Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием

Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области биологически активных соединений. Объектом изобретения являются замещенные 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-амины (формула I) и содержащие их фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в медицине в качестве потенциальных фармакологически активных веществ, обладающих как антикоагулянтным, так и антиагрегантным действием, и позволяющие лечить такие заболевания, как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, отторжение пересаженных органов и тканей и могут предотвращать образование тромбозов и эмболий.

2. Уровень техники

Лекарственная регуляция гемостаза в медицинской практике осуществляется путем прямого или косвенного воздействия известными противотромботическими средствами (антиагрегантами и антикоагулянтами) [Государственный Реестр лекарственных средств, 2000 г., том II, 749 с. Москва, изд. OOO «Культурная инициатива»; Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств, т.I и II, М.: Ремедиум, 2001 г., 354 с.].

Так, антикоагулянты прямого действия, такие как мукополисахариды (гепарин и гепариноиды), а также гирудин, очень быстро «на конце иглы» оказывают эффект (in vitro и in vivo), длящийся не более 5 час. Все это объясняется ингибированием ряда плазменных факторов свертывания крови через образование комплекса с антитромбином III (гепарин) или без такового (гирудин).

Антикоагулянты непрямого действия, такие как этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3) уксусной кислоты (неодикумарин), эффективны только in vivo и после инкубационного периода (6-12 час.). В течение этого периода в плазме и в печени истощаются запасы факторов свертываемости (II, VII, IX, X), синтез которых они останавливают (табл.1).

Длительность действия таких препаратов зависит от фармакокинетики и варьирует в пределах 48-72 час.

Угнетение агрегации тромбоцитов достигается ацетилсалициловой кислотой; 2,6-бис-[бис-(β-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N-пиперидино-пиримидо-(5,4-(1)-пиримидином (дипиридамолом); 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-ксантинолом (пентоксфиллином) и др. Такого рода препараты, строго говоря, не являются антикоагулянтами, поскольку подавление агрегации не снижает в заданных пределах интеграционную свертываемость крови. Однако эти препараты все же влияют на склеивание кровяных пластинок за счет снижения уровня тромбоксана A₂ через ряд механизмов (кальциевый, метаболический, антикаталитический).

Известные антикоагулянты - соединения редкоземельных элементов (La, Pr, Nd, Sm, Yb). Их действие проявляется как in vitro, так и in vivo. Однако в медицинской практике применения они не нашли из-за высокой токсичности и способности к кумуляции.

Таким образом, недостатком всех используемых в медицинской практике противотромботических средств является то, что они не обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов в сочетании с антикоагуляционной активностью (табл.1) и потому не могут полностью удовлетворять современным требованиям медицины к такого рода препаратам.

3. Сущность изобретения

Задача данного изобретения решена тем, что предлагаются замещенные 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-амины, которые обладают уникальным сочетанием свойств: выраженной антикоагулянтной активностью в комбинации со способностью тормозить агрегацию тромбоцитов.

Согласно одному из пунктов изобретения предлагается применение замещенных 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы I в качестве фармакологически активных веществ, обладающих сочетанным антикоагулянтным и антиагрегантным действием.

где R₁ представляет фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, C₁-С₄-алкокси, C₁-C₄ алкильньми группами или R₁ представляет остаток этилацетата-1-метоксиимино-;

R₂ представляет атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу;

R₃ представляет N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперидинил, N-пирролидинил, N-гексаметилениминил, N-метиламино-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил), N-амино-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил) и их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармакологически активных веществ, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием.

Согласно другому пункту изобретения предлагаются замещенные 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-амины общей формулы

где R₁ представляет остаток этилацетата-1-метоксиимино-,

R₂ представляет атом водорода,

R₃ представляет N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперидинил, N-пирролидинил, N-гексаметилениминил.

Согласно другому пункту формулы изобретения предлагаются фармацевтически приемлемые соли замещенных 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-амины общей формулы I, где R₁ представляет остаток этилацетата-1-метоксиимино-; R₂ представляет атом водорода; R₃ представляет N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперидинил, N-пирролидинил, N-гексаметилениминил.

Согласно другому пункту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество заявляемых соединений или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель и/или другие вспомогательные вещества.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения. Примеры синтеза соединений.

5R₁, 6R₂-1,3,4-Тиадиазин-2-амины, предлагаемые для использования в данном изобретении, могут быть выделены и/или использованы в свободном виде или преобразованы в аддитивные соли с фармакологически приемлемыми минеральными или органическими кислотами. Подходящими для приготовления аддитивных солей кислот являются, например, минеральные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная, серная или фосфорная кислоты; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная, молочная, малеиновая, фумаровая, щавелевая, винная, лимонная или глюконовая кислоты; или органические сульфокислоты, такие как сульфоновые кислоты, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота и циклогексиламидосульфоновая кислота.

В зависимости от растворимости вещества могут вводиться либо перорально, либо с помощью парентеральных инъекций растворенной формы. Они могут применяться самостоятельно, например в форме микрокапсул, в смесях друг с другом, или в комбинациях с подходящими вспомогательными средствами и/или наполнителями.

Изобретение также касается фармацевтических композиций или препаратов, в состав которых входит, по крайней мере, один из упомянутых выше 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов, если требуется, то в форме одной из аддитивных солей с кислотами, и которые содержат, по крайней мере, одно из этих активных веществ в дополнение к фармацевтически приемлемым наполнителям, разбавителям и/или другим вспомогательным веществам. Подходящие твердые или жидкие лекарственные формы включают, к примеру, гранулы, порошки, покрытые оболочкой таблетки, таблетки, микрокапсулы, суппозитории, сиропы, эликсиры, суспензии, эмульсии, капли или инъекционные растворы, а также препараты с целевой доставкой активной субстанции, в производстве которых обычно используются вспомогательные вещества, такие как наполнители, дезинтеграторы, связующие, создающие оболочку агенты, разрыхлители, смазочные добавки, отдушки, подсластители или солюбилизаторы. Подходящими вспомогательными веществами являются, например, карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннитол и другие сахара, тальк, молочный альбумин, желатин, мука, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, такие как стерильная вода и моноатомные и полиатомные спирты, например, глицерин.

Фармацевтические препараты предпочтительно производятся и используются для лечения в дозированных формах, каждая из которых содержит в качестве активного компонента определенную дозу, по крайней мере, одного из 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов и/или, по крайней мере, одну соответствующую аддитивную соль с кислотой.

В случае инъекционных растворов эти вещества преимущественно используется для лечения в дозах от 2 до 80 мг/кг, предпочтительно от 20 до 80 мг/кг. Соединения, приемлемые для использования, представлены следующими примерами:

1. 2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

2. 2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

3. 2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

4. 2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

5. 2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин.

6. 2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, основание.

7. 2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимно)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат.

8. 2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин.

Все соединения получены с выходами 60-80% путем конденсации α-галоарилалканонов или этил - γ-бром-α-метоксииминоацетоацетатов с соответствующими 4-замещенными тиосемикарбазидами, протекающей гладко при нагревании в этаноле. Строение соединений доказано спектральными данными (УФ, ИК, ¹Н ЯМР); их чистота подтверждается данными хроматографии и элементного анализа.

Пример 1.

2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (1).

Соединение 1 получено нагреванием 0.7 г (0.003 моль) 4-этокси-α-бромацетофенона с 0.5 г (0.003 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 15 мл абсолютного этанола в присутствии 0.3 мл концентрированной НВг в течение 20 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 0.8 г (70%). Т.пл. 169-170°С. R_f=0.33 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 45.0; Н 5.2; N 10.3. C₁₅H₂₀BrN₃OS₂. Вычислено, %: С 44.8; Н 5.0; N 10.4. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.32 (3Н, t, СН₃); 2.88 [4Н, m, N(СН₂)₂, тиоморфолино];4.12 [4Н,m, S(СН₂)₂,тиоморфолино]; 4.26 (2Н, q, OCH₂-); 4.37 (2Н, s, CH₂S); 7,5 (4Н, dd, С₆Н₄).

Пример 2.

2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (2).

Соединение 2 получено нагреванием 2 г (0.01 моль) α-бромацетофенона с 1.8 г (0.01 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 25 мл абсолютного этанола в присутствии 1.2 мл концентрированной НВг в течение 20 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола и сушили. Выход 2.8 г (78%). Т.пл. 183-184°С. R_f=0.51 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 43.7; Н 4.6; N 11.7. C₁₃H₁₆BrN₃S₂. Вычислено, %: С 43.6; Н 4.5; N 11.7. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.9 (4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино); 4.15 (4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино); 4.42 (2Н, s, CH₂S); 7.4-8.1 (5Н,m,С₆Н₅).

Пример 3.

2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (3).

Соединение 3 получено аналогично синтезу соединения 2. Выход 67%. Т.пл. 242-243°С. R_f=0.37 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 41.7; Н 4.1; N 11.4. C₁₃H₁₅BrClN₃OS. Вычислено, %: С 41.7; Н 4.0; N 11.2. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.85 (8Н, m, морфолино); 4.40 (2Н, s, CH₂S); 7.70 и 7.90 (4Н, dd, С₆Н₄).

Пример 4.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (4).

Соединение 4 получено нагреванием 2 г (0.01 моль) α-бромацетофенона с 1.6 г (0.01 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 20 мл абсолютного этанола в течение 30 минут. Продукт, полученный после охлаждения, отфильтровывают и перекристаллизовывают дважды с активированным углем. Выход 1.8 г (75%). Т.пл. 191-192°С. R_f=0.35 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 45.7; Н 4.7; N 12.1. C₁₃H₁₆BrN₃OS. Вычислено, %: С 45.6; Н 4.7; N 12.3. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.85 (8Н, m, морфолино), 4.45 (2Н, s, CH₂S); 7.45-8.1 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 5.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин (5).

К 3,6 г (0,01 моль) соединения 4, суспендированного в 40 мл водного этанола (1:1), добавляют по каплям 7% водный раствор аммиака до рН 9. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и кристаллизуют из водного этанола (1:1). Выход 2,3 г (85%). Т.пл. 117-118°С. Найдено, %: С 59,72; Н 5,8; N 16,1. C₁₃H₁₅N₃OS. Вычислено, %: С 59,74; Н 5,8; N 16,1. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 4,1 (8Н, m, морфолино), 4.5 (2Н, s, CH₂S); 7.45-8.1 (5Н, m, С₆Н₅).

Пример 6.

2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, основание (6).

К суспензии 3,2 г (0,02 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 70 мл этанола добавляют раствор 2,7 г (0,02 моль) ацетата натрия в 5 мл воды, затем при перемешивании при 18°С прибавляют по каплям раствор 5 г (0,02 моль) γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата в 15 мл этанола в течение 10 мин. Реакционная масса выдерживается 10 час. Реакционную массу упаривают, а осадок оранжевого цвета кристаллизуют из абсолютного этанола. Выход 4,1 г (64%), Т.пл. 102-103°С. Найдено, %: С 45,8; Н 5.7; S 10,5; C₁₂H₁₈N₄О₄S. Вычислено, %: С 45,9; Н 5.7; S 10,2. ¹H ЯМР в CDCl₃, δ, ppm: 1.35 (3Н, t, СН₃, СООС₂Н₅); 3,54 (2Н, s, CH₂S); 3.75 (8Н, m, морфолино); 4,08 (3Н, s, ОСН₃); 4.4 (2Н, q, ОСН₂, COOC₂H₅).

Пример 7.

2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат (7).

Метансульфокислоту, 0.7 г (0.007 моль), добавляли по каплям при перемешивании к раствору 2 г (0.006 моль) основания соединения 6 в сухом бензоле. Бесцветный осадок, полученный через 15-20 минут перемешивания, отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 2.5 г (95%). Т.пл. 181-182°С. R_f=0.45 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 38.2; Н 5.5; N 13.6. C₁₃H₂₂N₄O₇S₂. Вычислено, %: С 38.1; Н 5.4; N 13.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.28 (3Н, t, СН₃, СООС₂Н₅); 2.35 (3Н, s, SCH₃); 3.74 (8Н, m, морфолино), 3.88 (2Н, s, CH₂S); 4.02 (3Н, s, ОСН₃); 4.29 (2Н, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 8.

2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин (8).

Соединение 8 было получено нагреванием 2 г (0.01 моль) α-бромацетофенона с 2.9 г (0.01 моль) 4-метил-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида в этаноле в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали разбавленньм раствором аммиака до рН 8-9. Бесцветный осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из 30% смеси вода-этанол и сушили. Выход 2.7 г (70%). Т.пл. 154-156°С. R_f=0.6 (элюент: этанол-хлороформ 1:8). Найдено, %: С 64.4; Н 5.4; N 17.7. C₂₁H₂₁N₅OS. Вычислено, %: С 64.4; Н 5.4; N 17.9. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.2 (3Н, s, СН₃); 3.2 (3Н, br. s, NCH₃); 3.35 (3Н, br. s, NCH₃); 3.7 (2Н, s, CH₂S); 7.4-7.9 (10 Н, m, два С₆Н₅).

Пример 9.

2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадизин (9).

Соединение 9 получали аналогично синтезу соединения 8 из α-бром-4-бромацетофенона и 4-метил-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида. Выход 72%. Т.пл. 169-170°С. R_f=0.5 (элюент: этанол-хлороформ 10: 1). Найдено, %: С 53.6; Н 4.3; N 14.6. C₂₁H₂₀BrN₅OS. Вычислено, %: С 53.6; Н 4.3; N 14.9. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ ppm: 2.2 (3Н, s, СН₃); 3.2 (3Н, br. s, NCH₃); 3.35 (3H, br. s, NCH₃); 3.65 (2Н, s, CH₂S); 7.4-8.0 (9Н, m, С₆Н₅ и С₆Н₄).

Пример 10.

2-N-(1-Фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин (10).

Соединение 10 получали аналогично синтезу соединения 8 из α-бромацетофенона и 4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида. Выход 88%. Т.пл. 112-114°С. R_f=0.58 (элюент: этанол-хлороформ 1:8). Найдено, %: С 63.5; Н 5.2; N 18.4. C₂₀H₁₉N₅OS. Вычислено, %: С 63.6; Н 5.1; N 18.5. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.2 (3Н, s, СН₃); 3.1 (3Н, s, NCH₃); 3.9 (2Н, s, CH₂S); 7.3-8.0 (10Н, m, два С₆Н₅).

Пример 11.

2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6-этил-1,3,4-тиадизин (11).

Соединение 11 было получено нагреванием 0.5 г (0.002 моль) α-бромбутирофенона с 0.5 г (0.002 моль) 4-метил-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида в 10 мл этанола в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали 7% раствором аммиака до рН 9 и выдерживали в течение 30 минут. Желтоватый осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси воды и изопропанола 30:70 и сушили. Выход 0.6 g (75%). Т.пл. 88-89°С. R_f=0.35 (элюент: этанол-хлороформ 1:10). Найдено, %: С 64.4; Н 6.0; N 16.7. С₂₃Н₂₅N₅OS. Вычислено, %: С 64.5; Н 4.4; N 16.3. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 0.9 (3Н, t, -СН₃); 2.2 (3Н, s, СН₃); 3.05 (2Н, q, -CH2-); 3.18 (3Н, br. s, NCH₃); 3.30 (3Н, br, s, NCH₃); 4.25 (1Н, m,=CHS); 7.2-8.1 (10Н, m, два С₆Н₅).

Пример 12.

2-N-(1-Фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6-этил-1,3,4-тиадизин (12).

Соединение 12 получено аналогично синтезу соединения 11 из α-бромбутирофенона и 4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида. Выход 74%. Т.пл. 79-80°C. R_f=0.32 (элюент: этанол-хлороформ 1:10). Найдено, %: С 63.3; Н 5.7; N 17.6. C₂₂H₂₃N₅OS·0,5 Н₂O. Вычислено, %: С 63.8; Н 5.8; N 17.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.05 (3Н, t, -СН₃); 1.70 (2Н, m, CH₂); 2.20 (3Н, s, СН₃); 3.10 (3Н, br, s, NCH₃); 4.35 (1H, m, -CHS); 7.0-8.1 (10Н, m, два С₆Н₅).

Пример 13.

2-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин (13).

Соединение 13 было получено нагреванием 2.4 г (0.01 моль) 4-этокси-α-бромацетофенона с 2.8 г (0.01 моль) 4-метил-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-тиосемикарбазида в 100 мл абсолютного этанола в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали 7% раствором аммиака до рН 8-9. Желтоватый осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси воды и этанола 80:20 и сушили. Выход 3.5 г (74%). Т.пл. 164-165°C. R_f=0.25 (элюент: этанол-хлороформ 1:10). Найдено, %: С 63.3; Н 5.9; N 15.8. С₂₃Н₂₅N₅O₂S. Вычислено, %: С 63.4; Н 5.8; N 16.1. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.34 (3Н, t, -СН₃); 2.2 (3Н, s, СН₃); 3.14 (3Н, s, NCH₃); 3.30 (3Н, br. s, NCH₃); 3.60 (2Н, br. s, CH₂S); 4.13 (2H, q, OCH₂-); 7.45 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 14.

2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин (14).

Соединение 14 получали аналогично синтезу соединения 13 из 4-хлор-α-бромацетофенона и 4-метил-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)тиосемикарбазида. Выход 77%. Т.пл. 178-179°С. R_f=0.3 (элюент: этанол-хлороформ 1: 10). Найдено, %: С 57.7; Н 4.7; N 15.8. C₂₁H₂₀CIN₅OS·0.5 Н₂O. Вычислено, %: С 58.0; Н 4.8; N 16.2. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.20 (3Н, s, СН₃); 3.15 (3Н, br. s, NCH₃); 3.30 (3Н, br. s, NCH₃); 3.65 (2H, s, CH₂S); 7.3-8.0 (9Н, m, С₆Н₅ и С₆H₄).

Пример 15.

2-N-(1-Фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин (15).

Соединение 15 получали аналогично синтезу соединения 13 из 3-бром-α-бромацетофенона и 4-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)тиосемикарбазида. Выход 76%. Т.пл. 69-70°С. R_f=0.38 (элюент: этанол-хлороформ 1:10). Найдено, %: С 50.6; Н 4.2; N 14.6. C₂₀H₁₈BrN₅OS·Н₂O. Вычислено, %: С 50.2; Н 3.9; N 14.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.20 (3Н, s, СН₃); 3.10 (3Н, br. s, NCH₃); 3.95 (2H, S, СН₂S); 7.1-8.0 (9H, m, С₆Н₅Н и С₆Н₄).

Пример 16.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат (16). Метансульфокислоту, 0.4 г (0.004 моль), добавляли по каплям к раствору 1 г (0.004 моль) соединения 5 в 70 мл сухого эфира. Бесцветный осадок, полученный после 20 минут перемешивания, отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1.2 г (88%). Т.пл. 173-174°С. R_f=0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 47.0; Н 5.5; N 11.6. С₁₄H₁₉N₃O₄S₂. Вычислено, %: С 47.1; Н 5.3; N 11.8. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.30 (3Н, s, SCH₃); 3.82 (8Н, m, морфолино), 4.29 (2H, s, CH₂S); 7.4-8.0 (5Н, m, С₆Н₅).

Пример 17.

2-Морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (17).

Соединение 17 получено аналогично синтезу соединения 1 из 3-бром-α-бромацетофенона и морфолида тиокарбазиновой кислоты. Выход 70%. Т.пл. 191-192°C. R_f=0.3 элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 37.4; Н 3.6. C₁₃H₁₅Br₂N₃OS. Вычислено, %: С 37.1; Н 3.6. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.80 (8Н, m, морфолино); 4.29 (2H, s, CH₂S); 7.3-8.2 (4Н, m, С₆Н₄).

Пример 18.

2-Тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (18).

Соединение 18 получено аналогично синтезу соединения 1 из 4-метоксифенил-α-бромацетофенона и тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты. Выход 77%. Т.пл. 201-202°С. R_f=0.35 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 43.6; Н 4.7; N 10.9. C₁₄H₁₈BrN₃OS₂. Вычислено, %: С 43.3; Н 4.6; N 10.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 3.85 (3Н, s, ОСН₃); 4.12 [4Н. m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.32 (2Н, s, CH₂S); 7.5 (4Н, dd, С₆Н₄).

Пример 19.

2-Тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (19).

Соединение 19 получено нагреванием 0.7 г (0.003 моль) α-бром-2-хлорацетофенона с 0.5 г (0.003 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0.3 мл концентрированной HBr в течение 30 минут. После охлаждения льдом 30 мл сухого эфира было добавлено к реакционной смеси, вызывая появление желтого осадка, который был отфильтрован, перекристаллизован из абсолютного этанола и высушен. Выход 0.85 г (71%). Т.пл. 190-191°С. R_f=0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 39.8; Н 4.2; N 10.6. C₁₃H₁₅BrCIN₃S₂. Вычислено, %: С 39.7; Н 3.8; N 10.7. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.15 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.25 (2Н, s, CH₂S); 7,4-7.8 (4H, dd, С₆Н₄).

Пример 20.

2-Тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (20).

Соединение 20 было получено нагреванием 2.3 г (0.01 моль) α-бром-4-хлорацетофенона с 1.8 г (0.01 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 50 мл абсолютного этанола в течение 25 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который был отфильтрован, перекристаллизован из абсолютного этанола и высушен. Выход 3.0 г (77%). Т.пл. 201-202°С. R_f=0.50 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 40.0; Н 4.2; N 10.6. С₁₃Н₁₅BrCIN₃S₂. Вычислено, %: С 39.7; Н 3.8; N 10.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4H, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.18 [4H, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.39 (2Н, s, CH₂S); 7,3 (4H, dd, С₆Н₄).

Пример 21.

2-Гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (21).

Соединение 21 получено аналогично синтезу соединения 1 из α-бромацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т.пл. 203-204°С. R_f=0.42 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 50.6; Н 5.6; N 11.6. С₁₅Н₂₀BrN₃S. Вычислено, %: С 50.8; Н 5.6; N 11.9. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.2 (8Н, m, (CH₂)₄, гексаметиленимино); 3.7-4.2 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.48 (2Н. s, CH₂S); 7.2-8.1 (5H, m, С₆Н₅).

Пример 22.

2-Пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (22).

Соединение 22 получено аналогично синтезу соединения 1 из α-бромацетофенона и 4,4-пентаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т.пл. 230-232°С. R_f=0.7 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 49.5; Н 5.4; N 12.4. C₁₄H₁₈BrN₃S. Вычислено, %: С 49.4; Н 5.3; N 12.4. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.5-2.2 [6Н, m, (CH₂)₄, пиперидино]; 3.5-3.8 [4Н, m, N(CH₂)₂, пиперидино]; 4.35 (2Н, s, CH₂S); 7.2-8.1 (5H, m, С₆Н₅).

Пример 23.

2-Пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (23).

Соединение 23 получено аналогично синтезу соединения 1 из α-бромацетофенона и 4,4-тетраметилениминотиосемикарбазида. Выход 78%. Т. пл. 182-183°С. R_f=0.49 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 47.6; Н 4.9; N 12.9. C₁₃H₁₈BrN₃S. Вычислено, %: С 47.9; Н 5.0; N 12.9. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.1 [4Н, m, (CH₂)₂, пирролидино]; 3.7 [4Н, m, N(CH₂)₂, пирролидино]; 4.45 (2Н, s, CH₂S); 7.4-8.0 (5H, m, С₆Н₅).

Пример 24.

2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (24).

Соединение 24 получено аналогично синтезу соединения 1 из α-бром-4-бромацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 75%. Т.пл. 201-203°С. R_f=0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 42.0; Н 4.6; N 9.4. C₁₅H₁₉Br₂N₃S. Вычислено, %: С 41.6; Н 4.4; N 9.7. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.3 [8Н, m, (СН₂)₄, гексаметиленимино]; 3.6-4.1 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.5 (2Н, s, CH₂S); 7.8 (4H, dd, С₆Н₄).

Пример 25.

2-Гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (25).

Соединение 25 получено аналогично синтезу соединения 1 из α-бром-4-хлорацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т.пл. 199-200°С. R_f=0.30 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 46.4; Н 5.2; N 10.6. C₁₅H₁₉BrCIN₃S. Вычислено, %: С 46.3; Н 4.9; N 10.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.3 [8Н, m, (СН₂)₄, гексаметиленимино]; 3.6-4.2 [4H, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.47 (2Н, s, CH₂S); 7.75 (4H, dd, С₆Н₄).

Пример 26.

2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат (26).

Метансульфокислоту, 0.4 г (0.004 моль), добавляли по каплям к раствору 1.5 г (0.004 моль) соединения 24 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Бесцветный кристаллический продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1.7 г (89%). Т.пл. 201-202°С. R_f=0.26 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 42.7; Н 4.9; N 14.1. C₁₆H₂₂BrN₃O₃S₂. Вычислено, %: С 42.9; Н 4.9; N 14.3. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.38-2.05 [8Н, m, (CH₂)₄, гексаметиленимино]; 2.35 (3Н, s, SCH₃)Т 3.6-4.0 [4H, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.35 (2Н, s, CH₂S); 7.80 (4H, dd, С₆H₄).

Пример 27.

2-Морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (27).

Соединение 27 получено нагреванием 1.2 г (0.005 моль) α-бром-2-хлорацетофенона с 0.8 г (0.005 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола в течение 20 минут. Смесь охлаждали до выделения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола и сушили. Выход 1.4 г (76%). Т.пл. 204-205°С. R_f=0.32 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 41.6; Н 4.1; N 11.3. C₁₃H₁₅BrCIN₃OS. Вычислено, %: С 41.4; Н 4.0; N 11.2. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3,85 [8Н, m, (CH₂)₂, морфолино]; 4.25 (2Н, s, SCH₂); 7,4-7.9 (4Н, m, С₆Н₄).

Пример 28.

2-Тиоморфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (28).

Соединение 28 получали аналогично синтезу соединения 6 реакцией этил-γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с тиоморфолидом тиокарбазиновой кислоты при 18-20°С в течение 6 часов. Выход 73%. Т.пл. 202-203°С. R_f=0.7 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 35.6; Н 4.8; N 13.7. C₁₂H₁₉BrN₄O₃S₂. Вычислено, %: С 35.0; Н 4.6; N 13.6. ¹H ЯМР in DMSO-d₆, δ, ppm: 1.27 (3Н, t, -СН₃, COCC₂Н₅); 2.84 (4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино); 4.06 (3Н, s, ОСН₃); 4.10 (4Н, m, S(CH₂)₂(тиоморфолино); 4.17 (2Н, s, CH₂S); 4.30 (2Н, q, OCH₂-, СООС₂Н₅).

Пример 29.

2-Пиперидино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (29).

Соединение 29 получали аналогично синтезу соединения 6 взаимодействием этил-γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-пентаметилентиосемикарбазидом. Выход 67%. Т.пл. 201-202°С. R_f=0.35 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 39.5; Н 5.7; N 14.3. C₁₃H₂₁BrN₄O₃S. Вычислено, %: С 39.7; Н 5.3; N 14.3. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.32 (3Н, t, -СН₃, СООС₂Н₅); 1.72 (6Н, m, пиперидино); 3.88 (4Н, m, пиперидино); 4.08 (2Н, s, CH₂S); 4.10 (3Н, s, ОСН₃); 4.32 (2Н, q, OCH₂-, СООС₂Н₅).

Пример 30.

2-Пирролидино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (30).

Соединение 30 получали аналогично синтезу соединения 6 взаимодействием этил-γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-тетраметилентиосемикарбазидом. Выход 59%. Т.пл. 208-209°С. R_f=0.29 (злюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 38.0; Н 5.1; N 15.0. C₁₂H₁₉BrN₄O₃S. Вычислено, %: С 38.0; Н 5.0; N 14.8. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.31 (3Н, t, -СН₃, СООС₂Н₅); 1.90-2.03 (4H,m, пирролидино); 3.50-3.95(4H, m, пирролидино); 4.06 (2Н, s, CH₂S); 4.17 (3Н, s, ОСН₃); 4.32 (2Н, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 31.

2-Гексаметиленимино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (31).

Соединение 31 получали аналогично синтезу соединения 6 взаимодействием этил-γ-бром-α-метоксииминоацетоацетата с 4,4-гексаметилентиосемикарбазидом. Выход 60%. Т.пл. 186-187°С. R_f=0.3 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: С 41.8; Н 5.2; N 13.5. C₁₄H₂₃BrN₄O₃S. Вычислено, %: С 41.3; Н 5.7; N 13.5. ¹Н ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.30 (3Н, t, -СН₃, COOC₂H₅); 1.5-2.1 (8H, m, гексаметиленимино); 3.75-4.0 (4Н, m, гексаметиленимино), 4.05 (2Н, s, CH₂S); 4.18 (3Н, s, ОСН₃); 4.35 (2Н, q, OCH₂-, COOC₂H₅).

Пример 32.

Композиция для изготовления таблеток:

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин - 20 мг,

Пшеничный крахмал - 10 мг,

Лактоза - 68 мг,

Стеарат магния - 2 мг.

Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатком пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным ингредиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки 100 мг каждая.

Подобным же образом изготавливают таблетки, активным ингредиентом которых являются следующие соединения по изобретению:

2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-бН-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, основание.

2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат.

2-N-Метил-N-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4-ил)-амино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин.

Пример 33.

Растворы для инъекций:

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид растворяют в воде или физиологическом растворе из расчета 30 мг/мл (с учетом растворимости препарата). Для инъекций используют свежеприготовленные растворы.

Подобным же образом готовят растворы, активным ингредиентом которых являются следующие соединения по изобретению:

- 2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

- 2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

- 2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

- 2-Морфолино-5-(этилацетат-1-метоксиимино)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат.

5. Существенные признаки фармакологической активности заявляемых соединений

1. Проведено исследование влияния 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов на примере веществ 1, 2, 3, 4, 7, 8 на интенсивность паренхиматозного кровотечения из печени крыс.

Характеристика материала и применяемые дозы

Эксперименты проведены на 180 белых крысах массой 200±10 г, животных брали в опыт после инкубационного периода (14 дней) и адаптации к условиям децентрализованного вивария. Согласно программе эксперимента порядок доз составил 20 и 80 мг/кг.

Применяемая модель паренхиматозного кровотечения вызывается нанесением дозированного повреждения поверхности печени. Крыс наркотизировали нембуталом в дозе 50 мг/кг, закрепляли в положении на спине (на специальном станке). Затем срединным разрезом с переходом в поперечный (в эпигастральной области) вскрывали брюшную стенку и получали доступ к долям печени. Левую боковую и правую боковую доли печени выводили в операционную рану и специализированным скарификатором наносили 3 повреждения размером 0.4×0.1×0.3 см. Начало кровотечения фиксировали секундомером, который останавливали в момент прекращения геморрагии. В процессе кровотечения раны промокали стерильной салфеткой каждые 5 секунд; первая "чистая" салфетка считалась свидетельством полного гемостаза.

Схема эксперимента.

Согласно программе регистрировали время кровотечения каждого вещества, введенного в двух дозах (20 и 80 мг/кг) через 1 час 40 минут (100 минут) и 3 часа 40 минут (220 минут) после аппликации. Обязательным условием было сочетание в каждой группе опытных (получавших исследованное соединение) и контрольных (интактных) животных. Таким образом, для изучения влияния одного соединения использовали 30 крыс, разбитых на 6 групп (по 5 животных в каждой): крыса 1-интактная, крысы 2 и 4-получали вещество в дозе 20 мг/кг, крысы 3 и 5 - получали вещество в дозе 80 мг/кг. Через 1 час моделировали паренхиматозное кровотечение на крысе 1, через 1 час 40 минут - на крысах 2 и 4, через 3 часа 40 минут - на крысах 3 и 5 (дополнительные 40 мин необходимы для полного всасывания препарата при пероральном введении). Согласно программе испытано действие веществ 1, 2, 3, 4, 7, 8 в двух дозах (20 и 80 мг/кг) при введении в желудок. Две группы животных подвергались опыту через 100 и 200 минут после аппликации соединением. Результаты экспериментов отражены в таблице 2 и на фиг.1, 2, 7. Вещество 4 хорошо растворимо в воде, и на его примере было исследовано паренхиматозное кровотечение из печени крыс и при внутрибрюшинном введении (фиг.7).

Таким образом, все изученные соединения проявляют антикоагулянтные свойства. Наибольший эффект оказывают вещества 1 и 4, а наименьший - 7. Вещество 1 оказывает наибольшее влияние и на длительность капиллярной кровоточивости. Эффект продолжается минимум 3 часа. В диапазоне доз (20 и 80 мг/кг) не отмечена дозо-зависимость.

2. Изучено влияние 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов на примере веществ 1-4 на агрегацию тромбоцитов в опыте in vitro и in vivo (кролики). Установлен временной предел эффективности: начало действия - 15-60 мин (зависит от пути введения), конец - в зависимости от характера модели - от 180 мин до 24 час (таблица 1). Влияние вещества 4 на индуцированную агрегацию тромбоцитов кроликов в дозах 20 и 80 мг/кг и на показатели тромбоэластографии при внутривенном введении кроликам приведено на фиг.3-6.

Таким образом, все изученные соединения проявляют антиагрегантную активность. Выявлено, что вещество 4 имеет максимальную активность в большом диапазоне доз (от 2 до 80 мг/кг) и во всех используемых вариантах моделей (агрегация тромбоцитов, активация «внутреннего» и «внешнего» путей подавления гемостаза).

3. На ряде изученных 5R₁, 6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов показана способность эффективно концентрационно-зависимо подавлять транспорт ионов Са²⁺ по различным типам кальциевых каналов плазматической мембраны, в том числе каналов перевиваемых опухолевых клеток феохромоцитомы PC-12.

6. Перечень чертежей

фиг.1. Влияние веществ 1-4, 7, 8 в дозе 20 мг/кг на длительность паренхиматозного кровотечения из печени крыс при внутрижелудочном введении.

фиг.2. Влияние веществ 1-4, 7, 8 в дозе 80 мг/кг на длительность паренхиматозного кровотечения из печени крыс при внутрижелудочном введении.

Фиг.3. Влияние вещества 4 в дозе 20 мг/кг на индуцированную агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении кроликам.

Фиг.4. Влияние вещества 4 в дозе 80 мг/кг на индуцированную агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении кроликам.

Фиг.5. Влияние вещества 4 в дозе 80 мг/кг на показатель тромбоэластограммы «К» при внутривенном введении кроликам.

Фиг 6. Влияние вещества 4 в дозе 80 мг/кг на показатель тромбоэластограммы «ME» при внутривенном введении кроликам.

Фиг.7. Влияние вещества 4 на паренхиматозное кровотечение из печени крыс при внутрибрюшинном введении.

1. Применение замещенных 5R₁,6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы I

где R¹ представляет фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ алкильными группами, или R¹ представляет остаток этилацета-1-метоксиимино;

R² представляет атом водорода или С₁-С₄ алкильную группу;

R³ представляет N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперидинил, N-пирролидинил, N-гексаметилениминил, N-метиламино-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4ил) или N-амино-(1-фенил-2,3-диметилпиразол-5-он-4ил),

и их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармакологически активных веществ, обладающих сочетанным антикоагулянтным и антиагрегантным действием.

2. Замещенные 5R₁,6R₂-1,3,4-тиадиазин-2-амины общей формулы I

где R¹ представляет остаток этилацета-1-метоксиимино;

R² представляет атом водорода;

R³ представляет N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперидинил, N-пирролидинил, N-гексаметилениминил.

3. Фармацевтически приемлемые сол