5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность

5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда пирролидин-2,3-диона, а именно к 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (1-3), формулы:

где 1 X=S, R=(СН₃)₂СН; 2 X=S, R=(СН₃)₃С; 3 Х=O, R=(СН₃)₃С; обладающих бактериостатической активностью, что предполагает возможность использования их в медицине в качестве антимикробных препаратов. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре и активности [1] 1,5-дифенил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновая кислота.

Сущность изобретения-поиск в ряду пирролидин-2,3-дионов соединений с противомикробной активностью. Это достигается синтезом 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (1-3), обладающих противомикробным действием.

Заявляемые соединения 1-3 получают взаимодействием метиловых эфиров гетероилпировиноградных кислот со смесью анилина и ароматического альдегида в уксусной кислоте при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

где 1 X=S, R=(СН₃)₂СН; 2 X=S, R=(СН₃)₃С; 3 Х=O, R=(СН₃)₃С.

Заявляемые соединения 1-3 представляют светло-желтые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые при нагревании в спирте и ацетоне, хорошо растворимые в ДМСО и ДМФА.

Пример получения заявляемых соединений 1-3.

Пример 1. 3-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-4-(2-тиофеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он.

К раствору 1.5 мл (0.01 моль) куминового альдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира тиофеноилпировиноградной кислоты 2.12 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Получают 2.1 г (52.1%) соединения 1. Т.пл.: 259-261°С. Найдено, %: С 71.35; Н 5.32; N 3.38; О 11.75; S 8.17.

C₂₄H₂₁NO₃S. Вычислено, %: С 71.44; Н 5.25; N 3.47; О 11.90; S 7.95. ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.05 (6Н, д, (СН₃)₂); 2.72 (1Н, кв., С(_изопр)Н); 6.24 (1Н, с, С₍₅₎Н); 7.03-8.05 (аром. и гетероцикл. протоны); 11.93 (1Н, с, ОН).

ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1691 (лактамный С=O), 1601 (кетонный С=O), 3170 (ОН).

Пример 2. 3-гидрокси-4-(2-тиофеноил)-5-(4-третбутилфенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он.

К раствору 1.67 мл (0.01 моль) 4-третбутилбензальдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира тиофеноилпировиноградной кислоты 2.12 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Получают 3.56 г (85.37%) соединения 2. Т.пл.: 285-287°С. Найдено, %: С 71.70; Н 5.38; N 3.72; О 11.93; S 7.51.

С₂₅Н₂₃НО₃S. Вычислено, %: С 71.92; Н 5.55; N 3.36; О 11.50; S 7.68. ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.10 (9Н, с, (СН₃)₃); 6.25 (1Н, с, С₍₅₎Н); 7.05-8.10 (аром. и гетероцикл. протоны); 12.09 (1Н, с, ОН).

ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1682 (лактамный С=O), 1607 (кетонный СО), 3145 (ОН).

Пример 3. 3-гидрокси-5-(4-третбутилфенил)-1-фенил-4-(2- фураноил)-3-пирролин-2-он.

К раствору 1.67 мл (0.01 моль) 4-третбутилбензальдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира фураноилпировиноградной кислоты 1.96 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Получают 3.23 г (80.55%) соединения 3. Т.пл.: 269°С. Найдено, %: С 74.91; Н 5.40; N 3.75; О 16.13.

C₂₅H₂₃NO₄. Вычислено, %: С 74.79; Н 5.77; N 3.49; О 15.94.

ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.20 (9Н, с, (СН₃)₃); 6.16 (1Н, с, С₍₅₎Н); 7.07-7.77 (аром. и гетероцикл. протоны).

ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1694 (лактамный С=O), 1604 (кетонный С=O), 3131 (ОН).

Полученные соединения 1-3 были исследованы на наличие бактериостатической активности. Использовали метод последовательных разделений в мясопептонном бульоне (МПБ). При этом делали смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и изготовили исходное разделение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводили стерильным МПБ в 100 раз. Этот рабочий раствор (концентрация 5 млн микробных тел в 1 мл) в количестве 0.1 мл вносили в 2 мл МПБ. Бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел. Результаты опытов учитывали после 18-20 ч выдержки контрольных и опытных культур в термостате при 36-37°С. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию веществ (МИК) в мкг/мл, которая задерживает рост соответствующего тест-микроба. Бактериостатическую активность соединений 1-3 исследовали по отношению к двум штаммам микроорганизмов: Stafilokokkus Aureus и Esherihia Coli.

№ соединения	ПМА, МИК (мкг/мл)
	St. aureus	Е. coli
1	7.8	7.8
2	3.9	3.9
3	7.8	7.8
аналог по структуре	62	1000

Из таблицы видно, что заявляемые соединения обладают бактериостатическим действием по отношению к St. Aureus в 8-16, а к Е. Coli в 128-256 раза более высоким, чем аналог.

Таким образом, 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны 1-3 обладают высокой бактериостатической активностью. Целесообразно дальнейшее изучение заявляемых соединений с целью разработки на их основе лекарственных средств с антимикробным действием.

5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (1-3) формулы

где 1 X=S, R=(СН₃)₂СН; 2 X-S, R=(СН₃)₃С; 3 Х=O, R=(СН₃)₃С, проявляющие противомикробную активность.