Агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения на их основе

Агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает производное азола или его соль, и используется для лечения или профилактики невропатии и т.п., и к новым производным тиазола и производным оксазола, обладающим активностью промотирования продуцирования/секреции нейротрофина.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейротрофин представляет собой общий термин, обозначающий семейства генов факторов роста нервов (NGF), означающий белки, которые играют важную роль в дифференциации и функциональном гомеостазе клеток центральной и периферической нервной системы в образовании синапса и регенерации или восстановлении поврежденных нервных клеток. Дополнением к NGF, до сих пор открытому у млекопитающих, являются нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4/5 (NT-4/5) (хотя нейротрофин-6 (NT-6) был обнаружен у рыб, неизвестно, существует ли он также и у млекопитающих). Хотя они аналогичны по строению и физиологической активности, известно, что они отличаются по специфичности к соответствующим нейронам. С другой стороны, TrkA, TrkB и TrkC, которые представляют trk семейство генных продуктов, были идентифицированы как рецепторы нейротрофина. NGF обладает высоким сродством к TrkA, BDNF и NT-4/5 обладают высоким сродством к TrkB, и NT-3 обладает высоким сродством к TrkC. Считают, что такие сложные воздействия нейротрофинов на нервную систему являются результатом функций, распределения и механизмов регулирования экспрессии, в которых участвуют нейротрофины и их рецепторы.

Возможность клинического применения нейротрофинов была предложена на основании разнообразия их воздействий на нервную систему. Действительно, в эксперименте на животных было обнаружено, что NGF, после внутричерепного введения улучшает память и способность к обучению, а также предотвращает гибель нейронов, связанную с ишемией мозга (Brain Res., vol.293. p.305 (1985); Science, vol.5 235, p.214 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. vol.83. p.9231 (1986); и т.д.). Кроме того, Lans Olsson с сотрудниками подтвердили, что прямая инъекция NGF в мозг пациентов с болезнью Алцгеймера приводит к ослаблению симптомов деменции (1991 Symposium on Alzheimer's Disease). Кроме того, пациенты с диабетической невропатией демонстрируют пониженные уровни NGF в сыворотке, и в экспериментах на животных патология диабетической невропатии уменьшается при введении NGF (Acta Neurol. Scand., vol.81, p.402 (1990); Brain Res., vol.634. p.7 (1994)), и на этом основании и на основании других открытий NGF рассматривается как агент, эффективно действующий на заболевания периферической нервной системы, а также на заболевания центральной нервной системы. С другой стороны известно, что если у крысы поражен седалищный нерв, клетки Шванна кратковременно синтезируют и секретируют NGF, a после этого в течение длительного времени синтезируют и секретируют BDNF (J. Cell Biol., vol.119, p.45 (1992)). Кроме того, известно, что внутримышечное введение BDNF неустойчивым мышам, у которых генетически развивается дегенерация двигательных нервов, предотвращает дегенерацию нервов Neurology, 50 (43) А 246 (1998)), что свидетельствует о защитном действии в отношении дегенерации двигательных нервов и гибели нервных клеток у крыс (40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society, 238 (1997); 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry, S85 (1995)), и что это свидетельствует о защитном действии в отношении двигательных функций и сенсорных нервных клеток в модели невропатии, вызванной акриламидом (60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society, P-532, 1996).

В свете этих открытий NGF в настоящее время подвергается клиническим исследованиям в качестве терапевтического агента при периферической невропатии, вызываемой химиотерапией при раковых заболеваниях, или сахарным диабетом (Genentech), и BDNF исследуют в качестве терапевтического агента при дегенеративных заболеваниях нервов или при амиотропном латеральном склерозе (ALS) (Sumitomo Pharmaceutical, Regeneron).

Однако каждый из этих нейротрофинов представляет собой макромолокулярный белок с молекулярным весом 10000 или более, и также известно, что использование этих нейротрофинов в качестве терапевтических агентов может создать проблемы, такие как ограниченность способов введения и проблемы безопасности. Поэтому большое значение имеет поиск низкомолекулярных соединений, способных промотировать продуцирование/секрецию нейротрофинов в специфических тканях, для создания профилактических/терапевтических агентов для лечения заболеваний центральной нервной системы или периферической нервной системы. Известные до настоящего времени низкомолекулярные соединения, которые обладают активностью промотирования продуцирования/секреции NGF, включают производные катехола (Furukawa, Y., J. Biol. Chem., vol.261. p.6039 (1986); JP Kokai S63-83020; JP Kokai S63-156751; JP Kokai H02-53767; JP Kokai H02-104568; JP Kokai H02-149561; JP Kokai H03-99046; JP Kokai H03-83921; JP Kokai H03-86853; JP Kokai H05-32646), производные хинона (JP Kokai H03-81218; JP Kokai H04-330010; JP Kokai H07-285912), производные глутаминовой кислоты (JP Kokai H07-228561), производные ненасыщенных жирных кислот (JP Kokai H08-143454), производные эйдесмана (JP Kokai H08-73395), производные оксазола с конденсированными кольцами (JP Kokai H08-175992), производные карбазола (JP Kokai H08-169879), производные индола (JP Kokai H07-118152; JP Kokai H08-239362) и производные терпена, полученные из природных продуктов (JP Kokai H07-149633; JP Kokai H08-319289). Однако их активности недостаточно удовлетворительны, и необходимы более эффективные соединения. Известно также, что летеприним (NeuroTherapeutics, USA), который является производным пурина, промотирует внутричерепное продуцирование нейротрофина в моделях на животных.

Между тем, некоторые соединения формулы (I) или их соли, раскрытые далее, в которых Х представляет О и которые являются активными ингредиентами настоящего изобретения, раскрыты в JP Kokai H09-323983 (WO97/36882), и, следовательно, уже известны. Однако до сих пор не известна активность промотирования продуцирования/секреции нейротрофина этих соединений.

Целью настоящего изобретения является создание агентов, промотирующих продуцирование/секрецию нейротрофина, которые можно использовать для профилактики или лечения диабетической невропатии, других типов периферической невропатии, вызванных химиотерапией при раковых заболеваниях, диабетической кардиомиопатией, дегенеративными заболеваниями нервов, амиопатическим латеральным склерозом, рассеянным склерозом, болезнью Алцгеймера, болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, депрессией, воспалительными заболеваниями кишечника и т.д.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения обнаружили, что специфический класс производных азола или их солей обладает превосходной активностью, промотирующей продуцирование/секрецию нейротрофина, и в результате дальнейших исследований завершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к:

(1) агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает производное азола формулы:

где R¹ представляет атом галогена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, или аминогруппу, которая может быть необязательно замещена; А представляет ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или карбоксильную группу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; Х представляет атом кислорода, атом серы или атом азота, которые могут быть необязательно замещены; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или его соль;

(2) агенту, промотирующему продуцирование/секрецию нейротрофина, который включает пролекарственную форму производного азола или его соли, как указано выше в (1);

(3) агенту в соответствии с (1), где R¹ представляет азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(4) агенту в соответствии с (1), где R¹ представляет ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(5) агенту в соответствии с (1), где R¹ представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(6) агенту в соответствии с (1), где R¹ представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(7) агенту в соответствии с (1), где А представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, или гидроксильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(8) агенту в соответствии с (1), где А представляет арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена;

(9) агенту в соответствии с (1), где А представляет феноксигруппу, замещенную алкильной группой, которая может быть необязательно замещена;

(10) агенту в соответствии с (1), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(11) агенту в соответствии с (1), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(12) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -O-;

(13) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -S-;

(14) агенту в соответствии с (1), где Х представляет -NR⁴-, где R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(15) агенту в соответствии с (1), где производное азола представляет 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпропанол, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолбутанол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(1-имидазолил)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолпентанол, 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(1-имидазолил)бутил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 3-[3-[4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-оксазолил]пропил]-1-метил-2,4-имидазолидиндион, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(3-метоксифенокси)пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол, 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(4-метоксифенокси)-пропил]-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазол или 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол;

(16) агенту в соответствии с (1), который представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(17) агенту в соответствии с (1), который представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(18) производному тиазола формулы:

где R^1a представляет гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; А представляет ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или карбоксильную группу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или их соль;

(19) пролекарственной форме производного тиазола или его соли, как определено выше (18);

(20) соединению в соответствии с (18), где R^1a представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(21) соединению в соответствии с (18), где R^1a представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(22) соединению в соответствии с (18), где А представляет арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена;

(23) соединению в соответствии с (18), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(24) соединению в соответствии с (18), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(25) фармацевтической композиции, которая включает производное тиазола или его соль в соответствии с (18);

(26) композиции в соответствии с (25), которая представляет агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина;

(27) композиции в соответствии с (25), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(28) композиции в соответствии с (25), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(29) производному оксазола формулы:

где R¹ представляет атом галогена, гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, или аминогруппу, которая может быть необязательно замещена; А^b представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и может, кроме того, быть еще замещена; В представляет ароматическую группу, которая может быть необязательно замещена; и Y представляет двухвалентную углеводородную группу или гетероциклическую группу, или его соль;

(30) соединению в соответствии с (29), где А^b представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой;

(31) пролекарственной форме производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(32) соединению в соответствии с (29), где R¹ представляет азотсодержащую 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена;

(33) соединению в соответствии с (29), где R¹ представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(34) соединению в соответствии с (33), где R¹ представляет имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена C_1-10 алкилом;

(35) соединению в соответствии с (29), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена;

(36) соединению в соответствии с (35), где В представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена галогенами;

(37) соединению в соответствии с (29), где Y представляет двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

(38) соединение в соответствии с (37), где Y представляет двухвалентную C_1-4 алифатическую углеводородную группу;

(39) фармацевтической композиции, которая включает производное оксазола или его соль в соответствии с (29);

(40) композиции в соответствии с (39), которая представляет агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина;

(41) композиции в соответствии с (39), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения невропатии;

(42) композиции в соответствии с (39), которая представляет профилактический/терапевтический агент для лечения периферической невропатии;

(43) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазолу или его соли;

(44) кристаллу 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли;

(45) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазолу или его соли;

(46) кристаллу 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(3-метилфенокси)пропил]оксазола или его соли;

(47) 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазолу или его соли;

(48) кристаллу 5-[3-(4-хлор-2-метилфенокси)пропил]-4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)оксазола или его соли;

(49) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного азола или его соли в соответствии с (1);

(50) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного тиазола или его соли в соответствии с (18);

(51) способу промотирования продуцирования/секреции нейротрофина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(52) способу профилактики или лечения невропатии у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного тиазола или его соли в соответствии с (18);

(53) способу профилактики или лечения невропатии у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества производного оксазола или его соли в соответствии с (29);

(54) применению производного азола или его соли в соответствии с (1) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(55) применению производного тиазола или его соли в соответствии с (18) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(56) применению производного оксазола или его соли в соответствии с (29) для получения агента, промотирующего продуцирование/секрецию нейротрофина;

(57) применению производного тиазола или его соли в соответствии с (18) для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения невропатии;

(58) применению производного оксазола или его соли в соответствии с (29) для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения невропатии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет дифракционную картину рентгеновских лучей кристаллов, полученных в примере 122.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩУСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В представленной выше формуле (I) соответствующие заместители определены следующим образом:

1) Гетероциклическая группа (R¹, А)

Гетероциклическая группа, которая может быть необязательно замещена, для R¹ или А включает 5- или 6-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов, каждый из которых выбран из атомов азота, кислорода и серы, в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и конденсированные кольца, полученные из них. В качестве конденсированных колец можно указать конденсированные кольца, включающие такое 5- или 6-членное, кольцо и 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота или бензольное кольцо, или 5-членное кольцо, содержащее один атом серы.

Конкретные примеры гетероциклической группы включают ароматические гетероциклические группы, такие как пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), изоксазолил, изотиазолил, тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), 1,2,4-оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,4-триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), 1,2,3-триазолил (например, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-3-ил), 1H-индазолил (например, 1H-индазол-1-ил), 1H-пирроло[2,3-b]пиразинил (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-1-ил), 1H-пирроло[2,3-b]пиридил (например, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-b]пиридил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-c]пиридил (например, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил), 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил), бензотриазолил и т.д.; и неароматические гетероциклические группы, такие как пирролидинил (например, 1-пирролидинил), пиперидил (например, 1-пиперидил), морфолинил (например, морфолин-4-ил), тиоморфолинил (например, тиоморфолин-4-ил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил), гексаметилениминил (например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-3-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-2-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-3-ил), имидазолинил (например, имидазолин-1-ил, имидазолин-2-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), оксазинил (например, оксазин-2-ил), и т.д., предпочтительны азолильные группы (например, пирролил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил), группы азолинила (например, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил) и азолидинил (например, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил).

1-1) Заместители у гетероциклической группы

Гетероциклическая группа для R¹ или А может содержать от 1 до 3 заместителей в подходящих для введения заместителей положениях. Примеры заместителей включают алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы, арильные группы, ароматические гетероциклические группы, неароматические гетероциклические группы, атомы галогенов, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть необязательно замещена, ацильную группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, тиольную группу, которая может быть необязательно замещена, карбоксигруппу, которая может быть необязательно этерифицирована или амидирована, и оксогруппу.

В качестве указанных оксозамещенных гетероциклических групп можно указать, например, группы азолидинила, замещенные одной или двумя оксогруппами. Типичными примерами являются 2-оксоимидазолидинил (например, 2-оксоимидазолидин-1-ил), 2,4-диоксоимидазолидинил (например, 2,4-диоксоимидазолидин-3-ил), 2,4-диоксооксазолидинил (например, 2,4-диоксооксазолидин-3-ил) и 2,4-диоксодиазолидинил (например, 2,4-диоксодиазолидин-3-ил).

Указанные алифатические углеводородные группы включают разветвленные или неразветвленные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 15 атомов углерода, например, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, и т.п.

Предпочтительными примерами алкильных групп служат C_1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео-пентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2,-диметилбутил, 3,3- диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил и децил.

Предпочтительными примерами алкенильных групп являются С_2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Предпочтительными примерами алкинильных групп являются C_2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Указанные алициклические углеводородные группы включают насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы и циклоалкадиенильные группы.

Предпочтительными примерами циклоалкильных групп являются С_3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.

Предпочтительными примерами циклоалкенильных групп являются С_3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительными примерами циклоалкадиенильных групп являются С_4-10 циклоалкадиенильные группы, такие как 2.4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

Термин "арильная группа" относится к моноциклической или конденсированной полициклической ароматической углеводородной группе, и предпочтительные примеры ее включают С_6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил. Среди них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д.; ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазилинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-каболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенатролинил, индолидинил, пирроло[1,2-b]-пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо-[1,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]-пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил и т.д.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и пирролидинил.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительны фтор и хлор.

Примеры аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, включают аминогруппу (-NH₂ группу), которая может быть моно- или ди-замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп, которые могут быть замещены гидрокси, С_2-10 алкенильных групп, С_3-10 циклоалкильных групп, C_1-10 ацильных групп (например, формила, C_1-9 алкилкарбонила), С_6-12 ароматических групп (например, C_6-12 арильных групп, таких как фенил), C_7-10 аралкильных групп (например, бензила). Конкретные примеры замещенной аминогруппы включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-гидроксиэтиламино.

Примеры ацильных групп в ацильных группах, которые могут быть необязательно замещены, включают C_1-13 ацильные группы, особенно формил и группы, полученные в результате связывания C_1-10 алкильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, C_2-10 алкенильной группы, С_3-10 циклоалкенильной группы или С_6-12 ароматической группы (например, C_6-12 арильной группы, такой как фенил) с карбонильной группой (например, C_1-10 алкилкарбонильными группами, такими как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил; С_3-10 циклоалкилкарбонильными группами, такими как циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил; С_2-10 алкенилкарбонильными группами, такими как кротонил; С_3-10 циклоалкенилкарбонильными группами, такими как 2-циклогексенкарбонил;

и C_6-12 арилкарбонильными группами, такими как бензоил, никотиноил); фосфоногруппы и т.д. Примеры заместителей у замещенных ацильных групп включают C_1-3 алкильные группы, C_1-3 алкоксигруппы, галогены (например, хлор, фтор, бром), нитро, гидрокси, амино.

Что касается гидроксигруппы, которая может быть необязательно замещена, примеры замещенной гидрокси группы включают алкоксигруппы, которые могут быть необязательно замещены галогенированной C_1-6 алкилкарбониламино (например, трифторацетиламино); алкенилоксигруппы; аралкилоксигруппы; ацилоксигруппы; арилоксигруппы; алкилсульфонилоксигруппы; арилсульфонилоксигруппы; инданилоксигруппы; тетрагидронафталиноксигруппы, которые могут быть замещены 1-4 C_1-4 алкилами (например, метилом).

Предпочтительными примерами алкоксигруппы являются C_1-10 алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси.

Предпочтительными примерами алкенилокси группы являются С_2-10 алкенилоксигруппы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси, 2-циклогексенилметокси.

Предпочтительными примерами аралкилокси группы являются С_7-10 аралкилоксигруппы, такие как фенил-С_1-4 алкилоксигруппы (например, бензилокси, фенэтилокси).

Предпочтительными примерами ацилоксигруппы являются C_2-13 ацилоксигруппы, более предпочтительно C_2-4 алканоилоксигруппы (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси).

Предпочтительными примерами арилоксигруппы являются C_6-14 арилоксигруппы, такие как фенокси, нафтилокси. Указанные арилоксигруппы (предпочтительно фенокси) могут содержать от 1 до 3 (предпочтительно от 1 до 2) заместителей. Примеры таких заместителей включают галогены (например, хлор, фтор, бром), необязательно галогенированные C_1-4 алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трифторметокси); C_1-4 алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил), которые могут быть замещены гидрокси, карбокси, C_1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или циано; циано; карбокси; гидрокси; С_6-10 арилокси (например, фенокси); C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил); C_1-6 алкилсульфанил (например, метилсульфанил); C_1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетилокси). В качестве замещенных арилоксигрупп можно указать 2-, 3- или 4-хлорфенокси; 2-, 3- или 4-метоксифенокси; 2-, 3- или 4-метилфенокси; 2-, 3- или 4-цианофенокси; 2-, 3- или 4-гидроксифенокси.

Предпочтительными примерами алкилсульфонилокси групп являются C_1-10 алкилсульфонилоксигруппы, такие как метилсульфонилокси и этилсульфонилокси.

Предпочтительными примерами арилсульфонилоксигруппы являются С_6-12 арилсульфонилоксигруппы (указанные арилсульфонилоксигруппы могут быть замещены C_1-6 алкилом, таким как метил), такие как фенилсульфонилокси и 4-метилфенилсульфонилокси.

Что касается тиольной группы, которая может быть необязательно замещена (меркаптогруппы, которая может быть необязательно замещена), то примеры замещенной тиольной группы включают алкилсульфанильные группы, которые могут быть замещены гидрокси, арилсульфанильные группы, гетероарилсульфанильные группы, аралкилсульфанильные группы, гетероарилалкилсульфанильные группы и ацилсульфанильные группы.

Предпочтительными примерами алкилсульфанильных групп являются C_1-10 алкилсульфанильные группы (например, метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, пентилсульфанил, изопентилсульфанил, неопентилсульфанил, гексилсульфанил, гептилсульфанил, нонилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил).

Предпочтительными примерами арилсульфанильных групп являются С_6-14 арилсульфанильные группы, которые могут быть необязательно замещены C_1-6 алкильной группой, такие как фенилсульфанил, нафтилсульфанил и 4-метилфенилсульфанил.

Примеры гетероарилсульфанильных групп включают тиольную группу, замещенную указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. Среди них предпочтительными являются 2-пиридилсульфанил, 3-пиридилсульфанил, 2-имида-золилсульфанил, 1,1,4-триазол-5-илсульфанил, 2-пиримидинилсульфанил.

Предпочтительными примерами аралкилсульфанильных групп являются С_7-10 аралкилсульфанильные группы, такие как фенил-С_1-4 алкилсульфанильные группы (например, бензилсульфанил, фенэтилсульфанил).

Примеры гетероарилалкилсульфанильных групп включают алкилсульфанильную группу, замещенную указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. Указанные алкилсульфанильные группы включают указанные выше алкилсульфанильные группы. Предпочтительные примеры гетероарилалкилсульфанильных групп включают пиридил-С_1-4 алкилсульфанильные группы (например, 2-пиридилметилсульфанил, 3-пиридилметилсульфанил).

Предпочтительные примеры ацилсульфанильных групп включают C_2-13 ацилсульфанильные группы, более предпочтительно С_2-4 алканоилсульфанильные группы (например, ацетилсульфанил, пропионилсульфанил, бутирилсульфанил, изобутирилсульфанил).

Что касается карбоксигруппы, которая может быть этерифицирована или амидирована, то примеры этерифицированных карбоксигрупп включают алкоксикарбонильные группы, аралкилоксикарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы и гетероарилалкилоксикарбонильные группы.

Предпочтительными примерами алкоксикарбонильных групп являются C_2-5 алкоксикарбонильные группы, а именно C_1-4 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.

Предпочтительными примерами аралкилоксикарбонильных групп являются C_8-10 аралкилоксикарбонильные группы, а именно С_7-9 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.

Предпочтительными примерами арилоксикарбонильных групп являются C_7-15 арилоксикарбонильные группы, а именно С_6-14 арилоксикарбонильные группы, которые могут быть необязательно замещены C_1-6 алкильными группами, такие как феноксикарбонил и пара-толилоксикарбонил.

Примеры гетероарилалкилоксикарбонильных групп включают алкилоксикарбонильные группы, замещенные указанными выше ароматическими гетероциклическими группами. В качестве таких указанных алкилоксикарбонильных групп можно указать те же группы, что и указанные выше алкоксикарбонильные группы. Предпочтительные примеры гетероарилалкилоксикарбонильных групп включают пиридил-С_1-4 алкоксикарбонильные группы (например, 2-пиридилметоксикарбонил, 3-пиридилметоксикарбонил).

Что касается карбоксильных групп, которые могут быть этерифицированы или амидированы, то амидированные карбоксильные группы включают группы формулы: -CON(R⁵) (R⁶), где R⁵ и R⁶ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть необязательно замещена, гидроксигруппу, которая может быть необязательно замещена, или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры углеводородной группы в углеводородной группе, которой могут быть необязательно замещены R⁵ или R⁶, включают алифатические углеводородные группы, алициклические углеводородные группы и арильные группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R¹ или А. Гидроксигруппа, которой могут быть необязательно замещены R⁵ или R⁶, включают те же группы, что и гидроксигруппы, которыми могут быть необязательно замещены R¹ или А. Далее, примеры гетероциклической группы в гетероциклической группе, которой могут быть необязательно замещены R⁵ или R⁶, включают ароматические гетероциклические группы, указанные как примеры заместителей у гетероциклической группы для R¹ или А. В качестве заместителей у R⁵ или R⁶ можно указать от одного до трех заместителей, выбранных из атомов галогенов (например, хлора, фтора, брома, йода), C_1-4 алкильные группы и C_1-4 алкоксигруппы.

1-2) Заместители заместителей у гетероциклических групп

Что касается формулы (I), то заместители у гетероциклической группы для R¹ или А, если они являются заместителями, содержащими алифатическую углеводородную группу, алициклическую углеводородную группу, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, то они могут далее содержать еще один или более, предпочтительно 1-3, из соответств