Хинолиновые и хиназолиновые производные

Хинолиновые и хиназолиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиназолиновым производным, обладающим противоопухолевой активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиназолиновым производным, которые могут применяться для лечения таких заболеваний, как опухоль, диабетическая ретинопатия, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркома Капоши.

Уровень техники

В WO 97/17329 описаны хинолиновые и хиназолиновые производные, обладающие противоопухолевой активностью. Однако в WO 97/17329 не описаны ни влияние данных хинолиновых и хиназолиновых производных на цитоморфоз, ни соединения настоящего изобретения.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что группа хинолиновых и хиназолиновых производных обладает противоопухолевой активностью и, в то же время, не оказывает значительного влияния на цитоморфоз. Активность, приводящая к увеличению размера клеток может относиться к активности, индуцирующей тканевые нарушения.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, обладающие противоопухолевой активностью, и, в то же время, не оказывающие значительного влияния на цитоморфоз.

В соответствии с настоящим изобретением, предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

где Х и Z, каждый, обозначают СН или N;

R¹, R² и R³, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, нитро или амино, причем C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенил и С_2-6алкинил необязательно замещены атомом галогена; гидроксил; C_1-4алкокси; C_1-4алкоксикарбонил; аминогруппу, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C_1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C_1-4алкокси; группу R¹²R¹³N-C(=O)-О-, где R¹² и R¹³, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или C_1-4алкил, причем алкил необязательно замещен гидроксилом или C_1-4алкокси; или группу R¹⁴-(S)_m-, где R¹⁴ обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, необязательно замещенную C_1-4алкилом, и m равно 0 или 1;

R⁴ обозначает атом водорода;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро или амино, при условии, что R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ не обозначают одновременно атом водорода;

R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, C_1-6алкил или C_1-4алкилкарбонил, причем алкильный фрагмент данных C_1-6алкила или C_1-4алкилкарбонила необязательно замещен атомом галогена; C_1-4алкокси; аминогруппой, которая необязательно замещена C_1-4алкилом, необязательно замещенным C_1-4алкокси; или насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов; и

R¹¹ обозначает C_1-6алкил, С_2-6алкенил, или С_2-6алкинил (причем каждый C_1-6алкил, C_2-6алкенил и С_2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C_1-6алкокси), или R¹⁵-(СН₂)_n-, где n является целым числом от 0 до 4, и R¹⁵ обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, которая необязательно замещена атомом галогена, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси, и необязательно конденсирована с другой насыщенной или ненасыщенной карбоциклической или гетероциклической структурой, имеющей в цикле от трех до семи атомов, с образованием бициклической структуры.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может применяться, например, для лечения опухоли, диабетической ретинопатии, хронического ревматизма, псориаза, атеросклероза, саркомы Капоши и солидной опухоли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение

Как здесь используется, термин "C_1-6алкил" и "C_1-6алкокси" в качестве группы или фрагмента группы, соответственно, обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью и алкокси, имеющий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Как здесь используется термин "С_2-6алкенил" и "С_2-6алкинил" в качестве группы или фрагмента группы, соответственно, обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью и алкинил, имеющий от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.

Примеры C_1-6алкила включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Примеры C_1-6алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Примеры С_2-6алкенила включают аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

Примеры С_2-6алкинила включают 2-пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.

Насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая или гетероциклическая структура, имеющая в цикле от трех до семи атомов, предпочтительно представляет собой пяти-семичленную, более предпочтительно пяти- или шестичленную, насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую структуру.

Примеры насыщенных или ненасыщенных карбоциклических групп, имеющих в цикле от трех до семи атомов, включают фенил, циклогептил, циклогексил и циклопентил.

Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая структура, имеющая в цикле от трех до семи атомов, содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы. Термин "гетероатом", используемый здесь, обозначает кислород, азот или атом серы. Примеры насыщенных или ненасыщенных гетероциклических групп, имеющих в цикле от трех до семи атомов, включают пиридил, пиперидин, пиперазин, морфолин, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пирролидинил и пиразолил.

Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть представлена R¹⁵ и R³², может быть конденсирована с другой насыщенной или ненасыщенной гетероциклической структурой с образованием бициклического кольца. Такие конденсированные циклические группы включают нафтил, инданил, хинолил и хиназолинил.

R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R² и R³ предпочтительно представляют собой необязательно замещенный C_1-6алкокси.

C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенил и С_2-6алкинил, которые могут быть представлены R¹, R² и R³, могут быть замещены группой R¹⁴-(S)_m-.

Карбоциклическая или гетероциклическая группа, которая может быть представлена R¹⁴, предпочтительно обозначает насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу. Карбоциклическая группа более предпочтительно представляет собой фенил. Гетероциклическая группа более предпочтительно представляет собой насыщенную или ненасыщенную пятичленную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, или насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу (предпочтительно, пиридил), содержащую один или два гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода. Более конкретно, гетероатомом, входящим в состав шестичленной гетероциклической группы, может быть один атом азота и один атом кислорода, или один или два атома азота.

Если m равно 0 (нулю), -(S)_m- обозначает связь.

Замещенная C_1-6алкоксильная группа, которая может быть представлена R¹, R² и R³, предпочтительно представлена группой R³¹-(CH₂)_p-O-, где R³¹ обозначает атом галогена, гидроксил, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонил, аминогруппу, у которой один или каждый из двух атомов водорода необязательно заменены на C_1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C_1-4алкоксильной группой, группу R¹²R¹³N-С(=O)-О-, где R¹² и R¹³ являются такими, как определены в формуле (I), или группу R¹⁴-(S)_m-, где R¹⁴ может быть таким, как определен в формуле (I); p является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно р равно 1 или 2, особенно предпочтительно 1.

Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:

соединения, в которых R¹ обозначает атом водорода, а R² и R³ обозначают C_1-4алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную;

соединения, в которых R¹ обозначает атом водорода, R² обозначает замещенную C_1-4алкоксильную группу, предпочтительно группу R³¹-(СН₂)_p-O-, и R³ обозначает незамещенную C_1-4алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и

соединения, в которых R¹ обозначает атом водорода, R² обозначает незамещенную C_1-4алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и R³ обозначает замещенную C_1-4алкоксильную группу, предпочтительно группу R³¹-(CH₂)_p-O-.

Другая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:

соединения, в которых по меньшей мере один из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом фтора;

соединения, в которых по меньшей мере один из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает C_1-4алкил;

соединения, в которых два из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают метил и два остальных обозначают атом водорода;

соединения, в которых по меньшей мере один из R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают нитро, амино, C_1-4алкокси или C_1-4алкилтио;

соединения, в которых R⁵, R⁷ и R⁸ обозначают атом водорода, а R⁶ обозначает атом галогена, более предпочтительно атом хлора или атом фтора;

соединения, в которых R⁵ и R⁶ обозначают C_1-4алкил, более предпочтительно метил, и R⁷ и R⁸ обозначают атом водорода;

соединения, в которых R⁵ и R⁸ обозначают атом водорода, а R⁶ и R⁷ обозначают C_1-4алкил, более предпочтительно метил; и

соединения, в которых R⁵, R⁷ и R⁸ обозначают атом водорода, а R⁶ обозначает C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро или амино.

В R⁹ и R¹⁰ насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая или гетероциклическая группа, имеющая от трех до семи атомов в цикле, в качестве заместителя предпочтительно представляет собой насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу.

R⁹ и R¹⁰ предпочтительно обозначают атом водорода, метил, этил, пропил, метоксиметил, формил, ацетил, бензил или фенетил.

Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает:

соединения, в которых R¹, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом водорода; и

соединения, в которых R¹ обозначает атом водорода, и любой из R⁹ и R¹⁰, или они оба, обозначают группу, отличную от атома водорода.

В группе R¹⁵-(CH₂)_n-, которая может быть представлена R¹¹, n предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1. Предпочтительные примеры R¹⁵ включают необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную карбоциклическую группу, более предпочтительно фенил, и необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу, более предпочтительно пиридил. Гетероатом(ы), входящий в состав шестичленной гетероциклической группы, особенно, может включать один атом азота, или один атом азота и один атом кислорода.

Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает соединения, в которых Х представляет собой N или СН, a Z представляет собой СН.

Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (I), включает соединения, представленные формулой (Ia):

где X представляет собой СН или N;

R²¹ и R²², которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой незамещенную C_1-6алкокси, или группу R³¹-(СН₂)_p-O-, где R³¹ обозначает атом галогена, гидроксил, C_1-4алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, аминогруппу, у которой один или два атома водорода необязательно замещены C_1-4алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C_1-4алкокси, группу R¹²R¹³N-C(=O)-О-, где R¹² и R¹³, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или C_1-4алкил, причем алкил необязательно замещен гидроксилом или C_1-4алкокси, или группу R¹⁴-(S)_m-, где R¹⁴ обозначает насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую в цикле от трех до семи атомов, необязательно замещенную C_1-4алкилом, и m равно 0 или 1, а р является целым числом от 1 до 6;

R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро или амино, при условии, что R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ одновременно не обозначают атом водорода;

R²⁷ и R²⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкил или C_1-4алкилкарбонил, алкильный фрагмент данных C_1-6алкила или C_1-4алкилкарбонила необязательно замещен атом галогена; C_1-4алкокси; аминогруппу, которая необязательно замещена C_1-4алкилом, необязательно замещенным C_1-4алкокси; или насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, имеющую от трех до семи атомов в цикле; и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (каждый из данных C_1-6алкила, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или R³²-(СН₂)_q-, где q представляет собой целое число от 0 до 4, а R³² представляет собой насыщенную или ненасыщенную шестичленную карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно замещена атом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси, и является необязательно конденсированной с другой насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной карбоциклической или гетероциклической структурой с образованием бициклической структуры.

R²¹ и R²² могут представлять собой незамещенный C_1-6алкокси, предпочтительно метокси.

Любой из R²¹ и R²² может представлять собой незамещенную C_1-6алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, и другой представляет собой группу R³¹-(СН₂)_p-O-.

В группе R³¹-(СН₂)_p-О-, р предпочтительно равен числу от 1 до 4, более предпочтительно 1 или 2, особенно предпочтительно 1.

Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает:

соединения, в которых по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом фтора;

соединения, в которых по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляет собой C_1-4алкил;

соединения, в которых два из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой метил и остальные два представляют собой атом водорода;

соединения, в которых по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляет собой нитро, амино, C_1-4алкокси, или C_1-4алкилтио;

соединения, в которых R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода и R²⁴ представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом хлора или атом фтора;

соединения, в которых R²³ и R²⁴ представляют собой C_1-4алкил, более предпочтительно метил, а R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода;

соединения, в которых R²³ и R²⁶ представляют собой атом водорода, a R²⁴ и R²⁵ представляют собой C_1-4алкил, более предпочтительно метил; и

соединения, в которых R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода, а R²⁴ представляет собой C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро или амино.

Другая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает соединения, в которых R²⁷ и R²⁸ представляют собой атом водорода.

Очередная группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает соединения, в которых любой из R²⁷ и R²⁸, или оба, представляют собой группу, отличную от атома водорода.

В группе R³²-(СН₂)_q-, которая может быть представлена R²⁹, q предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1. Примеры предпочтительного R³² включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную шестичленную гетероциклическую группу, более предпочтительно пиридил. Гетероатом(ы), входящие в состав шестичленной гетероциклической группы, в частности, могут включать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода. Насыщенная или ненасыщенная шестичленная карбоциклическая или гетероциклическая группа, которая может быть представлена R³², предпочтительно является конденсированной с насыщенной или ненасыщенной шестичленной карбоциклической или гетероциклический структурой с образованием бициклического кольца.

Следующая группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает:

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N, R²¹ и R²² представляют собой незамещенную C_1-4 алкокси,

R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

R²⁷ и R²⁸ представляют собой атом водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или C_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и C_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил являются необязательно замещенными атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

R²¹ и R²² представляют собой незамещенную C_1-4алкокси, R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

любой из R²⁷ и R²⁸, или оба, представляют собой группу, отличную от атома водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

R²¹ и R²² представляют собой незамещенную C_1-4алкокси,

R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

R²⁷ представляет собой атом водорода,

R²⁸ представляет собой группу, отличную от атома водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещены атомом галогена или C_1-4алкокси), или - (CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

любой из R²¹ и R²² представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а другой представляет собой группу R³¹-(CH₂)_p-O-, предпочтительно R²¹ представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а R²² представляет собой группу R³¹-(CH₂)_p-O-,

R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

R²⁷ и R²⁸ представляют собой атом водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

любой из R²¹ и R²² представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а другой представляет собой группу R³¹-(CH₂)_p-O-, предпочтительно R²¹ представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а R²² представляет собой группу R³¹-(СН₂)_p-O-,

R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

любой из R²⁷ и R²⁸ представляет собой группу, отличную от атома водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

любой из R²¹ и R²² представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а другой представляет собой группу R³¹-(CH₂)_p-O-, предпочтительно R²¹ представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а R²² представляет собой группу R³¹-(СН₂)_p-O-,

R²³, R²⁵ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

R²⁷ представляет собой атом водорода,

R²⁸ представляет собой группу, отличную от атома водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

соединения, в которых

Х представляет собой СН или N,

любой из R²¹ и R²² представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а другой представляет собой группу R³¹-(CH₂)_p-O-, предпочтительно R²¹ представляет собой незамещенную C_1-4алкокси, а R²² представляет собой группу R³¹-(СН₂)_p-O-,

R²³ и R²⁶ представляют собой атом водорода,

R²⁴ и R²⁵ представляет собой атом галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро,

R²⁷ и R²⁸ представляют собой атом водорода, и

R²⁹ представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил (причем каждый из C_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен атомом галогена или C_1-4алкокси), или -(CH₂)_q-R³², где q представляет собой целое число, равное 0 или 1, а R³² представляет собой фенил, пиридил или нафтил, причем фенил, пиридил и нафтил необязательно замещены атомом галогена, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси.

Примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, описанные в примерах 1-186.

Другие примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают следующие соединения:

N-{2-хлор-4-[(6,7-диметил-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-изобутилмочевина;

N-(4-{[7-(бензилокси)-6-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина;

N-(4-{[6-(бензилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]окси}-2-хлорфенил)-N’-пропилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(lH-1-имидазолил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-этилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1-имидазолил)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1-имидазолил)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-пропокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метил-пипераэино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-бутилмочевина;

N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-бутилмочевина;

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хиназолинил}окси)фенил]-N’-бутилмочевина; и

N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(диметиламино)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина.

Примеры особенно предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают:

(13) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;

(51) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]-окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)

(62) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;

(76) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-этилмочевина;

(117) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-метилмочевина;

(119) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(135) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(142) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(143) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(144) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(145) N-[2-хлор-4-([6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(146) N-[2-хлор-4-((7-[2-(1Н-1-имидазолил)этокси]-6-метокси-4-хинолил]окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(148) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(4-метилпиперазино)-этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(149) N-(2-хлор-4-{[7-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(151) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина;

(152) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин)-пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(153) N-[2-хлор-4-(6-метокси-7-{[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(157) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хинолил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;

(159) N-{2-хлор-4-[(6-метокси-7-{[5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]окси}-4-хинолил)окси]фенил}-N’-пропилмочевина;

(160) N-[2-хлор-4-({7-[4-(1Н-1-имидазолил)бутокси]-6-метокси-4-хинолил}окси)фенил]-N’-пропилмочевина;

(162) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(163) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(164) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазино)-пропокси]-4-хиназолинил]окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)-мочевина;

(165) N-{2-хлор-4-[(7-{3-[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-пропокси}-6-метокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(168) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(169) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(170) N-[2-хлор-4-({6-метокси-7-[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]-4-хинолил}окси)фенил]-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина;

(184) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-метилмочевина;

(185) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)-4-хиназолинил]окси}фенил)-N’-этилмочевина; и

(186) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(4-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина.

Примеры более предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают следующие соединения:

(62) N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-фенил}-N’-пропилмочевина;

(142) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-пропилмочевина; и

(169) N-(2-хлор-4-{[6-метокси-7-(3-пиридилметокси)-4-хинолил]окси}фенил)-N’-(2,4-дифторфенил)мочевина.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные примеры таких солей включают: соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия или кальция; соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды или гидроиодиды; соли неорганических кислот, такие как соли азотной кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты или этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли фумаровой, янтарной, лимонной, винно-каменной, щавелевой, малеиновой, уксусной, яблочной, молочной или аскорбиновой кислот; и соли, образованные с аминокислотами, такие как соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут включать сольваты (например, гидраты).

Получение соединений

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, например, по схеме 1 или 2.

Исходные соединения, необходимые для синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением, могут быть коммерчески доступными, или, альтернативно, могут быть получены обычным способом. Например, 4-хлорхинолиновое производное можно синтезировать обычным способом, как описано в Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) или WO 98/47873. 4-Хлорхиназолиновое производное можно синтезировать обычным способом, как описано в J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946) или J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946).

Альтернативно, 4-хлорхиназолиновое производное может быть получено с помощью способа, который включает стадии: (1) сначала взаимодействие эфира бензойной кислоты с формамидом с получением хиназолонового производного (см. пример получения 34), и (2) затем нагревание 4-хиназолонового производного с использованием толуола или сульфолана в качестве растворителя в присутствии оксихлорида фосфора (см. примеры получения 35 и 36). Хиназолоновое производное обычно синтезируют в присутствии эфира бензойной кислоты, метоксида натрия, формамида и такого растворителя, как ДМФ или метанол. На стадии (1) реакция протекает в системе, где присутствуют только эфир бензойной кислоты и формальдегид. Преимущество заключается в том, что синтез можно проводить с использованием небольших количеств исходных соединений. 4-Хиназалоновое производное обычно галогенируют путем нагревания хиназолонового производного и оксихлорида фосфора. В этом случае, зачастую, вследствие высокой реакционноспособности хиназолинового производного растворитель вызывает преобразование хиназолинового производного в исходное соединение и, следовательно, делает невозможным завершение реакции. На стадии (2) реакция завершается в присутствии толуола или сульфолана и, таким образом, имеет преимущество с точки зрения увеличения выхода.

Далее, 4-хлорхинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное подвергают взаимодействию с нитрофенолом в присутствии подходящего растворителя или в отсутствии растворителя, для того чтобы синтезировать 4-(нитрофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное, которое затем перемешивают в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, в присутствии катализатора, например гидроксида палладия на угле или палладия на угле, в атмосфере водорода с получением 4-(аминофенокси)хинолинового производного или соответствующего хиназолинового производного. Альтернативно, 4-хлорхинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное можно подвергнуть взаимодействию с аминофенолом в присутствии основания, например гидрида нитрия, с получением 4-(аминофенокси)хинолинового производного или соответствующего хиназолинового производного.

Альтернативно, 4-(аминофенокси)хинолиновое производное, или соответствующее хиназолиновое производное, может быть также получено следующим образом: аминофенол растворяют в водном растворе гидроксида натрия и затем раствор подвергают двухфазному взаимодействию с раствором 4-хлорхиназолинового производного, или соответствующего хиназолинового производного, в органическом растворителе в присутствии катализатора фазового переноса, или в отсутствии катализатора (см. примеры получения 37 и 38). В данной реакции, например, фенол остается непрореагировавшим, а продукт разложения 4-хлорхиназолина остается в водном слое, в то время как целевой продукт присутствует в органическом слое. То есть органический слой содержит только целевой продукт. Следовательно, процедура, следующая после обработки, является преимущественно простой. Кроме того, получение N-алкиламинофенокси-хиназолина как побочного продукта может быть преимущественно подавлено.

Полученное таким образом 4-(аминофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное может взаимодействовать с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты в присутствии основания с последующим восстановлением, например, с помощью алюмогидрида лития, для введения заместителя в R⁹ (стадия 1А).

Альтернативно, 4-(аминофенокси)хинолиновое производное или соответствующее хиназолиновое производное может взаимодействовать с альдегидом или кетоном с получением имина с последующим восстановлением, например, с помощью борцианогидрида натрия, для введения заместителя в R⁹ (стадия 1В).

Производное с заместителем, введенным в R⁹, взаимодействует с изоцианатным производным (O=C=N-R¹¹) обычным способом (стадия 2), и подходящий алкилирующий реагент (R¹⁰Hal) взаимодействует в присутствии основания, например, гидрида нитрия (стадия 3), с получением соединения формулы (I).

Альтернативно