Производные пиразина или их соли, фармацевтическая копозиция, содержащая данные соединения

Производные пиразина или их соли, фармацевтическая копозиция, содержащая данные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным пиразина или их солям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения.

Предпосылки к созданию изобретения

К противовирусным средствам, применяемым в настоящее время в клинической практике, можно отнести ацикловир и видарабин, направленные против вирусов герпеса, ганцикловир и фоскарнет, направленные против вирусов цитомегалии, и интерферон и т. д., направленные против вирусов гепатита. Кроме того, против вируса гриппа проводят широкую профилактику с помощью вакцины, а также для этой цели используют низкомолекулярные соединения, такие как хлоргидрат амантадина и рибавирин. Кроме того, в последнее время также применяют занамивир.

С другой стороны, что касается противовирусной активности аналогов нуклеозида и нуклеотида, имеющих в основе пиразиновое кольцо, например, прежде было сообщено, что соединения общей формулы:

где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или C₁₀H₂₁, обладают противовирусной активностью. Однако указанный тип соединений не проявляет "активности против вируса Висна" [Nucleosides & Nucleotides, Vol.15, Nos.11 and 12, Pages 1849-1861 (1996)]. Кроме того, об аналогах нуклеозида и нуклеотида, имеющих пиразиновое кольцо, замещенное карбамоильной группой, до сих пор еще не сообщалось.

Проблемы, связанные с использованием амантадина, заключаются в том, что он не проявляет активность против вируса гриппа типа В, хотя и является эффективным в отношении вируса гриппа типа А, что связано с его механизмом действия, следствием чего, возможно, является приобретение устойчивости вируса к данному соединению, что приводит к нервному расстройству и т.д. С другой стороны, хотя рибавирин и оказывает ингибирующее действие по отношению к полимеразе и эффективен против вируса гриппа типа А и типа В, он не проявляет достаточного клинического эффекта при пероральном использовании.

Отсюда следует, что необходимо разработать противовирусное средство, обладающее профилактическим действием против различных вирусов и, особенно, против вируса гриппа, и проявляющее терапевтический эффект.

Описание изобретения

С целью решения упомянутых выше проблем были проведены всесторонние исследования. В результате было обнаружено, что производное пиразина, представленное следующей общей формулой [1]:

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой водород; R³ и R⁵ представляют собой водород; R⁴ и R⁶ представляют собой замещенную или незамещенную, защищенную или незащищенную гидроксильную или аминогруппу; А представляет собой атом кислорода; n равно 0; и Y представляет собой атом кислорода,

или его соль проявляют превосходную противовирусную активность. На основании полученных данных было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Употребляемые в данном описании термины имеют следующее значение, если не указано иначе. Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; "галогенированная метильная группа" означает моно-, ди- или тризамещенную галогенированную метильную группу, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил и подобные; "галогенированная карбонильная группа" означает фторкарбонильную, хлоркарбонильную, бромкарбонильную или йодкарбонильную группу; "низшая алкильная группа" означает C_1-5 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные; "низшая алкоксигруппа" означает C_1-5 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и подобные; "низшая алкоксикарбонильная группа" означает C_1-5 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и подобные; "низшая алкиламиногруппа" означает моно- или ди-C_1-5 алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и подобные; "низшая алкильная группа, содержащая галоген" означает C_2-5 алкильную группу, содержащую галоген, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, хлорпропил и подобные; "низшая алкенильная группа" означает C_2-5 алкенильную группу, такую как винил, аллил и подобные; "циклоалкильная группа" означает С_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные; "арильная группа" означает фенильную группу, нафтильную группу или подобные; и "гетероциклическая группа" означает 4-6-членную или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, такую как азетидинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиатриазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, морфолинил, 1,2,4-триазинил, бензотиенил, нафтотиенил, бензофурил, изобензофурил, хроменил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталидинил, изохроманил, хроманил, индолинил, изоиндолинил, бензоксазолил, триазолпиридил, тетразолпиридазинил, тетразолпиримидинил, тиазолпиридазинил, тиадиазолпиридазинил, триазолпиридазинил, бензимидазолил, бензтиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазинил, хинуклидинил и подобные.

В тех случаях, когда соединение согласно настоящему изобретению и промежуточное соединение содержат гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу, карбамоильную группу или карбоксильную группу, то указанные заместители могут быть защищены известными защитными группами.

Термины "группа монофосфорной кислоты", "группа дифосфорной кислоты" и "группа трифосфорной кислоты" означают группы следующей общей формулы:

где k равно 1, 2 и 3, соответственно.

К защитным группам для группы монофосфорной кислоты, дифосфорной кислоты и трифосфорной кислоты можно отнести все группы, обычно применяемые для защиты групп фосфорной кислоты. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, циклопропилметил, трет-бутил, этан-1,2-диил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтил, 2,2,2-трибромэтил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как 1-ацетилэтил и подобные; циано-низшие алкильные группы, такие как 2-цианоэтил и подобные; низшие алкилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-метилсульфонилэтил и подобные; арилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-фенилсульфонилэтил и подобные; алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арильные группы, такие как фенил, о-гидроксифенил, о-хлорфенил, п-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, п-нитрофенил, 2-диметиламино-4-нитрофенил, 2-трет-бутилфенил, 2-хлорметил-4-нитрофенил, о-фенилен и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, о-нитробензил, п-нитрофенилэтил и подобные; гетероциклические группы, такие как 8-хинолил, 5-хлор-8-хинолил и подобные, и т.д. Для защиты может быть использован один или более видов вышеупомянутых защитных групп.

К защитным группам для карбоксильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбоксильной группы. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил и подобные; арильные группы, такие как фенил, нафтил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, п-нитробензил, п-метоксибензил, бис(п-метоксифенил)метил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метансульфонилбензоилметил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические группы, такие как 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил и подобные; низшие алкил-силил-алкильные группы, такие как 2-(триметилсилил)этил и подобные; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил и подобные; азотсодержащие гетероцикл-низшие алкильные группы, такие как фталимидометил, сукцинимидометил и подобные; циклоалкильные группы, такие как циклогексил и подобные; низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метоксиэтоксиэтил, 2-(триметилсилил)этоксиметил и подобные; арил-низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как бензилоксиметил и подобные; низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метилтиометил, 2-метилтиоэтил и подобные; арилтио-низшие алкильные группы, такие как фенилтиометил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутинил, аллил и подобные, и низшие алкил-замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные.

К защитным группам для аминогрупп и низших алкиламиногрупп могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты аминогрупп. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, о-бромбензилоксикарбонил, (моно-, ди- и три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил и подобные; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио, 2,4-динитрофенилтио и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; ди-низшие алкиламино-низшие алкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен и подобные; арил-низшие алкилиденовые группы, такие как бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен и подобные; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен и подобные; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден и подобные; ди-арил или ди-арил-низшие алкилфосфорильные группы, такие как дифенилфосфорил, дибензилфосфорил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметил и подобные; и низшие алкилзамещенные силильные группы, такие как триметилсисильная группа и подобные.

К защитным группам для гидроксильной группы и меркаптогруппы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты гидроксильной группы. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил и подобные; низшие алкильные группы, такие как метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и подобные; кислородсодержащие и серосодержащие гетероциклические группы, такие как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и подобные; низшие алкокси- и низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные; замещенные арильные группы, такие как гидрохинон, п-метоксифенол и подобные; енол-(простые)эфирные группы, такие как (2-метил-3-оксо-1-циклопентен-1-ил) и подобные.

К защитным группам для карбамоильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбамоильной группы. Примеры таких групп включают арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил и подобные; низшие алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилоксиметил и подобные; замещенные силильные низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилоксиметил и подобные; низшие алкоксигруппы, такие как метокси и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилокси и подобные; низшие алкилтиогруппы, такие как метилтио, трифенилметилтио и подобные; арил-низшие алкилтиогруппы, такие как бензилтио и подобные; замещенные силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил и подобные; арильные группы, такие как 4-метоксифенил, 4-метоксиметилфенил, 2-метокси-1-нафтил и подобные; ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил и подобные, и т.д.

Заместители гидроксильной группы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать защищенную или незащищенную карбоксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкильную группу, содержащую галоген, и гетероциклическую группу. Для замещения могут быть использованы один или более типов заместителей, выбранных из указанных выше заместителей.

Заместители аминогруппы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать замещенные, защищенные или незащищенные карбоксильные, гидроксильные, амино- и низшие алкиламиногруппы, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, арильная группа, циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкильная группа, содержащая галоген, и гетероциклическая группа. Для замещения могут быть использованы один или более заместителей, выбранных из вышеупомянутых групп.

Заместители фенилсульфанильной группы, фенилсульфинильной группы и фенилсульфонильной группы, представленной R²², могут включать низшие алкильные группы, такие как метил, этил и подобные.

Соли соединений общих формул [1] обычно могут включать известные соли, образуемые основной группой, такой как аминогруппа и т.д., и соли, образуемые кислотной группой, такой как гидроксильная группа, фосфорильная группа, карбоксильная группа и т.д. Соли, образуемые основной группой, включают, например, соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и подобные; соли органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные, и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, мезитиленсульфокислота, нафталинсульфокислота и подобные. Соли, образуемые кислотной группой, включают соли со щелочным металлом, таким как натрий, калий и подобные; соли со щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и подобные; аммониевые соли; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дмэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин и подобные.

Из солей, упомянутых выше, предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли.

В некоторых случаях соединения общих формул [1] и их соли имеют изомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры. В таких случаях настоящее изобретение включает указанные изомеры и, кроме того, включает сольватированные продукты, гидраты, а также различные кристаллические формы.

Из фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению предпочтительными фармацевтическими композициями являются противовирусные агенты, и, кроме того, предпочтительными противовирусными композициями являются агенты против вируса гриппа, вируса RS (саркомы Рауса), вируса СПИДа, вируса папилломы, аденовируса, вируса гепатита А, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, ЕСНО-вируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса ныокаслской болезни, вируса паротита, вируса везикулярного стоматита и вируса японского энцефалита.

Еще более предпочтительными противовирусными агентами являются такие, которые направлены против ротавируса, вируса RS и вируса гриппа. Наиболее предпочтительным противовирусным агентом является средство против вируса гриппа.

Из соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых R⁴ и R⁶ представляют собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу, и их соли.

К еще более предпочтительным соединениям относятся соединения, в которых R¹ означает атом водорода, атом хлора или атом фтора, а также соли указанных соединений; и к предпочтительным соединениям также относятся такие соединения, в которых R¹ означает атом водорода или атом фтора, а также соли указанных соединений.

Среди соединений согласно настоящему изобретению типичными являются, например, такие соединения, которые приведены в таблице I-1, где "Bn" представляет собой бензильную группу и "-" представляет собой простую связь.

Таблица I-1
R1	R2	R3	R4	R5	R6	A	n	Y
H	H	H	OH	H	OH	O	0	O
н	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
H	H	H	OH	H	OH	O	0	S
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
6-Cl	H	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	F	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
6-F	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
H	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
H	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	F	H	O	0	O
H	H	H	OH	N3	H	O	0	O
6-F	H	H	N3	H	H	O	0	O
6-F	H	H	H	H	H	O	0	O
6-F	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H	H	N3	H	H	O	0	O
H	H	H	H	H	H	O	0	O
H	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	(BnO)2PO	H.	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	OH	H	CH2	0	O
H	H	H	H	H	H	CH2	0	O
H	H	H	-	H	-	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	1	O
H	H	H	OH	H	OH	O	1	O
6-F	H[OP(O)OH]3	H	OH	H	OH	O	0	O
H	Н[ОР(O)ОН]3	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	[СН2=СНСН2О]Р(O)	H	OH	H	OH	O	0	O
H	[СН2=СНСН2O]Р(O)	H	OH	H	OH	O	0	O

Ниже описаны способ получения соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены по схемам способа синтеза от I-1 до I-4, представленным ниже.

где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Y и n являются такими, как определено выше; R⁸ представляет собой низшую алкильную группу; Z¹ представляет собой атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы; Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, азидогруппу, защищенную гидроксигруппу или аминогруппу; или Z³ и Z⁵, взятые вместе, образуют простую связь.

(а) Соединение общей формулы [1а] или его соль могут быть получены путем снятия защитной группы у соединения общей формулы [2а] или его соли.

Растворитель, который используют в указанной реакции, не ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента для снятия защитной группы могут быть использованы реагенты, которые обычно применяют для снятия защиты у гидроксильной группы, аминогруппы и группы фосфорной кислоты. Однако предпочтительными являются основания, такие как метоксид натрия, газообразный водород, газообразный аммиак, водный раствор аммиака, бутиламин и подобные; кислоты, такие как муравьиная кислота, водный раствор уксусной кислоты, водный раствор трифторуксусной кислоты, хлористоводородная кислота и подобные; палладиевые катализаторы, такие как тетракис-трифенилфосфинпалладий (0) и подобные; и фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные. Указанные реагенты для снятия защиты могут быть использованы в комбинации или могут быть получены в реакционной системе. Реагент для снятия защиты, используют в количестве, по крайней мере, 0,01 моль на моль соединения общей формулы [2а] или его соли. Если желательно, то можно использовать реагент для снятия защиты, в качестве растворителя.

Реакцию снятия защиты обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от -20°С до 100°С, в течение времени от 1 минуты до 100 часов и предпочтительно в течение времени от 5 минут до 50 часов.

(b) Соединение общей формулы [1а], в которой Y означает атом кислорода, или его соль могут быть получены с помощью реакции аммонолиза эфира карбоновой кислоты соединения общей формулы [2b] или его соли в присутствии или в отсутствие катализатора.

Растворитель, используемый в указанной реакции, не ограничен, если только он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей. Реакция может быть осуществлена в присутствии реагентов и в условиях, которые обычно используют в реакции аммонолиза ароматических эфиров карбоновых кислот. Однако предпочтительно использовать газообразный аммиак, жидкий аммиак или водный раствор аммиака. Указанные реагенты используют в количестве, по крайней мере, 0,5 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли. Также можно использовать указанные растворители в качестве растворителя, если желательно. К катализатору, который может быть при необходимости использован в указанной реакции, относятся кислые аммониевые соли, такие как хлористый аммоний; основания, такие как метоксид натрия, бутиллитий и подобные; и амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и подобные. Катализатор применяют в количестве от 0,01 моль до 100 моль и предпочтительно от 0,01 до 20 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

Реакцию обычно проводят при температуре от -100°С до 250°С и предпочтительно от -78°С до 100°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 30 минут до 50 часов.

где R¹, R³, R⁴ R⁵, R⁶, R⁸, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, n и Y являются такими, как определено выше; R⁹ представляет собой защищенную или незащищенную группу монофосфорной кислоты или хлорангидрид монофосфорной кислоты; и R¹² представляет собой защищенную или незащищенную группу дифосфорной кислоты или трифосфорной кислоты.

(а) Соединение общей формулы [2с] или его соль могут быть получены путем защиты соединения общей формулы [2b] или его соли реагентом в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора или основания.

Растворитель, используемый в указанной реакции, не строго ограничен, если только он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; кетоны, такие как ацетон и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента используют такие, которые обычно применяют для защиты гидроксильной группы и аминогруппы и предпочтительно 2,2-диметоксипропан, ацетилхлорид и бензоилхлорид. Если желательно, то указанные реагенты могут быть получены в реакционной системе. Количество реагента составляет, по крайней мере, эквимолярное количество и предпочтительно 1,0-10 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

К кислотному катализатору или основанию, используемому в данной реакции, относится, например, п-толуолсульфокислота, триэтиламин и подобные. Количество указанных соединений может быть для обоих 0,01-10 моль и предпочтительно 0,05-10 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от 0°С до 150°С в течение времени от одной минуты до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.

(b) Соединение общей формулы [2d] или его соль может быть получено (1) взаимодействием соединения общей формулы [2с] или его соли с фосфорилирующим реагентом в присутствии или в отсутствие добавки согласно способу, описанному в Jikken Kadaku Koza, 4^th Edition, Vol, 22, Pages 313-438 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1992) или путем (2) взаимодействием указанного соединения с фосфитизирующим реагентом и затем с окислителем.

В способе (1) растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфорилирующего реагента могут быть использованы реагенты, которые обычно используют для фосфорилирования гидроксильной группы. Примеры такого фосфорилирующего агента включают сложные диэфиры фосфорной кислоты, такие как дибензилфосфат и подобные; дитиоэфиры фосфорной кислоты, такие как S,S'-дифенилфосфородитиоат моноциклогексиламмония и подобные; хлорангидриды фосфорной кислоты, такие как хлористый фосфорил, диаллилхлорфосфонат и подобные и т.д. Фосфорилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли. К добавкам относятся, например, азосоединения, такие как диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты, диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты и подобные; фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные; хлорангидриды алленсульфокислоты, такие как хлорангидриды 2,4,6-триизопропилбензолсульфокислоты и подобные и т.д.; основания, такие как пиридин, хлорид трет-бутилата магния и подобные; и т.д. Если желательно, то указанные добавки могут быть использованы в комбинации. Добавку применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от 0°С до 100°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

В способе (2) растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфитизирующих реагентов могут быть применены такие реагенты, которые обычно используют в реакции фосфитизации гидроксильной группы. Примеры включают фосфорамидиты, такие как диаллилдиизопропилфосфорамидит и подобные, и хлорангидриды фосфористой кислоты, такие как диаллилфосфорхлоридит и подобные. Фосфитизирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-3,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли. В качестве добавки используют, например, соединения тетразола, такие как 1H-тетразол и подобные, и основания, такие как пиридин, коллидин и подобные, и указанные добавки можно использовать в комбинации, если желательно. Добавку используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

К окислителям, применяемым в данной реакции, можно отнести, например, перекиси, такие как м-хлорнадбензойная кислота, трет-бутилгидроперекись и подобные, и галогенные соединения, такие как йод и подобные. Окислитель используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до 100°С и предпочтительно при температуре от -50°С до 50°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(с) Соединение общей формулы [1b] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-1(b), используя соединение общей формулы [2d] или его соль.

(d) Соединение общей формулы [1с] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-1(а), используя соединение общей формулы [1b] или его соль.

(e) Соединение общей формулы [1b] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-2(b), используя соединение общей формулы [1d] или его соль.

(f) Соединение общей формулы [1е] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [1с] или его соли с фосфорилирующим агентом в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента согласно способу, описанному, например, в Chem. Rev., Vol.100, Pages 2047-2059 (2000).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы в виде одного растворителя или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфорилирующего реагента могут быть использованы такие реагенты, которые обычно применяют для фосфорилирования группы монофосфорной кислоты. Примеры такого фосфорилирующего агента включают соли фосфорной кислоты, такие как фосфат три-н-бутиламмония, пирофосфат н-бутиламмония и подобные, и указанные фосфорилирующие реагенты могут быть синтезированы в реакционной системе, если желательно. Фосфорилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-10 моль на моль соединения формулы [1с] или его соли. В качестве конденсирующего реагента могут быть использованы, например, имидазолы, такие как N,N-карбонилдиимидазол, N-метилимидазол и подобные, и амины, такие как морфолин, диизопропиламин и подобные, и такие амины могут быть применены в комбинации, если желательно. Конденсирующий реагент используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [1с] или его соли.

Указанную реакцию проводят при температуре от -50°С до 100°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 50°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

[Способ получения 3]

где R¹, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются такими, как определено выше; Y¹ представляет собой атом кислорода или NH-группу, и R