Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рвоты

Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рвоты

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и к их солям.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и к их солям, которые имеют фармакологическую активность, такую как антагонизм к тахикинину, особенно антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и тому подобное, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, их включающим, и к использованию их в качестве лекарственного средства.

Таким образом, одним объектом настоящего изобретения являются новые и полезные производные пиперазина и их соли, которые обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикинину, в частности антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и тому подобное.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения указанных производных пиперазина и их солей.

Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение указанных производных пиперазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагониста тахикинина, в частности антагониста субстанции Р, антагониста нейрокинина А или антагониста нейрокинина В, используемых для лечения или профилактики тахикинин-опосредованных заболеваний у людей или животных, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхиты, риниты, кашель, выделение мокроты и тому подобное; глазных болезней, таких как конъюнктивиты, весенние конъюнктивиты и тому подобное; кожных заболеваний, таких как контактные дерматиты, атопические дерматиты, крапивница и другие экзематозные дерматиты и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидные артриты, остеоартриты и тому подобное; болей (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боль при злокачественных заболеваниях, боль в спине и так далее); и тому подобное.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые производные пиперазина, обладающие фармацевтической активностью, такой как тахикининовый антагонизм, были описаны в WO 97/22597 А1 и WO 98/57954 А1.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное пиперазина по настоящему изобретению может быть представлено следующей общей формулой (I):

где

Y представляет собой низший алкилен;

R¹ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 одинаковым или различными заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкокси, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламин осульфонил, ди(низший)алкиламиносульфонил и пирролил;

R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил и галоген;

R³ представляет собой водород; и

R⁴ представляет собой

(2,6-диметилморфолино)(низший)алкил,

(2-метоксиметилморфолино)(низший)алкил или

(3-метоксиметилморфолино)(низший)алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Следует отметить, что целевое соединение (I) может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров благодаря ассмиметричному(ым) атому(ам) углерода и двойной связи, и все этих изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, следует отметить, что изомеризация или перегруппировка целевого соединения (I) может происходить благодаря воздействию света, кислоты, основания или тому подобное, и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или группировки, также входит в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что сольватированные формы соединения (I) (например гидраты, и тому подобное) и любые кристаллические формы соединения (I) входят в объем настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением, целевое соединение (I) или его соль может быть получено способом, который включает взаимодействие соединения формулы (II):

где R¹, R², R³ и Y имеют значения, указанные выше,

или его соли, с соединением формулы (III):

где R⁴ имеет значения, указанные выше, и

W₁ представляет собой удаляемую группу,

или его солью.

Что касается исходных продуктов (II) и (III), то некоторые из них являются новыми и могут быть получены с помощью способов, описанных в получениях и примерах, приведенных далее, или теми же способами для этой цели.

Подходящие соли исходных и целевых соединений являются обычными нетоксичными и фармацевтически приемлемыми солями и включают соли добавления кислот, такие как соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и тому пободное), соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и тому подобное) или соли с аминокислотами (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное) или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное) и соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), аммонийные соли, соли органических оснований (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобное) или тому подобное.

Приведенные выше и в последующем изложении настоящего описания, соответствующие примеры и иллюстрации различных определений, которые предназначены для включения в объем настоящего изобретения, поясняются подробно следующим образом.

Термин «низший» предназначен для обозначения 1-6, предпочтительно 1-4, атома(ов) углерода, если не указано иного.

Подходящий «низший алкилен» может включать алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6, предпочтительно 1-4, атома(ов) углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилметилен, метилтриметилен, гексаметилен и тому подобное, где предпочтительной цепью является метилен, этилен, триметилен или метилметилен.

Подходящий «низший алкинилен» может включать цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и тому подобное, где предпочтительным являются пропинилен или бутинилен.

Подходящий «галоген» и «галогеновая» группа в терминах «моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил», «моно(или ди, или три) галоген (С₁-С₄)алкил» и так далее может включать фтор, хлор, бром и йод.

Подходящий «низший алкил» и «низшая алкильная» группа в терминах «гидрокси(низший)алкил», «пиразолил(низший)алкил» и так далее, может включать алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атома(ов) углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и тому подобное, где предпочтительным является С₁-С₄алкил и более предпочтительным является метил, этил или пропил.

Подходящая «низшая алкенильная» группа в термине «(2-метоксиметилморфолино)(низший)алкенил» может включать винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)бутенил, 1-(или 2- или 3-или 4-)пентенил, 1-(или 2- или 3- или 4- или 5-)гексенил, метилвинил, этилвинил, 1-(или 2- или 3-)метил-1-(или 2-)-пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-или 3- или 4-)метил-1-(или 2- или 3-)бутенил и тому подобное, где более предпочтельным примером может быть С₂-С₄алкенил.

Подходящий «арил» может включать фенил, нафтил и тому подобное, где предпочтительным является С₆-С₁₀арил и наиболее предпочтительным является фенил или нафтил.

Подходящий «низший алкокси» и «низшая алкокси» группа в терминах «низший алкокси(низший)алкилморфолинил(низший)алкил», «низший алкокси(низший)алкилморфолинилкарбонил(низший)алкил» и так далее может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобное, где предпочтительным является С₁-С₄алкокси и наиболее предпочтительным является метокси.

Подходящая «удаляемая группа» может включать низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее), арилокси (например, фенокси, нафтокси и так далее), кислотый остаток или тому подобное.

Подходящий «кислотный остаток» может быть галогеном (например, хлор, бром, йод и так далее), сульфонилокси (например, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, мезитиленсульфонилокси, толуолсульфонилокси и так далее) или тому подобное.

Предпочтительными воплощениями целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет собой (С₁-С₄)алкилен,

R¹ представляет собой бис[моно(или ди, или три) галоген (С₁-С₄)алкил] фенил;

R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил и галоген;

R³ представляет собой водород; и

R⁴ представляет собой

(2,6-диметилморфолино) (С₁-С₄)алкил,

(2-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил или

(3-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил.

Наиболее предпочтительными производными пиперазина являются соединения, выбранные из группы, включающей

(1) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин,

(2) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(З-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(3) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(4) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин или

(5) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазин,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Способ получения целевого соединения (I) по настоящему изобретению подробно описываются ниже.

Способ

Целевое соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по иминогруппе или его соли с соединением (III) или его солью.

Подходящее реакционноспособное производное по иминогруппе соединения (II) может включать основание Шиффа как тип иминогруппы или его изомер типа таутомерного енамина, полученный взаимодействием соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или тому подобное; силил производное, полученное взаимодействием соединения (II) с силильным соединением, таким как бис(гриметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или тому подобное; производное, полученное взаимодействием соединение (II) с трихлоридом фосфора или фосгеном, и тому подобное.

Взаимодействие обычно проводят в обычных растворителях, таких как вода, спирт [например метанол, этанол и т.д.], ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Эти обычные растворители также можно использовать в смеси с водой.

Взаимодействие также может проводиться в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия и так далее), бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилэтиламин (например, N,N-диизопропилэтиламин и так далее), N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное.

Реакционная температура не является критической и взаимодействие обычно проводиться при условиях от охлаждения до нагревания.

Целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль, имеющая фармакологическую активность, такую как антагонизм к тахикинину, особенно антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А или антагонизм к нейрокинину В и, следовательно, используемая для лечения или профилактики тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности заболеваний опосредованных субстанцией Р, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхиты (например, хронические бронхиты, острые бронхиты и диффузные панбронхиолиты и так далее), риниты, кашель, выделение мокроты и тому подобное; глазных заболеваний, таких как конъюктивиты, весенние конъюктивиты и тому подобное; кожных заболеваний, таких как контактные дерматиты, атопические дерматиты, крапивница и другие экзематозные дерматиты и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидные артриты, остеоартриты и тому подобное; болей (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боль при злокачественных заболеваниях, боль в спине, невралгия и так далее); и тому подобное.

Более того, предполагается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению является полезным для лечения или профилактики глазных болезней, таких как глаукома, увеит и тому подобное; болезней желудочно-кишечного тракта, таких как язва, язвенный колит, синдром раздраженной кишки, пищевая аллергия и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как нефрит и тому подобное; циркуляторных заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, болезнь Рейно и тому подобное; эпилепсии; спастического паралича; поллакиурии; цистита; гиперрефлексии детрузера мочевого пузыря; недержания мочи; болезни Паркинсона; деменции; деменции, связанной со СПИД; болезни Альцгеймера; болезни Дауна; хореи Гентинктона; карциноидного синдрома; расстройств, связанных с иммунным усилением или подавлением; расстройств, вызванных Helicobacter pylori или другими спиральными уреаза-положительными грамотрицательными бактериями; солнечного ожога; ангиогенеза или заболеваний, вызванных ангиогенезом; и тому подобное.

Более того, предполагается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению является полезным для лечения или профилактики хронических обструктивных легочных заболеваний, в частности хронической эмфиземы легких; ирита; пролиферативной витреоретинопатии; псориаза; воспалительных кишечных заболеваний, в частности болезни Крона; гепатита; поверхностных болей при обморожении, ожоге, опоясывающем лишае или диабетической нейропатии; иррадиирующей боли, сопровождаемой гиперлипидемию; постоперационной невромы, в частности при мастэктомии; вульварного вестибулита; зуда, связанного с гемодиализом; красного плоского лишая; ларингофарингита; бронхоэктазов; кониоза; коклюша; туберкулеза легких; кистозного фиброза/рвоты (например, морская болезнь, тошнота, острая рвота, отсроченная рвота, опережающая рвота, послеоперационная тошнота и рвота (PONV), острая и/или отсроченная рвота, вызванная лекарствами, такими как химиотерапевтические препараты для лечения опухолей и так далее); психических болезней, особенно расстройства, связанные с чувством страха, расстройства связанные со стрессом, эмоциональные расстройства, расстройства психологического развития и шизофрения; демиелинизирующих болезней, таких как рассеянный склероз и амиотрофический боковой склероз; истощения при отнятии морфина; отека, такого как отек при тепловом ударе; мелкоклеточной карциномы, особенно мелкоклеточного рака легкого (SCLC); гиперчувствительности, такой как аллергическая реакция на ядовитый плющ; фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофальный фасциит; рефлекторной симпатической дистрофии, такой как синдром плечо/кисть; дополнительных расстройств, таких как алкоголизм; соматических расстройств, связанных со стрессом; ревматических болезней, таких как фиброзит; агрессивного поведения, необязательно наряду с приемом антипсихотических препаратов/мании или гипомании, необязательно наряду с приемом антипсихотических препаратов; симптомов, связанных с предменструальным синдромом (PMS) (PMS также теперь известен как синдром поздней лютеиновой фазы (LLS); психосоматических расстройств; психоиммунологических расстройств; расстройства внимания (ADD) с или без гиперактивности; и тому подобное.

Более того, целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению проникает в центральную нервную систему (ЦНС).

Для терапевтического использования соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может использоваться в виде фармацевтического препарата, содержащего в качестве действующего вещества одно из указанных соединений в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, подходящий для орального, парентерального, наружного, включая местное нанесение, энтерального, внутривенного, внутримышечного, ингаляционного, назального, внутрисуставного, интраспинального, интратрахеального введения или введения в глаз. Фармацевтические препараты могут быть твердыми, полутвердыми или в виде растворов, виде капсул, таблеток, шариков, драже, порошков, гранул, свечей, мазей, кремов, лосьонов, ингаляторов, инъекций, припарок, гелей, липкой ленты, глазных каплей, растворов, сиропов, аэрозолей, суспензий, эмульсий или тому подобное. Если желательно, в эти смеси могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, буферы и другие, обычно используемые добавки.

Хотя дозы соединения (I) могут изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, средняя величина доз соединения (I) равная около 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 и 1000 мг может быть эффективна для лечения тахикинин-опосредованных заболеваний, таких как астма и тому подобное. В основном, в день может вводиться количество между 0,1 мг/организм и около 1,000 мг/организм.

Для того чтобы продемонстрировать применение целевого соединения (I) и его фармацевтически приемлемой соли, далее представлены данные фармакологического исследования нескольких характерных соединений по настоящему изобретению.

А. Оценка эффективности транспорта антагониста NK₁ в центральную нервную систему с использованием метода связывания h-NK₁ рецептора

[1] Метод исследования

(1) Введение исследуемого соединения и выделение соединения из мозга

Самцам крыс SD вводили внутривенной инъекцией раствор, содержащий исследуемое соединение (1 мг/кг). Спустя 5 минут животных анестезировали эфиром, пускали кров, и вливали через восходящую аорту 20 мл солевого раствора. Мозг немедленно выделяли, взвешивали и гомогенизировали в 4 объемах ледяной дистиллированной воды, используя Polytoron (KINEMATICA). Для выделения исследуемого соединения, в течение 10 минут при комнатной температуре смешивали встряхиванием 500 мкл гомогената, 100 мкл метанола, 500 мкл 0,1 н. NaOH и 4 мл этилацетата. Органическую фазу (2,5 мл) извлекали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 минут, сушили и растворяли в диметилсульфоксиде.

(2) Метод связывания h-NK₁ рецептора

(a) Получение маточной СНО клеточной мембраны

СНО клетки, постоянно экспрессирующие h-NK₁ рецепторы, собирали и гомогенизировали на гомогенизаторе Dounce при 4°С в буфере (0,25 М сахароза, 25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл р-APMSF). Гомогенат центрифугировали (500×g, 10 мин), и осадок ресуспендировали в том же буфере, гомогенизировали и центрифугировали. Два супернатанта объединяли и центрифугировали (100000×g, 1 час). Маточные клеточные мембраны, выделенные таким образом, ресуспендировали в буфере (25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл p-APMSF) и до использования хранили при -80°.

(b) Присоединение ¹²⁵I-ВН-субстанции Р к полученной мембране

Клеточные мембраны (6 мкг/мл) инкубировали с ¹²⁵I-BH-субстанцией Р (0,1 нМ) вместе или без экстрагированных соединений в 0,25 мл среды (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂, 20 мкг/мл химостатина, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл p-APMSF, 200 мкг/мл BSA) при 22°С в течение 90 мин. В конце инкубационного периода содержимое быстро фильтровали через фильтр Blue Mat 11740 (предварительно обрабатывали 0,1% полиэтиленимином в течение 3 часов до использования), используя клеточный коллектор SKATRON. Фильтрат затем промывали промывочным буфером (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂). Вычисляли радиоактивность с помощью авто гамма-счетчика (Packard RIASTAR 5420A). Все представленные данные являются специфическим связыванием, определяемым по степени замещения 3 мкМ немеченой субстанцией Р.

[II] Результаты испытания

Все следующие исследуемые соединения демонстрировали больше чем 80% уровень ингибирования связывания ¹²⁵I-BH-субстанции Р с h-NK₁ рецепторами при дозе 1 мг/кг.

Исследуемые соединения: целевые соединения примеров 4-

(1), 4-(2), 7 и 8.

В. Рвота у собаки

[I] Метод исследования

Индивидуально помещенным взрослым самкам собак (8-15 кг) вводили внутривенной инъекцией раствор, содержащий исследуемое соединение. Спустя 5 минут вызывали рвотный ответ (тошнота и рвота) подкожным введением апоморфина (0,1 мг/0,5 мл/кг) и наблюдали следующие 60 мин. Для каждого животного подсчитывали время и число рвотных актов. Каждое животное исследовали с, по крайней мере, 10 дневными перерывами между экспериментами.

[II] Результат теста

Все следующие исследуемые соединения демонстрировали 100% уровень ингибирования рвоты у собак при дозе 1 мг/кг.

Исследуемые соединения: целевое соединение примера 4-(1).

Следующие получения и примеры даны в целях иллюстрации данного изобретения.

Получение 1

К раствору 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (2,16 г) и N,N-диизопропилэтиламина (9,2 мл) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при комнатной температуре добавляли (2-метоксиэтокси)метилхлорид (4,87 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После удаления растворителя упариванием остаток распределяли между разведенным водой раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с о получением (2-метоксиэтокси)метил 3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензоата (4,82 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1725, 1595 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,29 (3Н, с), 3,37 (3Н, с), 3,39 (3Н, с), 3,54-3,90 (8Н, м), 5,35 (2Н, с), 5,60 (2Н, с), 7,21 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=1,6 и 8,0 Гц), 7,74 (1Н, д, J=1,4 Гц)

MASS (API-ES): 351 (M+Na)⁺

Получение 2

К охлажденному льдом раствору ниже 5°С (2-метоксиэтокси)метил 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензоата (3,5 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли малыми порциями алюмогидрид лития (0,35 г) в течение 12 минут в атмосфере азота. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 30 минут в смесь добавляли 2н. гидроксид натрия (0,5 мл). Затем смесь перемешивали в течение 30 минут, нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. В раствор добавляли остаток, растворенный в этилацетате и оксиде магния (IV) (3,5 г). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через Celite® и нерастворимую массу промывали этилацетатом. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензальдегида (1,7 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1687, 1407 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,31 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,55-3,60 (2Н, м), 3,82-3,87 (2Н, м), 5,37 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=1,4 и 7,7 Гц), 7,58 (1Н, д, J=1,4 Гц), 9,92 (1Н, с)

MASS (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)⁺, 247 (M+Na)⁺

Получение 3

К перемешиваемой смеси 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензальдегида (1,70 г) и 1,4-диацетил-2,5-пиперазиндиона (1,6 г) в смеси N,N-диметилформамида (17 мл) и трет-бутанола (17 мл) добавляли трет-бутоксид калия (900 мг) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду (300 мл). Водную смесь доводили до рН 4-5 разведенным водой раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей толуола и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-ацетил-3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилфенил]-метилен-2,5-пиперазиндиона (2,05 г) в виде порошка.

ИК (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,26 (3H с), 2,65 (3H с), 3,27 (3H с), 3,58-3,62 (2Н, м), 3,81-3,86 (2Н, м), 4,49 (2Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, J=1,5 и 7,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,23 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,27 (1H, с), 8,34 (1H, ушир. с)

MASS (API-ES): 417 (М+MeOH+Na)⁺

Получение 4

Раствор 1-ацетил-3-[[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилфенил]метилен]-2,5-пиперазиндиона (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влаги, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 3 часов. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и к нему добавляли моногидрид гидразина (1,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали изопропиловым спиртом и полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением 3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-2,5-пиперазиндиона (1,75 г).

ИК (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,21 (3H с), 2,95-4,00 (8Н, м), 3,36 (3H с), 4,20-4,27 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,50 (1H, ушир. с), 6,72 (1H, ушир. с), 6,75 (1H, дд, J=1,4 и 7,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,9 Гц)

MASS (APCI): 323 (М+Н)⁺, 247, 235

Получение 5

К охлажденному льдом раствору ниже 5°С 3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метил]бензил-2,5-пиперазиндиона (1,7 г) в тетрагидрофуране (17 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,62 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения смеси ниже 5°С в смесь добавляли 2 н гидроксид натрия. Затем смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,27 г) в виде масла.

В охлажденный льдом раствор ниже 5°С 2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,27 г), полученного с помощью вышеуказанного метода, и триэтиламина (2,2 мл) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в течение 5 минут раствор бензилоксикарбонилхлорида (0,75 г) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания смеси в течение 30 минут при той же температуре в смесь добавляли по каплям в течение 10 минут раствор ниже 5°С 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (0,93 мл) в дихлорметане (1,0 мл). После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей толуола и этилацетата (5:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,61 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2879, 1700, 1645 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,19 (3H с), 3,35 (3H с), 2,40-5,40 (17Н, м), 6,40-8,10 (10Н, м), 7,82 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 669 (М+H)⁺

Получение 6

Раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-пиперазина (1,6 г) в метаноле (20 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влажность, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 4 часов. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,89 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20 (3H с), 2,50-5,20 (16Н, м), 3,00 (3H с), 6,40-7,40 (5Н, м), 7,80 (1Н, с)

MASS (API-ES): 557 (M+Na)⁺, 535 (M+H)⁺

Получение 7

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (3R)-3-(метоксиметил)морфолина (4,71 г) и триэтиламина (4,11 мл) в метаноле (110 мл) добавляли 5,8 М этиленоксид (22 мл) в растворе толуола при комнатной температуре. После того как реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение двух дней, ее упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 2-[(3R)-3-метоксиметилморфолино]этанола (4,67 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,38-3,05 (5Н, м), 3,33 (3H с), 3,40-3,80 (8Н, м)

MASS (APCI): 176 (М+Н)⁺

Получение 8

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 8.

(1) 2-[цис-2,6-диметилморфолино]этанол

ИК (очищенный): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,17 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,84 (2Н, дд, J=10,2 и 11,4 Гц), 2,52 (2Н, т, J=5,5 Гц), 2,71-2,78 (2Н, м), 3,65 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,49-3,76 (2Н, м)

MASS (APCI): 160 (М+Н)⁺

(2) 2-[(2S,5S)-2-Метоксиметил-5-метилморфолино]этанол

ИК (очищенный): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,19 (3H д, J=6,3 Гц), 1,88 (1Н, д, J=10,8 Гц), 1,96 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,54 (2Н, т, J=5,5 Гц), 2,72-2,83 (2Н, м), 3,38 (3H с), 3,36-3,45 (2Н, м), 3,63 (2Н, т, J=5,2 Гц), 3,60-3,90 (2Н, м)

MASS (APCI): 190 (М+Н)⁺

(3) 2-[(2S)-2-(Метоксиметил)морфолино]этанол

ИК (очищенный): 3435, 1456, 1354, 1302 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,06 (1H, т, J=10,7 Гц), 2,27 (1H, тд, J=10,7 и 3,3 Гц), 2,53-2,58 (2Н, м), 2,68-2,84 (2Н, м), 3,38 (3H с), 3,38-3,44 (2Н, м), 3,61-3,75 (4Н, м), 3,89-3,98 (1H, м)

MASS (API-ES): 176 (М+Н)⁺, 198 (M+Na)⁺

Получение 9

К охлажденному льдом раствору 2-[(3R)-3-метоксиметилморфолино]этанола (505 мг) в толуоле (2,5 мл) добавляли по каплям раствор тионилхлорида (429 мг) в толуоле (1,5 мл) ниже 5°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 часов. После того как смесь охлаждали при комнатной температуре, в смесь добавляли этилацетат и полученную суспензию упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и после того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, полученный осадок собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при 40°С при пониженном давлении с получением (3R)-4-(2-хлорэтил)-3-(метоксиметил)морфолингидрохлорида (620 мг) в виде светло-желтоватого порошка.

Т.пл.: 162-163°С

ИК (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,31 (3H с), 3,10-4,10 (13Н, м)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 10

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 9.

(1) цис-2,6-диметил-4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид

ИК (KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,12 (6Н, д, J=6,3 Гц), 2,60-2,80 (2Н, м), 3,44-3,50 (4Н, м), 3,95-4,10 (4Н, м)

MASS (APCI): 178 (M+H)⁺ (свободный)

(2) (2S,5S)-4-(2-Хлорэтил)-2-метоксиметил-5-метилморфолингидрохлорид

ИК (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,13 (3H д, J=6,3 Гц), 2,50-3,00 (3H м), 3,27 (3H с), 3,34-3,51 (7Н, м), 4,03-4,10 (4Н, м)

MASS (APCI): 208 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) (2S)-4-(2-Хлорэтил)-2-(метоксиметил)морфолингидрохлорид

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00 (2Н, м), 3,27 (3H с), 3,47 (4Н, м), 3,75-4,12 (7Н, м), 11,91 (1Н, м)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 11

Триацетоксиборгидрид натрия (36,7 г) по частям добавляли в смесь (2S)-2-амино-1-пропанола (10,0 г) и бензальдегида (13,53 мл) в смеси с дихлорметаном (140 мл) и уксусной кислотой (8,38 мл) при 0°С и все перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь последовательно промывали 2 н. гидроксидом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-2-бензиламино-1-пропанола (15,96 г).

ИК (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10 (3H д, J=6,4 Гц), 2,77-2,93 (1Н, м), 3,28 (1Н, дд, J=10,6 и 6,9 Гц), 3,61 (1Н, дд, J=10,6 и 4,0 Гц), 3,75, 3,87 (2Н, ABq, J=13 Гц), 7,21-7,34 (5Н, м)

MASS (API-ES): 166 (М+Н)⁺

Получение 12

в раствор (2S)-2-бензиламино-1-пропанола (7,6 г) в метаноле (7,6 мл) по каплям добавляли (s)-(+)-метилглицидиловый эфир (8,25 мл) при комнатной температуре.

После перемешивания при 40-50° в течение 24 часов раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-2-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-1-пропанола (10,4 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,96 (3H д, J=6,7 Гц), 2,50-2,60 (1Н, м), 2,57 (1Н, дд, J=13,4 и 6,2 Гц), 2,67 (1Н, дд, J=13,4 и 6,5 ГЦ), 2,95-3,10 (1H, м). 3,21-3,52 (4Н, м), 3,30 (3H с), 3,49 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,71-3,75 (1H, м), 3,83 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,21-7,37 (5Н, м)

MASS (APCI): 254 (M+H)⁺

Получение 13

В раствор (2S)-2-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-1-пропанола (8,86 г) в тетрахлорметане (4,06 мл) добавляли трифенилфосфин (10,09 г) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром (200 мл) три раза и растворимые части отделяли декантацией и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-1-[N-бензил-N-[(1S)-2-хлор-1-метилэтил]амино]-3-метокси-2-пропанол (4,90 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3463, 1452, 1362 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (3H д, J=6,6 Гц), 2,53-2,82 (4Н, м), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,36 (3H с), 3,59 (1Н, д, J=13,6 Гц), 3,83 (1Н, д, J=13,6 Гц), 3,79-3,87 (1Н, м), 4,01-4,09 (1Н, м), 7,21-7,33 (5Н, м)

MASS (APCI): 272 (M+H)⁺

Получение 14

Раствор (2S)-1-[N-бензил-N-[(1S)-2-хлор-1-метилэтил]-амино]-3-метокси-2-пропанола (1,90 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли в охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (0,45 г, 60% в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S, 5S)-4-бензил-2-метоксиметил-5-метилморфолина (0,86 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15 (3H д, J=6,3 Гц), 1,73-1,93 (2Н, м), 2,68-2,77 (2Н, м), 3,35 (3H с), 3,49 (2Н, с), 3,31-3,49 (2Н, м), 3,68-3,81 (2Н, м), 7,25-7,32 (5Н, м)

MASS (APCI): 236 (М+Н)⁺

Получение 15

Раствор (2S,5S)-4-бензил-2-метоксиметил-5-метилморфолина (0,86 г) в смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (0,31 мл) и метанола (8,6 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влажность, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 3 часов. После удаления катализатора фильтрацией через Celite® фи