоны (J.T. Palmer и др., J. Med. Chem., 38: 3193 (1995)).

Реакционноспособные функционально активные группы, которые образуют обратимые комплексы с находящимся в активном центре цистеином, включают петидилальдегиды (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1073: 33 (1991)), которые не обладают селективностью, ингибируя как цистеиновые, так и сериновые протеазы, а также другие нуклеофилы. Пептидилнитрилы (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1035: 62 (1990)) являются менее реакционноспособными по сравнению с альдегидами и, следовательно, обладают большей селективностью в отношении многих нуклеофильных цистеиновых протеаз. В качестве обратимо действующих ингибиторов цистеиновых протеаз также описаны различные реакционноспособные кетоны (D. Rasnick, 1996, см. выше). Помимо взаимодействия с нуклеофильным цистеином в активном центре, реакционноспособные кетоны могут взаимодействовать с водой, образуя полукеталь, который может действовать в качестве ингибитора переходного состояния.

Примеры ингибиторов катепсина S описаны в литературе. У J.L. Klaus и др. (WO 96/40737) описаны содержащие этилендиамин обратимо действующие ингибиторы цистеиновых протеаз, в том числе катепсина S. В патенте US 5776718 (на имя Palmer и др.) в наиболее широком аспекте описан ингибитор протеаз, который включает обеспечивающую направленный перенос группу, связанную через цепь, состоящую из двух атомов углерода, с акцептирующей электронгруппой ЭАГ. Соединения, представленные в настоящем описании, отличаются по своей структуре от описанных в патенте US 5776718, обладая при этом неожиданно более высокой активностью по сравнению с наиболее близкими известными в данной области прототипами. Другие примеры ингибиторов катепсина S, которые описаны у Е.Т. Altmann и др. (WO 99/24460), представляют собой дипептиднитрилы, обладающие активностью в качестве ингибиторов катепсинов В, К, L и S. В указанной международной заявке не описаны соединения, несущие имино- или гуанидиногруппу, и в ней отсутствуют описание, способы или примеры каких-либо конкретных спирогетероциклических фрагментов в положении Р2.

В качестве ингибиторов протеаз описаны другие пептидилнитрилы. Так, например, у В.А. Rowe и др. (US 5714471) описаны как нитрилы, так и кетогетероциклы в качестве ингибиторов протеаз, которые можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний. Пептидилнитрилы описаны у В. Malcolm и др. (WO 92/22570) в качестве ингибиторов протеазы пикорнавирусов. У B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 69: 1288 (1991)) и Т.С. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 252: 626 (1987)) описаны пептидилнитрилы в качестве ингибиторов папаина.

Обратимо действующие ингибиторы являются наиболее перспективными для использования в терапии по сравнению с необратимо действующими ингибиторами. Даже те соединения, которые обладают высокой специфичностью в отношении определенной протеазы, могут связываться с ферментами, которые не относятся к мишеням. Следовательно, необратимо действующий ингибитор может постоянно инактивировать фермент, который не является его мишенью, повышая вероятность проявления токсичности. Кроме того, любые токсичные действия, являющиеся результатом инактивации фермента-мишени, могут снижаться при использовании обратимо действующих ингибиторов и легко устранять их, изменяя или снижая дозу. И, наконец, ковалентная модификация фермента с помощью обратимо действующего ингибитора потенциально может вызывать гуморальный иммунный ответ, действуя в качестве гаптена.

С учетом сказанного выше очевидно, что существует необходимость в получении соединений, которые обратимо и селективно ингибировали бы цистеиновые протеазы, такие как катепсины S, К, F, L и В, для их применения в тех случаях, когда эти протеазы обостряют заболевание.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются представленные в настоящем описании новые соединения формул (I), (II), (Iа) и (Ib), которые являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В. Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболеваний и патологических состояний, которые обостряются этими цистеиновыми протеазами, включая (но не ограничиваясь только ими) ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астму и остеопороз. Еще одним объектом изобретения являются новые способы получения вышеуказанных новых соединений.

Подробное описание изобретения

Предполагаемый механизм действия ингибиторов цистеиновых протеаз по изобретению основан на том, что такие ингибиторы содержат функционально активную группу, которая взаимодействует (обратимо или необратимо) с присутствующим в активном центре цистеином. Реакционноспособная функционально активная группа присоединена к пептиду или миметику пептида, который может распознаваться той областью протеазы, которая окружает активный центр, и включаться в нее. Природа как реакционноспособной функционально активной группы, так и остальной части ингибитора определяет степень селективности и активность в отношении конкретной протеазы.

Принимая во внимание сходство активных центров цистеиновых протеаз, можно предположить, что данный класс ингибиторов может обладать активностью в отношении более чем одной цистеиновой протеазы. Кроме того, можно ожидать также, что в результате структурных различий между отдельными цистеиновыми протеазами различные соединения по изобретению могут обладать различным ингибирующим действием в отношении различных цистеиновых протеаз. Помимо этого можно ожидать далее, что некоторые из соединений по изобретению будут более эффективными при лечении болезней, опосредуемых теми цистеиновыми протеазами, которые они наиболее эффективно ингибируют. Активность конкретных представленных в настоящем описании соединений в отношении цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В, можно определять с помощью скрининга, описанного ниже в разделе "Оценка биологических свойств".

В соответствии с первым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (I):

в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид или имидазолидинил-2,4-дион, каждый из которых необязательно замещен одним или более радикалами r₅,

Y означает О или S,

R₁ означает С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С_1-5алкилсульфонилС_1-5алкил, С_3-7циклоалкилсульфонилС_1-5алкил, арилсульфонилС_1-5алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, С_1-5алканоил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-8алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или C_1-3алкил,

R₃ означает водород, С_1-5алкил, С_2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3алкил

или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами

R_c, где

R_c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилалкил,

С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₄ означает водород или С_1-3алкил,

R₅ означает С_1-5алкильную цепь, необязательно прерванную одним либо двумя атомами О или S, фенил, нафтил, арилС_1-3алкил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, бензимидазолилом или хинолинилом, или

R₅ означает С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиридинилкарбонилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом, хиноксалинилом или арилсульфонилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, ароил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, бензилоксигруппу, арилС_1-3алкоксикарбонил, амидиногруппу или гуанидиногруппу, и

Х означает О или S, и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно другому варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает О,

R₁ означает С_1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, изоксазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, нафтил, пиперидинил, индолинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, бензимидазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, или

R_a представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилсульфонил, фенилсульфонил, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b представляет собой галоген, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₂ означает водород,

R₃ означает С_1-5алкил или С_2-5алкилен, С_4-6циклоалкил либо бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, бензоилгруппу, бензилоксигруппу, индолинил, имидазолил, С_1-3алкилтиогруппу, С_1-3алкилсульфонил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, фенил, бензил, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород,

R₅ означает С_1-4алкильную цепь, необязательно прерванную одним атомом О или S, фенил, фенилС_1-2алкил, фуранил, пиримидинил, тиенил, C_1-3алканоил, бензоил, С_1-4алкоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, С_1-5алкиламиногруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен нафтилсульфонилом или пиридинилкарбонилом, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтилметил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, С_1-4алкоксигруппу, бензоил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

R₁ означает метил, этил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиразинил, фуранил, тиенил, бензил, бензофуранил, циклогексил, хинолинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где R_a представляет собой С_1-3алкил, фенил, пиперидинил, тиенил, C_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алкоксикарбонил, бензилоксигруппу, C_1-3алканоиламиногруппу, тиофенил, бензимидазолил, С_1-3алкилтиогруппу или хлор, причем R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₃ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, пропенил, бутенил, изобутенил, С_3-7циклоалкил или бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутл, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, циклогексил, фенил, нафтил, имидазолил, индолинил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу, бензоил, бензилоксигруппу, N-бензилимидазолил или цианогруппу, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, метоксигруппу, этоксигруппу, хлор, фтор, нитрогруппу или гидроксигруппу,

R₅ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, фенил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пиримидинил, при этом R₃ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксикарбонил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил или пирролидинил,

R₁ означает N-ацетиламинофенил, хлорфенил, метоксифенил, м-феноксифенил, морфолинил, пиразинил, пиридинил, фуранил, хлортиенил, тиенил или тиенилметил,

R₃ означает н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклогексилметил, n-метоксибензил или 2-нафтилметил,

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃,

когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидинил,

R₁ означает морфолинил или N-ацетиламинофенил,

R₃ означает 2,2-диметилпропил или циклогексилметил и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

В соответствии со вторым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (II):

в которой

Het означает азепанил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрагидротиофенил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, пиразолидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дигидропиранил, дитианил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, октагидрохинолизинил, дигидроиндолизинил, октагидроиндолизинил, октагидроиндолил, декагидрохиназолинил, декагидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил либо соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O), C(S) или S(O)₂,

R₁ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилоксигруппу, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_1-10алкилсульфонилС_1-10алкил, С_3-8циклоалкилсульфонилС_1-10алкил, арилсульфонилС_1-10алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, или означает гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, описанной выше в этом абзаце, гидроксигруппу или аминогруппу, где R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алкоксигруппу, С_1-10алканоил, С_1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой C_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой C_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-1