Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

ЕП 0417790 относится к симм-триазоло[3,4-i]пуринам общей формулы

где Y=Z представляет

где R⁴ представляет водород, алкил, ароматическую гетероциклическую группу, которая, необязательно, замещена 1 или 2 заместителями, независимо, выбранными из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси и галогена, или замещенный или незамещенный арил; и X² представляет кислород, серу или NH;

каждый из R¹ и R², независимо, представляет водород, алкил, циклоалкил, аралкил или замещенный или незамещенный арил;

R³ представляет алкил, циклоалкил, аралкил или замещенный или незамещенный арил;

X¹ представляет кислород или серу;

представляет одинарную связь или двойную связь и замещенный или незамещенный арил означает арил, который, необязательно, замещен 1 или 2 заместителями, независимо, выбранными из C₁-C₆-алкила, трифторметила, гидроксила, C₁-C₆-алкоксила, C₁-C₆-алкилтио, нитро, галогена, амино, C₁-C₆-алкиламино, C₁-C₆-алканоиламино, ароиламина, карбоксила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-алканоила и ароила; которые обладают бронхорасширяющей активностью, диуретической активностью, защищающей почки активностью и/или активностью против потери памяти.

Нами теперь обнаружено, что некоторые производные 8-(дизамещенный)фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она являются сильнодействующими и селективными ингибиторами специфичной для циклического гуанозин-3',5'-монофосфата фосфодиэстеразы (цГМФ-специфичная ФДЭ), и более конкретно, ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5), и являются полезными при лечении стенокардии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, удара, астмы, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции, глаукомы и синдрома раздраженной толстой кишки.

В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает соединения, которые являются производными 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она формулы (I):

где

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют: водород; алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной гидрокси, алкокси, алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гидроксикарбонильной, алкоксикарбонильной, ациламино, карбамоильной или алкилкарбамоильной группой; или группу формулы

-(СН₂)_n-R⁶

где n равно целому числу от 0 до 4 и R⁶ представляет циклоалкильную группу; фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными, гидрокси, алкилендиокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, нитро, циано или трифторметильными группами; или 3-7-членное кольцо, включающее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, указанное кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, фенильными, алкоксикарбонильными, амино, моно- или диалкиламино или гидроксикарбонильными группами, или одной или несколькими алкильными группами, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, фенильными, алкоксикарбонильными, амино, моно- или диалкиламино или гидроксикарбонильными группами;

либо R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, включающее всего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, указанное кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, оксоалкильными, карбамоильными, гидроксикарбонильными, алкоксикарбонильными, трифторацетильными, амино-, моно- или диалкиламиногруппами, или алкиленовой группой, или одной или несколькими алкильными, алкенильными или алкинильными группами, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, амино, моно- или диалкиламиногруппами, либо

R⁴ и R⁵, независимо, представляют водород, амидиногруппу или алкильную, алкенильную или алкинильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, алкокси, алкилтио, амино-, моно- или диалкиламиногруппами, или

R⁴ представляет водород или алкильную группу и R⁵ представляет группу формулы

-(СН₂)_n-R⁷

где n равно целому числу от 0 до 4 и R⁷ представляет циклоалкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными, гидрокси, алкилендиокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, алкиламидо, нитро, циано или трифторметильными группами; фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или алкильными, гидрокси, алкилендиокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, нитро, циано или трифторметильными группами; или 3-7-членное кольцо, включающее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, указанное кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, алкокси, фенильными, алкоксикарбонильными, амино, моноалкиламино, диалкиламино или гидроксикарбонильными группами, или одной или несколькими алкильными группами, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими атомами галогена или гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, фенильными, алкоксикарбонильными, амино, моно- или диалкиламино или гидроксикарбонильными группами;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Алкильные группы и алкильные части, такие как части, присутствующие в алкокси, гидроксиалкокси, алкилкарбамоильных, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилендиокси, алкиламидо и алкоксикарбонильных группах, указанных в отношении групп от R¹ до R⁷, обычно являются "низшим" алкилом, который содержит от 1 до 6, особенно, от 1 до 4 атомов углерода, причем углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкильные группы и, когда уместно, алкильные части, включают метил, этил, пропил, особенно, н-пропил и бутил, особенно, н-бутил. Алкенильные и алкинильные группы, указанные в отношении формулы (I), предпочтительно, имеют от 2 до 6 атомов углерода, наиболее предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода.

Когда алкильная, алкенильная или алкинильная группа, структура кольца или часть описана как замещенная одним или несколькими заместителями, это, предпочтительно, означает от 1 до 3 заместителей, более предпочтительно, один или два заместителя.

Циклоалкильные группы, указанные в отношении групп R⁶ и R⁷, представляют, предпочтительно, С_3-10-циклоалкильные группы, более предпочтительно, С_3-7-циклоалкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы. В соединениях изобретения, где циклоалкильная группа является замещенной, предпочтительные заместители включают ацетамидо- и моно- или диалкиламино, наиболее предпочтительно, моно- или диэтил-аминогруппы. Являющаяся заместителем группа может быть в любом замещаемом положении циклоалкильного кольца. Циклоалкильное кольцо, предпочтительно, является замещенным в 1-положении.

Атомы галогена, указанные в отношении групп от R⁴ до R⁷, являются, предпочтительно, атомами хлора или фтора.

Для соединений изобретения, где R¹, R² или R³ представляет группу формулы

-(CH₂)_nR⁶,

n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 0, 1 или 2.

Для соединений изобретения, где R⁶ представляет 3-7-членное гетероциклическое кольцо, R⁶ может быть ненасыщенным или насыщенным и может представлять, например, пиперидильную, пирролидильную, азетидинильную, азиридинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролильную, имидазолильную, имидазолидинильную, пиразолинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, индолизинильную, изоиндолильную, индолильную, индазолильную, пуринильную, хинолизинильную, изохинолильную, хинолильную, фталазинильную, нафтиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, птеридинильную, хинуклидинильную, триазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную или тиенильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной, как указано выше. В предпочтительных соединениях изобретения, где R¹, R² или R³ представляет группу формулы

-(CH₂)_nR⁶,

и где R⁶ представляет 3-7-членное гетероциклическое кольцо,

R⁶ представляет пиридильную, пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, триазолильную или тетразолильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения R¹ представляет водород; С₁-С₄-алкильную группу или группу формулы

-(CH₂)_nR⁶,

где n равно 0, 1 или 2 и R⁶ представляет фенил, пиридил или морфолинил. Наиболее предпочтительно, R¹ представляет водород или метильную, этильную, пропильную, пиридильную, пиридилметильную, бензильную или N-морфолинилметильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения R² представляет С₁-С₅-алкильную группу, особенно, С₁-С₄-алкильную группу; замещенную С₁-С₅-алкильную группу; С_3-10-циклоалкильную группу или группу формулы

-(СН₂)_nR⁶,

где n равно 0, 1 или 2 и R⁶ представляет незамещенную или замещенную фенильную или пиридильную группу. Наиболее предпочтительно, R² представляет этильную, пропильную, н-бутильную, изобутильную, н-пентильную, метоксиэтильную, замещенную или незамещенную бензильную или 3-пиридилметильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения R³ представляет С₁-С₄-алкильную группу; С_3-10-циклоалкильную группу или группу формулы

-(СН₂)_nR⁶,

где n равно 0, 1 или 2 и R⁶ представляет незамещенную или замещенную фенильную или пиридильную группу. Наиболее предпочтительно, R³ представляет этильную, пропильную или н-бутильную группу.

Для соединений изобретения, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, включающее всего от 1 до 4 гетероатомов, кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и, предпочтительно, выбрано из пиперидильной, пирролидильной, азетидинильной, азиридильной, пиперазинильной, [1,4]диазепан-1-ильной, морфолинильной, тиоморфолинильной, пирролильной, пиразолильной, имидазолильной, имидазолидинильной, пиразолинильной, индолинильной или изоиндолинильной группы, причем указанная группа является незамещенной или замещенной, как указано выше. Должно быть понятно, что, когда заместителем является алкиленовая группа, она присоединена к гетероциклическому кольцу в любых двух замещаемых положениях, которые могут быть соседними или несоседними друг к другу. Когда замещаемые положения не являются соседними друг к другу, алкиленовая группа образует мостиковую группу. Алкиленовая группа, предпочтительно, имеет от 1 до 5 атомов углерода.

В предпочтительных соединениях изобретения кольцо, образованное R⁴, R⁵ и атомом азота, к которому они присоединены, является замещенной или незамещенной пиперидильной, пиперазинильной, [1,4]диазепан-1-ильной, морфолинильной, пиразолильной, азетидинильной, диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ильной или гексагидропирроло[2,1-а]пиразинильной группой. Предпочтительными группами-заместителями являются С₁-С₄-алкильная, С₂-С₄-алкенильная, карбамоильная, амино, ди-С₁-С₄-алкиламино, (2-гидроксиэтил)метиламино, гидроксильная, 2,2,2-трифторэтаноильная, 2,2,2-трифторэтильная, формильная группы и гидроксиалкильные группы, алкоксиалкильные группы и гидроксиалкоксиалкильные группы, где алкильные части содержат от 1 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 4-гидроксипиперидильную, 4-карбамоилпиперидильную, 3-карбамоил-пиперидильную, пиперазинильную, 4-метилпиперазинильную, 4-этилпиперазинильную, 4-формилпиперазинильную, [1,4]диазепан-1-ильную, 4-метил-[1,4]диазепан-1-ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазинильную, 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазинильную, морфолинильную, аминопиразолильную, диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-метилдиазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 3(S)-метилпиперазинильную, 3(R)-метилпиперазинильную, (3R,5S)-3,5-диметилпиперазинильную, (2R,5S)-2,5-диметилпиперазинильную, (2S,5R)-2,5-диметилпиперазинильную, 3-ди-метиламиноазетидинильную, 3-диметиламинометилазетидинильную, 4-аллилпиперазинильную, 4-пропилпиперазинильную, гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ильную, (3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазинильную, 4-(2-метоксиэтил)пиперазинильную, 4-(2-гидроксиэтил)[1,4]диазепан-1-ильную, 4-(2-гидрокси-1-метил-этил)пиперазинильную, 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиперазинильную, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазинильную, 4-(3-гидроксипропил)пиперазинильную, 4-(изопропил)пиперазинильную, 4-(2-этоксиэтил)пиперазинильную, 4-(2,2,2-трифторэтаноил)пиперазинильную, 3-гидроксиазетидинильную, 3-(2-гидроксиэтил)метил-аминоазетидинильную или 4-(2-гидроксиэтил)пиперидильную группу.

Для соединений изобретения, где R⁴ и R⁵, независимо, представляют водород, амидиногруппу или алкильную, алкенильную или алкинильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими гидрокси, алкокси, алкилтио, амино-, моно- или диалкиламиногруппами, R⁴ и R⁵, предпочтительно, представляют водород или С₁-С₄-алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной гидрокси или диметиламиногруппой, пропилинильную группу или амидиногруппу, наиболее предпочтительно, R⁴ и R⁵, независимо, представляют водород или метильную, этильную, пропильную, гидроксиэтильную, диметиламиноэтильную, пропинильную, диметиламинопропильную или амидиногруппу.

Для соединений изобретения, где R⁴ представляет водород или алкил и R⁵ представляет группу формулы

-(CH₂)_nR⁷,

n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 0, 1, 2 или 3.

Для соединений изобретения, где R⁷ представляет 3-7-членное гетероциклическое кольцо, R⁷ может быть ненасыщенным или насыщенным и может представлять, например, пиперидильную, пирролидильную, азетидинильную, азиридильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролильную, имидазолильную, имидазолидинильную, пиразолинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, индолизинильную, изоиндолильную, индолильную, индазолильную, пуринильную, хинолизинильную, изохинолильную, хинолильную, фталазинильную, нафтиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, птеридинильную, хинуклидинильную, триазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную или тиенильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной. R⁷ может, в альтернативном случае, представлять незамещенную или незамещенную циклоалкильную или фенильную группу, как указано выше.

В предпочтительных соединениях изобретения R⁴ представляет водород или С₁-С₄-алкильную группу и R⁵ представляет группу формулы

-(СН₂)_nR⁷,

n равно 0, 1, 2 или 3 и R⁷ представляет пиридильную, пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, триазолильную, тетразолильную, пирролидинильную, 1-этил-аминоциклогекс-1-ильную, 1-диэтиламиноциклогекс-1-ильную, 1-этиламиноциклогепт-1-ильную, 1-диэтиламиноциклогепт-1-ильную, 3,4-диметоксифенильную, 1-метил-4-фенилпиперидин-4-ильную, имидазолильную, 1-метилпиперидин-4-ильную, тетрагидрофуранильную, 2,2,6,6-тетраметилпиперид-4-ильную, 4-гидроксипиперид-4-ильную, 1-ацетамидоциклогепт-1-ильную, 1-метил-3-азетидинильную или 4-метилпиперазин-1-ильную группу. Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых R⁴ представляет водород или метильную или этильную группу и R⁵ представляет пиридильную, 1-морфолинилэтильную, 1-пиперидил-этильную, 1-морфолинилпропильную, 1-пирролидилэтильную, 1-этиламиноциклогексилметильную, 1-этиламиноциклогептил-метильную, 1-диэтиламиноциклогексилметильную, 1-диэтил-аминоциклогептилметильную, 2-(3,4-диметоксифенил)этильную, 1-метил-4-фенилпиперидин-4-илметильную, 1Н-[1,2,4]триазол-3-ильную, пиридин-4-илметильную, 2-пиридин-2-илэтильную, 3-имидазол-1-илпропильную, 1-метилпиперидин-4-ильную, тетра-гидрофуран-2-илметильную, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илметильную, 1-ацетамидоциклогепт-1-илметильную, 1-метил-азетидин-3-ильную или 4-метилпиперазин-1-ильную группу.

Соединениями, представляющими большой интерес, являются:

6-этил-8-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[2-бутокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-6-этил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]-2-пропоксифенил}-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-(4-метил[1,4]диазепан-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он

6-бутил-8-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]-2-пропоксифенил}-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он и

3-(5-оксо-6-пропил-6,9-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-i]-пурин-8-ил)-4-пропокси-N-пиридин-4-илбензолсульфонамид,

8-[5-((S)-3-метилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-(3-диметиламинометилазетидин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

8-[5-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-он,

N-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)-3-(оксопропил-6,9-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-8-ил)-4-пропоксибензолсульфонамид,

8-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,4]диазепан-1-сульфонил]-2-пропоксифенил}-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]-пурин-5-он,

8-{5-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-сульфонил]-2-пропоксифенил}-6-пропил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]-пурин-5-он,

6-бутил-8-{5-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-сульфонил]-2-пропоксифенил}-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло-[3,4-i]пурин-5-он.

В соответствии со следующим признаком настоящего изобретения 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-оны общей формулы (I) получают взаимодействием соответствующего производного гидразинопурина формулы (II):

(где R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения) с соответствующей карбоновой кислотой общей формулы

(где R¹ имеет указанные выше значения) или ее реакционноспособным производным. Предпочтительными примерами реакционноспособного производного карбоновой кислоты (III) являются галогенангидрид, ортоэфир или ангидрид кислоты. Взаимодействие можно проводить в растворителе, предпочтительно, полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон или тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, предпочтительно амина, такого как триэтиламин, и при температуре от 15°С до точки кипения растворителя. Взаимодействие можно также проводить в отсутствие растворителя, в этом случае используют избыток карбоновой кислоты (III) или реакционноспособного производного карбоновой кислоты (III), и смесь нагревают при температуре от 40°С до его точки кипения. Таким образом полученное производное 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло-[3,4-i]пурин-5-она затем выделяют обычными способами, известными в данной области техники.

Гидразинопурины общей формулы (II) получают взаимодействием 6-тиоксопуринов общей формулы (IV)

(где R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения) с гидразингидратом при температуре от 80 до 150°С.

6-Тиоксопурины общей формулы (IV) получают взаимодействием 8-фенилксантинов общей формулы (V)

(где R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения) с пентасульфидом фосфора или реагентом Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом). Взаимодействие, предпочтительно, проводят в растворителе, таком как бензол, толуол, диоксан или пиридин, при температуре от 40°С до точки кипения растворителя.

8-Фенилксантины общей формулы (V) получают из соответствующего соединения формулы (VI):

(где R² и R³ имеют указанные выше значения) взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой (предпочтительно, в избытке), предпочтительно, в атмосфере азота и при температуре от -50°с до 100°С и с использованием в качестве растворителя той же самой хлорсульфоновой кислоты. По этому способу получают сульфонилхлорид формулы (VII):

где R² и R³ имеют указанные выше значения, дальнейшим взаимодействием которого с соответствующим амином (VIII):

где R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, получают производное 8-фенилксантина общей формулы (VI). Взаимодействие проводят в органическом растворителе, предпочтительно, полярном апротонном органическом растворителе, таком как диоксан, метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от 10°С до точки кипения растворителя и в присутствии органического основания, предпочтительно, основания в виде амина, такого как триэтиламин.

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]-пурин-5-онов общей формулы (I) получают также, в соответствии со следующим признаком изобретения, из соответствующего фенилксантина формулы (IX):

(где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения) взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой (предпочтительно, в избытке), предпочтительно, в атмосфере азота и при температуре от -5°С до 10°С, где растворителем является та же самая хлорсульфоновая кислота. По данному способу получают сульфонилхлорид формулы (X):

где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, дальнейшим взаимодействием которого с соответствующим амином (VIII)

где R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, получают производное 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она общей формулы I. Взаимодействие проводят в органическом растворителе, предпочтительно, полярном апротонном органическом растворителе, таком как диоксан, метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от 10°С до 40°С и в присутствии органического основания, предпочтительно, амина, такого как триэтиламин. Таким образом полученное производное 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она затем выделяют обычным способом, известным в данной области техники.

Промежуточные соединения формулы (IX) можно получить взаимодействием соответствующего производного гидразинопурина формулы (XI):

(где R² и R³ имеют указанные выше значения) и соответствующей карбоновой кислоты общей формулы (III):

(где R¹ имеет указанные выше значения) или ее реакционноспособного производного. Реакционноспособным производным карбоновой кислоты (III) является, предпочтительно, галогенангидрид, ортоэфир или ангидрид кислоты. Взаимодействие можно проводить в растворителе, предпочтительно, полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон или тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, предпочтительно, амина, такого как триэтиламин, и при температуре от 15°С до 40°С. Взаимодействие можно также проводить в отсутствие растворителя, в данном случае используют избыток карбоновой кислоты (III) или реакционноспособного производного карбоновой кислоты (III) и смесь нагревают при температуре от 40°С до его точки кипения.

Гидразинопурины общей формулы (XI) получают взаимодействием 6-тиоксопуринов общей формулы (XII)

(где R² и R³ имеют указанные выше значения) с гидразингидратом при температуре от 80°С до 150°С.

6-Тиоксопурины общей формулы (XII) получают взаимодействием 8-фенилксантинов общей формулы (VI)

(где R² и R³ имеют указанные выше значения) с пентасульфидом фосфора или реагентом Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид ом). Взаимодействие, предпочтительно, проводят в растворителе, таком как бензол, толуол, диоксан или пиридин, при температуре от 40°С до точки кипения растворителя.

8-Фенилксантины общей формулы (VI) можно получить взаимодействием соответствующих 5,6-диаминоурацилов и соответствующих производных салициловой кислоты способами, известными самими по себе, например, описанными в публикации Н. W. Hamilton et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1071-1079 и цитированных в ней ссылках.

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]тиазоло[3,4-i]-пурин-5-она формулы (I) можно превратить способами, известными самими по себе, в фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, кислотно-аддитивные соли, обработкой органическими или неорганическими кислотами, такими как фумаровая, винная, янтарная или хлористоводородная кислота. Кроме того, производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло-[3,4-i]пурин-5-она формулы (I), у которых присутствует кислотная группа, можно превратить в фармакологически приемлемую соль взаимодействием с гидроксидом щелочного металла или органическим основанием, таким как гидроксид натрия или калия. Образованные таким образом кислотно- или щелочно-аддитивные соли можно подвергнуть взаимному превращению подходящими фармацевтически приемлемыми противоионами с использованием способа, известного самим по себе.

Специфичную для циклического ГМФ фосфодиэстеразу (ФДЭ 5) выделили из лизатов тромбоцитов человека ионообменной хроматографией с использованием колонки Mono-Q. Ферментативную активность определили с использованием 0,25 мМ [³Н]-циклического ГМФ в качестве субстрата. Очистку фермента и оценку ФДЭ 5-ингибирующей активности предложенных соединений проводили по существу, как описано Gristwood et al., Br.J. Pharmacol. 1992, 105, 985-991. Результаты приводятся в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1
Пример	IC50 (нМ)
4	11
6	13
17	1,5
18	14
22	3,7
27	4
43	4
86	1,4
89	0,51
91	0,97
93	0,85
101	0,54
105	0,34
108	1,6
138	0,84

Из таблицы можно видеть, что соединения формулы (I) являются сильнодействующими ингибиторами специфической для циклического ГМФ фосфодиэстеразы (ФДЭ 5). Предпочтительные производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она изобретения имеют величину IC₅₀ для ингибирования ФДЭ 5 (определена, как указано выше) меньше, чем 30 нМ, предпочтительно, меньше, чем 20 нМ, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем 15 нМ. Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она изобретения полезны при лечении стабильной, нестабильной и вариантной стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний пониженной потенции кровеносных сосудов, периферического сосудистого заболевания, сосудистых нарушений (например, болезни Рейно), удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы, мужской эректильной дисфункции, женской половой дисфункции и заболеваний, характеризующихся нарушениями двигательной способности кишечного тракта, например, синдрома раздраженной толстой кишки.

В соответствии с этим, производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, включающие такое соединение и/или его соли, можно использовать в способе лечения нарушений тела человека, который включает введение пациенту, для которого требуется такое лечение, эффективного количества производного 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно производное 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как носитель или разбавитель.

Активный ингредиент может составлять от 0,001% до 99% масс., предпочтительно, от 0,01% до 90% масс., композиции, в зависимости от природы готовой препаративной формы и от того, нужно ли проводить дальнейшее разбавление перед применением. Композиции, предпочтительно, изготовляют в форме, подходящей для перорального, местного, назального, ректального, подкожного или инъекционного введения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые смешивают с активным соединением или солями такого соединения с образованием композиций данного изобретения, хорошо известны сами по себе, и используемые настоящие эксципиенты зависят, среди прочего, от предназначенного способа введения композиций.

Композиции данного изобретения, предпочтительно, приспособлены для инъекционного и перорального введения. В данном случае композиции для перорального введения могут быть в форме таблеток, таблеток с замедленным действием, подъязычных таблеток, капсул или жидких препаратов, таких как смеси, эликсиры, сиропы или суспензии, причем все содержат соединение согласно изобретению; такие препараты можно изготовить способами, хорошо известными в данной области.

Разбавители, которые можно использовать при получении композиций, включают такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, вместе, если нужно, с красящими агентами или корригентами. Таблетки или капсулы могут в удобном случае содержать между 2 и 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его соли.

Жидкая композиция, приспособленная для перорального использования, может быть в форме растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения в сочетании, например, с сахарозой для образования сиропа. Суспензии могут включать нерастворимое активное соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с водой, вместе с суспендирующим агентом или корригентом.

Композиции для парентеральной инъекции можно получить из растворимых солей, которые могут быть или не могут быть высушены замораживанием и которые могут быть растворены в не содержащей пирогены водной среде или другой подходящей для парентеральной инъекции жидкости.

Эффективные дозы находятся обычно в диапазоне 10-600 мг активного ингредиента в день. Суточную дозу можно вводить однократно или несколько раз, предпочтительно, от 1 до 4 в день.

Синтезы соединений согласно изобретению и промежуточных продуктов для использования для их получения иллюстрируются следующими примерами (включая примеры получения (получения 1-37)), которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Спектры ¹H ядерного магнитного резонанса регистрировали на спектрометре Varian Gemini 300. Масс-спектры низкого разрешения (m/z) регистрировали на масс-спектрометре Micromass ZMD с использованием ионизации электрораспылением (ESI). Точки плавления регистрировали с использованием аппаратуры Perkin Elmer DSC-7. Хроматографические разделения проводили с использованием системы Waters 2690, снабженной колонкой Symmetry C18 (2,1×10 мм, 3,5 мкм). Подвижной фазой была муравьиная кислота (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) (А) и муравьиная кислота (0,46 мл), аммиак (0,115 мл) и вода (1000 мл) (В): сначала от 0% до 95% В в течение 20 мин и затем в течение 4 мин 95% В. Время повторного уравновешивания между двумя впрыскиваниями было 5 мин. Скорость потока была 0,4 мл/мин. Объем впрыскивания был 5 мкл. Диодно-матричные хроматограммы собирали при 210 нМ.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

ПОЛУЧЕНИЕ 1

8-(2-Этоксифенил)-6-этил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]-пурин-5-он

а) Раствор 2-этоксибензоилхлорида (12,0 г, 65 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 5,6-диамино-1-этил-1Н-пиримидин-2,4-диона (10,4 г, 61 ммоль) и триэтиламина (9,8 мл, 65 ммоль) в диметилформамиде (250 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор гидроксида натрия (1 н, 98 мл, 98 ммоль), и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Образовавшийся раствор подкисляют 1 н хлористоводородной кислотой и осадок собирают и сушат отсасыванием с получением 8-(2-этоксифенил)-3-этил-3,7-дигидропурин-2,6-диона в виде бежевого твердого вещества (7,0 г, 72%).

b) К перемешиваемой суспензии вышеуказанного соединения (7,0 г, 23,3 ммоль) в пиридине (115 мл) порциями добавляют пентасульфид фосфора (5,5 г, 12,4 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с хлористоводородной кислотой (2 н, 100 мл) и осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением 8-(2-этоксифенил)-3-этил-6-меркапто-3,7-дигидропурин-2-она (6,9 г, 95%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

c) Перемешиваемую смесь вышеуказанного соединения (6,9 г, 21,8 ммоль) и моногидрата гидразина (100 мл) нагревают до 130°С в течение 3 час. Образовавшуюся смесь охлаждают и осадок собирают фильтрованием и промывают водой и этанолом, затем сушат в вакууме с получением 8-(2-этоксифенил)-3-этил-6-гидразино-3,7-дигидропурин-2-она (6,6 г, 97%) в виде не совсем белого твердого вещества.

d) Перемешиваемую смесь вышеуказанного соединения (6,6 г, 21,0 ммоль) и муравьиной кислоты (110 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Образовавшийся раствор концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (5,4 г, 79%) в виде не совсем белого твердого вещества.

d (ДМСО-d6): 1,38 (3Н, т), 1,49 (3Н, т), 4,27 (4Н, м), 7,08 (1Н, т), 7,21 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 7,97 (1Н, д), 9,21 (1Н, с).

ПОЛУЧЕНИЕ 2

4-Этокси-3-(6-этил-5-оксо-6,9-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло-[3,4-i]пурин-8-ил)бензолсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение получения 1 (5,4 г, 16,6 ммоль) добавляют порциями к неразбавленной, охлажденной льдом хлорсульфоновой кислоте (16 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь осторожно выливают в перемешиваемую смесь лед-вода и осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, 91%) в виде белого твердого вещества.

d (ДМСО-d6): 1,42 (6Н, м), 4,33 (2Н, кв), 4,42 (2Н, кв), 7,23 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 8,39 (1Н, с), 9,59 (1