Производные ароилпиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные ароилпиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и их солям.

Конкретнее, оно относится к новым производным пиперазина и их солям, обладающим фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, в особенности антагонизм к веществу Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нойрокинину В и т.п., к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие вещества, и к их применению в качестве лечебного средства.

Соответственно, целью настоящего изобретения является представление новых и полезных производных пиперазина и их солей, обладающих фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, в особенности антагонизм к веществу Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и т.п.

Другой целью настоящего изобретения является представление способа получения указанных производных пиперазина и их солей.

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение указанных производных пиперазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагонистов к тахикининам, особенно антагонистов к веществу Р, антагонистов к нейрокинину А или антагонистов к нейрокинину В, полезных для лечения или предотвращения опосредуемых тахикининами заболеваний, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, выделение мокроты и подобные заболевания; офтальмических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и подобные заболевания; кожных болезней, таких как контактный дерматит, атопический дерматит и подобные заболевания; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и аналогичные; болей (например, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.п.), и аналогичных заболеваний организма человека или животного.

Некоторые производные пиперазина, обладающие фармацевтической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, известны и описаны, например, в ЕР 0655442 и WO 97/22597 A1.

Описание изобретения

Целевое соединение настоящего изобретения можно представить общей формулой (I)

в которой

Y представляет связь или низший алкилен,

R¹ представляет арил, который может содержать заместитель (заместители),

R² представляет арил или индолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители),

R³ представляет водород или низший алкил,

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил ;

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино(низший)алкил;

гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил;

низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил;

фенил(низший)алкил, содержащий гидрокси(низший)алкил или морфолинил(низший)алкил;

ар(низший)алкоксикарбонил;

(2-пиридил)(низший)алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(3-пиридил)пропил, который может содержать низший алкокси или амино;

(3-пиридил)бутил, который может содержать низший алкокси или амино;

пиридил(низший)алкенил, который может содержать низший алкокси или амино;

(2-пиридил)(низший)алкинил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(3-пиридил)(низший)алкинил, который может содержать низший алкокси или амино;

пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) ;

имидазолил (низший)алкил, который может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего) алкила, моно-(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

пиразолил(низший алкил), который может содержать гидрокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, морфолинил(низший)алкил или морфолинилкарбонил(низший) алкил;

тиазолил(низший)алкил, который может содержать низший алкил;

пиперидил(низший алкил), который может содержать гидрокси(низший)алкил или низший алкокси;

морфолинил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкил, содержащий низший алкил и низший алкокси(низший)алкил;

(3,5-диметилморфолино)(низший)алкил;

морфолино(низший)алкенил, который может содержать низший алкил или низший алкокси(низший)алкил;

(2- или 3-морфолинил)(низший)алкенил, который может содержать низший алкоксикарбонил;

пирролидинил(низший)алкинил, который может содержать низший алкокси(низший)алкил;

морфолинил(низший)алкинил, который может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкинил, который может содержать метил и низший алкокси;

(диметилморфолино)(низший)алкинил;

гомоморфолинил(низший)алкинил, содержащий галоген;

(морфолиниламино)пропил, который может содержать низший алканоил;

тиоморфолинил(низший)алкинил, который может содержать заместитель (заместители);

гомоморфолиниламино(низший)алкил;

тиоморфолиниламино(низший)алкил; или

насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил,

насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил или

насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший)алкил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители),

при условии, что когда

R⁴ представляет 2-[N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил,

3-(3-пиридил)пропил,

3-(3-пиридил)-2-пропинил,

4-[(2-метоксиметил)пирролидино]-2-бутинил, 4-тиоморфолино-2-бутинил,

3-(морфолиноамино)пропил,

4-морфолино-2-бутенил, 4-морфолино-2-бутинил или 4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил, тогда R¹ не является 3,5-бис(трифторметил)фенилом.

Следует отметить, что целевое соединение (I) может включать один или несколько стереоизомеров вследствие асимметричного атома (атомов) углерода и двойной связи, и все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что изомеризация или перегруппировка целевого соединения (I) может происходить под действием света, кислоты, основания или подобных факторов, и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или перегруппировки, также входит в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что в объем настоящего изобретения входят сольватная форма соединения (I) (например, гидрат и т.п.) и любая кристаллическая форма соединения (I).

В соответствии с настоящим изобретением целевое соединение (I) или его соль можно получить способами, которые иллюстрируются приведенными далее схемами.

Способ 1

Способ 2

Способ 3

Способ 4

Способ 5

Способ 6

На этих схемах

каждый из Y, R¹, R², R³ и R⁴ имеет указанные выше значения,

каждый из X¹, X² и X³ представляет низший алкилен,

каждый из Z¹ и Z³ представляет низший алкинилен,

Z² представляет низший алкенилен,

R⁵ представляет 2-пиридил, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена, или

3-пиридил, который может содержать алкокси или амино,

R⁶ представляет насыщенный гетероциклил, который может содержать заместители,

R⁷ представляет пиридил(низший)алкиламино;

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино;

1-имидазолил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего)алкила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

1-пиразолил, который может содержать гидрокси(низший) алкил,

карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший) алкил,

морфолинил(низший)алкил или

морфолинилкарбонил(низший)алкил;

пиперидино, который может содержать гидрокси(низший)алкил или низший алкокси;

морфолино, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила;

морфолино, содержащего низший алкил и низший алкокси(низший)алкил;

3,5-диметилморфолино;

морфолиниламино, который может содержать низший алканоил;

гомоморфолиниламино или

тиоморфолиниламино,

R⁸ представляет морфолино, который может содержать низший алкил или низший алкокси(низший)алкил,

R⁹ представляет пирролидино, который может содержать низший алкокси(низший)алкил;

морфолино, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила;

морфолино, содержащего метил и низший алкокси;

диметилморфолино или гомоморфолино, который содержит галоген,

каждый из W¹, W², W³ и W⁴ представляет отщепляющуюся группу.

Что касается исходных соединений (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X), то некоторые из них являются новыми и могут быть получены с помощью методов, описанных в приведенных далее препаративных примерах и примерах, или подобными им способами.

Подходящие соли исходных и целевых соединений являются обычными нетоксичными и фармацевтически приемлемыми солями и включают соли присоединения кислот, такие как соли присоединения органических кислот (например, ацетаты, трифторацетаты, фумараты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, формиаты, толуолсульфонаты и т.п.), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты и т.п.) или соли аминокислот (например, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.), или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, натриевые соли, калиевые соли и т.п.) и щелочноземельных металлов (например, кальциевые соли, магниевые соли и т.п.), аммониевые соли, соли органических оснований (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.), или аналогичные.

Подходящие примеры и пояснения различных определений в приведенном выше и дальнейшем описании настоящего изобретения, которые, как предполагается, входят в объем настоящего изобретения, ниже поясняются подробней.

Термин "низший" подразумевает наличие 1-6, предпочтительно - 1-4, атомов углерода, если нет других указаний.

Подходящий "низший алкилен" может включать линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилметилен, метилтриметилен, гексаметилен и аналогичные, из которых предпочтительным является метилен, этилен, триметилен или метилметилен.

Подходящий "низший алкенилен" может включать линейный или разветвленный алкенилен с 2-6 атомами углерода, такой как винилен, пропенилен, 1-(или 2-)бутенилен, 1-(или 2-, или 3-)пентенилен, 1-(или 2-, или 3-)гексенилен, метилвинилен, этилвинилен, 1-(или 2-, или 3-)метилпропенилен, 1-(или 2-, или 3 -)этилпропенилен, 1- (или 2-, или 3 -, или 4-)метил-1-(или 2-)бутенилен, и аналогичные.

Подходящий «низший алкинилен» может включать линейный или разветвленный алкинилен с 2-6 атомами углерода, такой как этинилен, пропинилен, бутинилен и аналогичные, из которых предпочтительным является пропинилен или бутинилен.

Подходящие "галогены" и "галогеновые" составляющие в определениях "моно(или ди-, или три-)галоген(низший)алкил", "моно(или ди-, или три-)галоген(C₁-C₄)алкил" и т.п. могут включать фтор, хлор, бром и иод.

Подходящим "низшим алкилом" и "низшей алкильной" составляющей в определениях "пиридил(низший)алкиламино(низший) алкинил", "N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино-(низший)алкил" и т.п. могут быть линейные и разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и подобные, предпочтительно группы с 1-5 атомами углерода.

Подходящим "низшим алкенильным" фрагментом или группой в определениях "3-пиридил(низший)алкенил", "насыщенный гетероциклил(низший)алкенил" и т.п. может быть винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-)бутенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-)пентенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексенил, метилвинил, этилвинил, 1-(или 2-, или 3-)метил-1-(или 2)пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-) метил-1-(или 2-, или 3-)бутенил и аналогичные, из которых более предпочтительным примером может быть (C₂-C₄)алкенил.

Подходящей "низшей алкинильной" группой в определениях "пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил", "(2-пиридил)(низший)алкинил" и т.п. может быть этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1- (или 2-, или 3-)бутинил, 1- (или 3-)метил-2-бутинил, 1- (или 3-)этил-2-бутинил, 1- (или 3-)пропил-2-бутинил, 1- (или 3-)изопропил-2-бутинил, 1- (или 2-, или 3-, или 4-)пентинил, 1- (или 2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексинил и аналогичные, из которых более предпочтительным примером может быть (C₂-C₅)алкинил.

Подходящий «арил» может включать фенил, нафтил и аналогичные, из которых предпочтителен (C₆-C₁₀)арил, и наиболее предпочтительными являются фенил или нафтил.

Подходящими "низшим алканоилом" и "низшей алканоильной" группой в определении "низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил" могут быть формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и аналогичные.

Подходящими "низшим алкокси" и "низшей алкоксигруппой" в определениях "гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил", "низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил" и т.п. могут быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и аналогичные.

Подходящими "насыщенным гетероциклилом" и "насыщенными гетероциклильными" составляющими в определениях "насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил", "насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил" и т.п. могут быть насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5-7-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, гексаметиленимино и т.п.;

насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, гомоморфолинил, сиднонил и т.п.;

насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил, тиоморфолинил и т.п.;

насыщенная гетеробициклическая группа формулы

насыщенная гетеробициклическая группа формулы

Подходящим "заместителем" в определениях "арил, который может содержать заместитель (заместители)", "арил или индолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)", "пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)" и "насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил, насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил или насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший) алкил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)" может быть низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, иэобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гексил и т.п.), цикло(низший)алкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.), низший алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси и т.п.), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и т.п.), низший алкокси(низший)алкил (например, метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил и т.п.), низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил и т.п.), низший алкенил (например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метилаллил, 1- или 2-, или 3-бутенил, 1- или 2-, или 3-, или 4-пентенил, 1- или 2-, или 3-, или 4-, или 5-гексенил и т.п.), низший алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1- или 2-, или 3-бутинил, 1-или 2-, или 3-, или 4-пентинил, 1- или 2-, или 3-, или 4-, или 5-гексинил и т.п.), моно(или ди-, или три-)галоген(низший)алкил (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1- или 2-фторэтил, 1- или 2-бромэтил, 1- или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т.п.), галоген (например, хлор, бром, фтор и иод), карбокси, защищенный карбокси, гидрокси, защищенный гидрокси, арил (например, фенил, нафтил и т.п.), ар(низший)алкил, такой как фенил(низший)алкил (например, бензил, фенетил, фенилпропил и т.п.), карбокси (низший)алкил, в которых в качестве низшей алкильной группы можно сослаться на группы, примеры которых приведены выше, защищенный карбокси(низший)алкил, в котором в качестве низшей алкильной группы можно сослаться на группы, примеры которых приведены выше, нитро, амино, защищенный амино, низший алкиламино (например, метиламино, этиламино, изопропиламино и т.п.), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, этилметиламино, изопропилметиламино, этилизопропиламино и т.п.), гидрокси, гидрокси(низший)алкил (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и т.п.), защищенный гидрокси(низший) алкил, ацил, циано, оксо, меркапто, низший алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и т.п.), низший алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и т.п.), имино, морфолинил (например, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино), двухвалентная группа формулы

карбокси(низший)алкил (например, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т.п.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.), спироцикло(низший)алкил (например, спироциклопропил, спироциклобутил, спироциклопентил и т.п.), ар(низший)алкоксикарбонил(низший)алкил (например, бензилоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилпропил и т.п.), пиридил(низший)алкил (например, пиридилметил, пиридилэтил и т.п.), карбамоил, низший алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.п.), ди(низший алкил)карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и т.п.) и аналогичные.

Подходящей "отщепляющейся группой" может быть низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п.), арилокси (например, фенокси, нафтокси и т.п.), кислотный остаток или аналогичные.

Подходящим "кислотным остатком" может быть галоген (например, хлор, бром, иод и т.п.), сульфонилокси (например, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, мезитиленсульфонилокси, толуолсульфонилокси и т.п.) или аналогичные.

Предпочтительными вариантами целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет низший алкилен (предпочтительнее (C₁-С₄)алкилен, наиболее предпочтительно метилен);

R¹ представляет арил (предпочтительнее (C₆-С₁₀)арил, наиболее предпочтительно фенил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2, наиболее предпочтительно 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген(низшего)алкила, наиболее предпочтительно трифторметила), галогена (предпочтительнее хлора), низшего алкиламино (предпочтительнее (C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно метиламина), ди(низший)алкиламино (предпочтительнее ди(C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно диметиламино) и нитро];

R² представляет арил (предпочтительнее (C₆-С₁₀) арил, наиболее предпочтительно фенил или нафтил) или индолил, каждый из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄)алкила, наиболее предпочтительно метила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее моно(или ди-, или три-)галоген (C₁-С₄)алкила, наиболее предпочтительно трифторметила), низшего алкилендиокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкилендиокси, наиболее предпочтительно метилендиокси или этилендиокси), гидрокси, гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкиламино (предпочтительнее (C₁-С₄) алкиламино, наиболее предпочтительно метиламино) и ди(низшего)алкиламино (предпочтительнее ди(C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно диметиламино)];

R³ представляет водород и

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкиламино (C₁-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-[(3-пиридилметил)амино]-2-бутинил);

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино(низший) алкил [предпочтительнее N-((C₁-С₄) алкил)-N-[пиридил (C₁-С₄) алкил] амино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-[N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил];

гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (гидроксиэтокси)этил);

низший алканоил(низший)алкокси (низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алканоил (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно формилметоксиэтил);

фенил(низший)алкил (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно бензил), содержащий гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси(C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно гидроксиметил) или морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинометил) [предпочтительнее α-(гидроксиметил)бензил или α-(морфолинометил)бензил];

ар(низший)алкоксикарбонил (предпочтительнее (C₆-С₁₀) арил(C₁-С₄) алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно фенилметоксикарбонил);

(2-пиридил)(низший)алкил (предпочтительнее (2-пиридил) (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (2-пиридил)пропил или (2-пиридил)бутил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно метоксикарбонила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора));

(3-пиридил)пропил (предпочтительнее 3-(3-пиридил)пропил), который может содержать низший алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси);

(3-пиридил)бутил (предпочтительнее 4-(3-пиридил)бутил);

пиридил(низший)алкенил (предпочтительнее пиридил (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 3-(3-пиридил)-2-пропенил);

(2-пиридил)(низший)алкинил (предпочтительнее (2-пиридил) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 3-(2-пиридил)-2-пропинил или 4-(2-пиридил)-3-бутинил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила ((предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно метоксикарбонила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора);

(3-пиридил)(низший)алкинил (предпочтительнее (3-пиридил) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 3-(3-пиридил)-2-пропинил или 4-(3-пиридил)-3-бутинил), который может содержать низший алкокси (предпочтительнее (C₂-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси) или амино;

пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила или изопропила), ар(низшего) алкила (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно бензила) и пиридил(низшего) алкила (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно пиридилметила)];

имидазолил(низший)алкил (предпочтительнее имидазолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил), который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила или изопропила), низшего алкинила (предпочтительнее (C₂-С₅) алкинила, наиболее предпочтительно пропаргила), ар(низшего)алкила (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно бензила), пиридил(низшего)алкила (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно пиридилметила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора);

пиразолил(низший)алкил (предпочтительнее пиразолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (1Н-пиразол-4-ил)метил или 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропил), который может содержать гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-гидроксиэтил), карбокси(низший)алкил (предпочтительнее карбокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно карбоксиметил), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонилметил), морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-морфолиноэтил) или морфолинилкарбонил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинилкарбонил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинокарбонилметил);

тиазолил(низший)алкил (предпочтительнее тиазолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-тиазолилметил), который может содержать низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метил);

пиперидил(низший)алкил (предпочтительнее пиперидил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-пиперидилэтил), который может содержать гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно гидроксиметил) или низший алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно этокси);

морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинилэтил или морфолинилпропил), содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), галоген(низшего)алкила (предпочтительнее галоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила) и низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила);

морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолиноэтил или морфолинопропил), содержащий низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метил) и низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(3,5-диметилморфолино)(низший)алкил (предпочтительнее (3,5-диметилморфолино) (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (3,5-диметилморфолино)этил);

морфолино(низший)алкенил (предпочтительнее морфолино - (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутенил), который может содержать низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно изопропил) или низший алкокси(низший) алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(2- или 3-морфолинил)(низший)алкенил (предпочтительнее (2- или 3-морфолинил) (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 3-(2- или 3-морфолинил)-2-пропенил), который может содержать низший алкоксикарбонил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил);

пирролидинил(низший)алкинил (предпочтительнее пирролидинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-пирролидино-2-бутинил), который может содержать низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

морфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее морфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутинил или 3-(3-морфолинил)-2-пропинил), который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила (предпочтительнее спироцикло (C₃-С₆) алкила, наиболее предпочтительно спироциклопропила), низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила или этоксиметила), гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), карбокси(низшего)алкила (предпочтительнее карбокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно карбоксиметила), ди(низший)алкилкарбамоила (предпочтительнее ди(C₁-С₄) алкилкарбамоила, наиболее предпочтительно диметилкарбамоила), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно этоксикарбонила) и галоген(низшего)алкила (предпочтительнее галоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила);

морфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее морфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутинил), содержащий метил и низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(диметилморфолино)(низший)алкинил (предпочтительнее (диметилморфолино) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил, 4-(2,6-диметилморфолино)-2-бутинил или 4-(3,5-диметилморфолино)-2-бутинил);

гомоморфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее гомоморфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-гомоморфолино-2-бутинил), который может содержать галоген (предпочтительнее фтор);

морфолиниламинопропил (предпочтительнее 3-(морфолиноамино)пропил), который может содержать низший алканоил (предпочтительнее (C₁-С₄) алканоил, наиболее предпочтительно формил);

тиоморфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее тиоморфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-тиоморфолино-2-бутинил);

гомоморфолиниламино(низший)алкил (предпочтительнее гомоморфолиниламино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-гомоморфолиноаминопропил);

тиоморфолиниламино(низший)алкил (предпочтительнее тиоморфолиниламино (C₁-С₄) алкил, предпочтительнее тиоморфолиноламинопропил); или

насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклилимино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклилиминоэтил),

насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклиламинокарбонил (C₁-C₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклиламинокарбонилметил) или насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклил (C₁-C₄) алкокси (C₁-C₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклилэтоксиэтил) [где группа «насыщенный гетероциклил» представляет насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5-7-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 (предпочтительнее 1 или 2) атома азота (предпочтительнее пирролидинил, пиперидил или пиперазинил); насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5-7-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 (предпочтительнее 1) атома кислорода и 1-3 (предпочтительнее 1) атома азота (предпочтительнее морфолинил или гомоморфолинил); насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 (предпочтительнее 1) атома серы и 1-3 (предпочтительнее 1) атома азота (предпочтительнее тиоморфолинил) или насыщенную гетероциклическую группу формулы

(предпочтительнее 3-азабицикло[3.2,2]нон-3-ил)], каждая из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) подходящих заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из цикло(низшего)алкила (предпочтительнее циклогексила), низшего алканоила (предпочтительнее (C₁-C₄) алканоила, наиболее предпочтительно формила), низшего алкила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее моногалоген(C₁-C₄) алкила или тригалоген(C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила или трифторметила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-C₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкокси (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила), галогена (предпочтительнее хлора или фтора), арила (предпочтительнее фенила), циано, оксо, двухвалентной группы формулы

карбокси(низшего)алкила (предпочтительнее карбокси (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно карбоксипропила), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонила), спироцикло(низшего)алкила (предпочтительнее спироцикло (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно спироциклопропила), ар(низший)алкоксикарбон