Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве лекарственных средств

Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующей кальпаины активностью и/или улавливающей реакционноспособные формы кислорода (ROS="реакционноспособная форма кислорода") активностью. Изобретение относится также к способам их получения, к фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в терапевтических целях, в частности, в качестве ингибиторов кальпаинов и улавливателей реакционноспособных форм кислорода как селективных, так и неселективных.

Принимая во внимание потенциальную роль кальпаинов и ROS в физиопатологии, новые производные согласно изобретению могут оказывать полезное и благоприятное воздействие при лечении патологий, в которых задействованы эти ферменты и/или эти радикальные элементы, в частности, таких как:

- воспалительные и иммунологические заболевания, как, например, ревматоидный артрит, панкреатиты, рассеянный склероз, воспаления желудочно-кишечной системы (язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона);

- сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включающие, например, артериальную гипертензию, септический шок, инфаркт сердца или мозга ишемического, или геморрагического происхождения, ишемии, а также нарушения, связанные с агрегацией тромбоцитов;

- расстройства центральной или периферической нервной системы, как, например, нейродегенеративные заболевания, из которых, в частности, можно назвать черепно-мозговые или спинномозговые травмы, субарахноидную геморрагию, эпилепсию, старение, старческое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона, периферические невропатии;

- остеопороз;

- мышечные дистрофии;

- пролиферативные заболевания, как, например, атеросклероз или рестиноз;

- катаракта;

- трансплантации органов;

- аутоиммунные и вирусные заболевания, как, например, волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, рассеянный склероз;

- рак;

- все патологии, характеризующиеся чрезмерным продуцированном ROS и/или активацией кальпаинов.

В отношении перечисленных патологий существуют экспериментальные подтверждения, свидетельствующие о причастности ROS (Free Radic. Biol. Med., 20, 675-705 (1996); Antioxid. Health. Dis., 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52 (1997), а также причастности кальпаинов (Trends Pharmacol. Sci., 15, 412-419 (1994)); Drug News Perspect, 12, 73-82 (1999) к указанным патологиям. Так, в качестве примера, сообщается, что церебральные патологические изменения, ассоциированные с инфарктом мозга или экспериментальной черепно-мозговой травмой, уменьшаются с помощью антиоксидантов (Acta Physiol. Scand., 152, 349-350 (1994); J. Cereb. Blood Flow Metabol., 15, 948-952 (1995); J. Pharmacol. Exp. Ther., 2, 895-904 (1997)), а также с помощью ингибиторов кальпаинов (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 3428-3433 (1996); Stroke, 29, 152-158 (1998); Stroke, 25, 2265-2270 (1994)).

Объектом настоящего изобретения, следовательно, являются соединения общей формулы (I):

в которой:

R¹ означает атом водорода, радикал -OR³, -SR³, оксогруппу или циклическую ацетальную группу, в котором:

R³ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵; где

R⁴ и R⁵ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R² означает атом водорода, алкил, арил или аралкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми из -OR⁶, -NR⁷R⁸, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы или алкила; в котором:

R⁶, R⁷ и R⁸ означают, независимо, атом водорода, алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил;

А означает:

либо радикал А1 или А'1:

или

в котором:

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ означают, независимо, атом водорода, атом галогена, группу ОН, алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ и R¹⁶ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR¹⁷, или же R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R¹⁷ означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁸ и R¹⁹ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R¹⁴ означает атом водорода, алкил или группу -COR²⁰;

R²⁰ означает атом водорода, алкил, алкоксил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или -NR²¹R²²,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

R²¹ и R²² означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R²¹ и R²² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

W означает связь, О или S или радикал -NR²³, в котором R²³ означает атом водорода или алкил;

либо радикал А2:

в котором:

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означают, независимо, атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR²⁷, алкил, алкенил, алкоксил или радикал -NR²⁸R²⁹;

R²⁷ означает атом водорода или алкил;

R²⁸ и R²⁹ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR³⁰, или же R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R³⁰ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR³¹R³²;

R³¹ и R³² означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R³¹ и R³² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

Q означает -OR³³, -SR³³, -NR³⁴R³⁵ или арил, замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из атома галогена, группы ОН, алкила, алкоксила, цианогруппы, нитрогруппы или радикала -NR¹⁵R¹⁶;

R³³ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

R³⁴ и R³⁵ означают, независимо, атом водорода, алкил или радикал -CO-R³⁶, или же вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R³⁶ означает алкил;

либо радикал A3:

в котором:

R³⁷ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

Т означает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2;

либо радикал А4:

в котором:

R³⁸ означает атом водорода, алкил, -(CH₂)_q-NR³⁹R⁴⁰ или аралкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ОН, алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или -NR³⁹R⁴⁰;

причем

q означает целое число от 2 до 6;

либо радикал А5:

в котором:

R'³⁸ и R''38 означают, независимо, атом водорода, нитрогруппу, -NR'³⁹R'⁴⁰, алкил или арилалкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ОН, алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала -NR³⁹R⁴⁰;

R'³⁹, R'⁴⁰, R³⁹ и R⁴⁰ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR⁴¹, или же R³⁹ и R⁴⁰ или R'³⁹ и R'⁴⁰ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный гетероцикл;

R⁴¹ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR⁴²R⁴³;

R⁴² и R⁴³ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁴² и R⁴³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

Т означает радикал -(CH₂)_m-, где m=1 или 2;

либо, наконец, радикал А6:

в котором:

R⁴⁴ означает атом водорода, группу ОН или алкил или алкоксил;

Х означает -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-СО-(СН₂)_n-СО-, -N(R⁴⁵)-CO-D-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(СН₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -О-(СН₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-NH-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -S-(CH₂)_n-CO- или -Z-CO-;

D означает фениленовый радикал, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми из алкила, алкоксила, ОН, нитрогруппы, атома галогена, цианогруппы или карбоксила, возможно этерифицированного с помощью алкила;

Z означает гетероцикл;

R⁴⁵ означает атом водорода или алкил;

R⁴⁶ и R⁴⁷ означают, независимо, атом водорода, алкил, арил или аралкил, алкильная и арильная группы которых возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы ОН, -SH, атома галогена, нитрогруппы, алкила, алкоксила, алкилтиогруппы, аралкоксила, арилалкилтиогруппы, -NR⁴⁸R⁴⁹ и карбоксила, возможно этерифицированного с помощью алкила;

R⁴⁸ и R⁴⁹ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR⁵⁰, или же R⁴⁸ и R⁴⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R⁵⁰ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR⁵¹R⁵²;

R⁵¹ и R⁵² означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл; причем n означает целое число от 0 до 6;

Y означает -(СН₂)_р-, -C(R⁵³R⁵⁴)-(CH₂)_p-, -С(R⁵³R⁵⁴)-CO-;

R⁵³ и R⁵⁴ означают, независимо, атом водорода, алкил, аралкил, арильная группа которого возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы ОН, атома галогена, нитрогруппы, алкила, алкоксила, -NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ и R⁵⁶ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR⁵⁷, или же R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R⁵⁷ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR⁵⁸R⁵⁹;

R⁵⁸ и R⁵⁹ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁵⁸ и R⁵⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл; причем р означает целое число от 0 до 6;

Het означает гетероцикл;

а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных соединений общей формулы (I),

за исключением соединений формулы (I), в которой, когда Het означает тетрагидрофуран или тетрагидропиран, R¹ означает радикал OR³, где R³ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, гетероциклоалкильный радикал которого разветвлен с помощью атома углерода, алкилкарбонила, арилкарбонила или аралкилкарбонила, R² означает атом водорода, и Y означает радикал -(CH₂)_p-, где р=0, тогда Х не означает -CO-N(R⁴⁵)-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, где R⁴⁵=R⁴⁶=H.

В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению могут включать асимметрические атомы углерода (конфигурации "R" или "S"). Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомерные, диастереоизомерные формы и любые комбинации этих форм, включая рацемические смеси "RS". Ради простоты, когда в структурных формулах не указана никакая специфическая конфигурация, нужно понимать, что представлены две энантиомерные (или диастереоизомерные) формы и их смеси.

Под алкилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Алкоксильные радикалы могут соответствовать вышеуказанным алкильным радикалам, как, например, метокси-, этокси-, пропилокси- или изопропилоксигруппа, а также линейная, вторичная или третичная бутоксигруппа. Алкилтиогруппы также могут соответствовать вышеуказанным алкильным радикалам, как, например, метилтио-или этилтиогруппа.

Под алкенилом, когда он более точно не указан, понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и имеющий по меньшей мере одну двойную связь. Под галогеном понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.

Под арилом понимают карбоциклическую или гетероциклическую систему, включающую по меньшей мере один ароматический цикл, причем система является гетероциклической, когда по меньшей мере один из циклов, составляющих ее, включает гетероатом (О, N или S). В качестве примера карбоциклического арила можно назвать фенил или нафтил. В качестве примера гетероциклического арила (или гетероарила) можно назвать тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил и индолил.

Термин "гетероцикл" (или "гетероциклоалкил"), представляемый, например, радикалами Het или Z, предпочтительно означает моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 1-5 гетероатомами, выбираемыми из О, S, N. Атом азота, в случае необходимости, может быть замещен радикалом, выбираемым из алкила, арила, аралкила и алкилкарбонила. В качестве примера насыщенного гетероцикла можно назвать: тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксетан, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тиетан, пирролидин, пиперидин, азетидин, 1,3-диоксан, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксазолидин, 1,3-имидазолидин или 1,3-тиазолидин. В качестве примера ненасыщенного гетероцикла можно назвать: тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, тиазол, иэоксазол, оксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, 1,3-бензотиазол, бензоксазол, хинолин.

Арилалкилами (или аралкилами) называют радикалы, в которых, соответственно, арил и алкил являются такими, как указано выше, например, бензил, фенетил или нафтилметил. Аралкоксилами (арилалкоксилами) называют радикалы, в которых, соответственно, арил и алкоксил являются такими, как указано выше, например, бензилокси- или фенилэтоксигруппа. Арилалкилтиогруппами называют группы, в которых, соответственно, арил и алкилтиогруппа являются такими, которые указаны выше, как, например, бензилтиогруппа.

Алкилкарбонилом, гетероциклоалкилкарбонилом, арилкарбонилом или аралкилкарбонилом называют радикалы, в которых, соответственно, алкил, гетероциклоалкил, арил и аралкил имеют вышеуказанное значение.

В случае радикалов формулы -NRⁱR^j, где Rⁱ и R^j вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл; гетероцикл предпочтительно является насыщенным и включает 4-7 членов цикла и 1-3 гетероатома, включая уже имеющийся атом азота, причем дополнительные гетероатомы выбирают, независимо, из группы, состоящей из атомов О, N и S. Вышеуказанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый или тиоморфолиновый цикл.

Вышеуказанный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из гидроксила, алкила, арила, аралкила или алкоксила или атома галогена.

Объектом изобретения, в частности, являются соединения формулы (I), указанной выше, в которой Het означает моноциклический радикал с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из О и N, и предпочтительно радикал, соответствующий тетрагидрофурановому, диоксолановому, пирролидиновому, 1,3-оксазолидиновому циклу, и R¹ означает атом водорода, радикал -OR³ или оксогруппу.

Объектом изобретения, в частности, являются также соединения формулы (I), указанной выше, в которой Х означает -(СН₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-, -O-(CH₂)_n-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-D-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-СО-С(R⁴⁶R⁴⁷)-СО-, -N(R⁴⁵)-CO-NH-C(R⁴⁶R⁴⁷)-СО-, -N(R⁴⁵)-(CH₂)_n-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-или -Z-CO-;

и предпочтительно, когда R⁴⁵ и R⁴⁷ означают атом водорода, R⁴⁶ означает атом водорода, алкил или фенил, D означает фениленовый радикал, и Z означает тиазольный радикал.

Объектом изобретения, в частности, являются соединения формулы (I), указанной выше, в которой R² означает атом водорода или аралкил, и предпочтительно, бензил.

Объектом изобретения в особенности являются также соединения формулы (I), такой, как указанная выше, в которой А означает:

либо А1 с W, означающим атом серы;

либо А'1;

либо А2 с R²⁴, R²⁵ и R²⁶, которые означают, независимо,

атом водорода или алкил, и Q, который означает -OR³³;

либо A3 с Т, означающим радикал -(CH₂)₂-;

либо А4 с Т, означающим радикал -(СН₂)-;

и предпочтительно радикалы формулы:

Более конкретно, объектом изобретения являются соединения, описанные ниже в примерах, предпочтительно, продукты, отвечающие следующим формулам:

(2R)-6-гидрокси-N-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбоксамид;

N-1-(4-анилинофенил)-N-4-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]сукцинамид;

(3S)-3-{[4-(4-анилиноанилино)-4-оксобутаноил]амино}тетрагидро-2-фуранилацетат;

N-1-(4-анилинофенил)-N-4-[(1S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-метилбутил]сукцинамид;

N-1-(4-анилинофенил)-N-3-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-2-фенилмалонамид;

3-(4-анилиноанилино)тетрагидро-2-фуранол;

N-[(1S)-1-({[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]амино}карбонил)-3-метилбутил]-10Н-фенотиазин-2-карбоксамид;

(3S)-3-({(2S)-4-метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранилацетат;

N-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-2-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

N-[4-({[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]амино}карбонил)фенил]-10Н-фенотиазин-2-карбоксамид;

N-[(1S)-1-({[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]амино}карбонил)-3-метилбутил]-10Н-фенотиазин-1-карбоксамид;

(3S)-3-({(2S)-4-метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранилпивалат;

(3S)-3-({(2S)-4-метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранил-3,3-диметилбутаноат;

(3S)-3-({(2S)-4-Метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранилбензоат;

(3S)-3-({(2S)-4-метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранилфенилацетат;

(3S)-3-({(2S)-4-метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранил-(2S)-2-(диметил-амино)-3-фенилпропаноат;

(3S)-3-({(2S)-4-Метил-2-[(10Н-фенотиазин-2-илкарбонил)амино]пентаноил}амино)тетрагидро-2-фуранил-4-морфолинкарбоксилат;

N-{(1S)-3-метил-1-[(3-оксо-1-пирролидинил)карбонил]бутил}-10Н-фенотказин-2-карбоксамид;

2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-N-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]ацетамид;

N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-2-фенил-N³-(1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)малонамид;

N-(2-анилинофенил)-N'-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]мочевина;

N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-N²-(1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этандиамид;

(2R)-N-[(1S)-1-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фенилэтил]-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбоксамид;

N-[(3S)-2-гидрокситетрагидро-3-фуранил]-5-индолинкарбоксамид.

Соединения согласно изобретению формулы (I) могут быть получены согласно нескольким способам синтеза в зависимости от конкретного значения различных групп.

Соединения общей формулы (I), в которой Het означает тетрагидрофурановый цикл, и Y означает радикал -(СН₂)_p-, могут быть получены согласно следующей схеме:

где А, X, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

путем реакции конденсации кислот общей формулы (II) с аминами общей формулы (III) в обычных условиях пептидного синтеза (М.Bodansky и A.Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (изд. Springer, 1984)), в тетрагидрофуране, дихлорметане или диметилформамиде, в присутствии реагента реакции сочетания, такого, как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem., 35 (23), 4464-4472 (1992)) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Оксфорд, 1991)), приводящей к промежуточным карбоксамидам общей формулы (IV). Лактоновый цикл промежуточных соединений общей формулы (IV) затем восстанавливают с помощью восстановителя, такого, как, например, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL), в инертном растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или СН₂Cl₂, при температуре в пределах от 0°С до -78°С. Таким образом полученное лактольное производное общей формулы (I') может быть ацилировано с помощью, например, хлорангидрида кислоты (R³-Cl) или ангидрида кислоты (уксусный ангидрид, бензоилхлорид,...) в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, в инертном растворителе, например, CH₂Cl₂, для получения соединения общей формулы (I).

Соединения формулы (I), в которой Het означает пирролидинил и Y означает -С(R⁵³R⁵⁴)-СО-, причем R⁵³ и R⁵⁴ имеют значения, указанные выше, могут быть получены согласно следующей схеме:

где А, Х и R имеют вышеуказанное значение,

путем реакции конденсации кислот общей формулы (V) с аминами общей формулы (VI) (J. Med. Chem., 35 (8), 1392-1398 (1992)) в обычных условиях пептидного синтеза, описанных выше, приводящей к соединениям общей формулы (I'). Затем осуществляют удаление возможной защитной группы от кетогруппы согласно способам, описанным в литературе (T.W.Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, второе издание (Wiley-Interscience, 1991)) для получения соединений общей формулы (I).

Соединения формулы (I), в которой Het означает 1,3-диоксолановый, 1,3-диоксановый, 1,3-дитиановый, 1,3-дитиолановый, 1,3-оксатиолановый, 1,3-оксазолидиновый, 1,3-имидазолидиновый или 1,3-тиазолидиновый цикл, и Y означает -С(R⁵³R⁵⁴)-CO-, причем R⁵³ и R⁵⁴ являются такими, как указанные выше, могут быть получены согласно следующей схеме:

где А, Х и R² имеют вышеуказанное значение и V и V означают, независимо, N, О или S,

путем реакции конденсации кислот общей формулы (II), описанных выше, с имеющимися в продаже сложными аминоэфирами общей формулы (VII) в обычных условиях пептидного синтеза, описанных выше, приводящей к промежуточным соединениям общей формулы (VIII). Восстановление эфира карбоновой кислоты с помощью восстановителя, такого, как, например, DIBAL, в инертном растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или СН₂Cl₂, при температуре в пределах от 0°С до -78°С, приводит к альдегидам общей формулы (IX). Превращение альдегида в гетероцикл осуществляют согласно известным из литературы способам (T.W.Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, второе издание (Wiley-Interscience, 1991)).

Соединения общей формулы (I), в которой Het означает оксазолидиновый цикл, могут быть получены согласно следующей схеме:

где А, X, Y, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

путем реакции конденсации кислот общей формулы (V), описанных выше, с имеющимися в продаже сложными аминоэфирами общей формулы (X) в вышеописанных условиях пептидного синтеза. Промежуточно полученные сложные эфиры общей формулы (XI) затем омыляют для получения карбоновых кислот общей формулы (XII), которые путем нагревания в присутствии параформальдегида и кислоты, такой, как, например, APTS (паратолуолсульфоновая кислота), при непрерывном улавливании образующейся во время реакции воды с помощью аппарата Дина Старка, приводят к оксазолидинонам общей формулы (XIII). Их затем восстанавливают с помощью восстановителя, такого, как, например, DIBAL, в инертном растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или CH₂Cl₂, при температуре в пределах от 0°С до -78°С, для получения производных оксазолидина общей формулы (I'). Таким образом полученные соединения общей формулы (I') могут быть ацилированы с помощью, например, хлорангидрида кислоты (R³-Cl) или ангидрида кислоты (уксусный ангидрид, бензоилхлорид,...), в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, в инертном растворителе, например, CH₂Cl₂, для получения соединений формулы (I).

Соединения общей формулы (I), в которой Het означает тетрагидрофурановый цикл, Х означает радикал -(CH₂)_n- (n=0), и Y означает радикал -(CH₂)_p- (р=0), могут быть получены согласно следующей схеме:

где A, R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение, путем реакции нуклеофильного замещения атома галогена лактонов общей формулы (XV) с помощью аминов общей формулы (II.1), нагревая реакционную смесь при температуре в пределах от 50°С до 110°С в инертном растворителе, таком, как, например, ацетонитрил или диметилформамид, в течение времени в диапазоне от 30 минут до 5 часов, приводящей к промежуточным соединениям общей формулы (XV). Восстановление лактоновой группы с последующим ацилированием лактола общей формулы (I') осуществляют в вышеописанных условиях.

Соединения общей формулы (I), в которой Het означает тетрагидрофурановый цикл, Х означает радикал -N(R⁴⁵)-(СН₂)_n-СО- (n=0), и Y означает радикал -(CH₂)_p- (p=0), представляют собой мочевины, которые могут быть получены согласно следующей схеме синтеза:

где A, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

путем реакции конденсации аминов общей формулы (II.1) с аминами общей формулы (III) в присутствии трифосгена и основания, такого, как, например, диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, согласно экспериментальному протоколу, описанному в J. Org. Chem., 59 (7), 1937-1938 (1994). Лактоновый цикл мочевин общей формулы (XVI) затем восстанавливают и модифицируют в вышеописанных экспериментальных условиях для получения соединений общей формулы (I).

Соединения согласно настоящему изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами: они ингибируют кальпаины и/или улавливают реакционноспособные формы кислорода.

Соединения согласно настоящему изобретению могут найти различное терапевтическое применение. Они могут оказывать полезное или благоприятное воздействие при лечении патологий, в которых задействованы эти ферменты и/или эти радикальные элементы.

Эти свойства делают продукты формулы (I) пригодными для фармацевтического применения. Объектом настоящей заявки являются также лекарственные средства, которыми являются продукты формулы (I), указанной выше, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, указанных выше.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению или аддитивную соль его с фармацевтически приемлемой кислотой в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть в форме твердого вещества, как, например, порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы или суппозитории. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатина, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут также находиться в жидкой форме, как, например, растворы, эмульсии, суспензии или сиропы. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие, как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных соотношениях с водой, добавляемые к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут быть использованы для внутримышечных, интраперитонеальных или подкожных инъекций и стерильные композиции также можно вводить внутривенно.

Некоторые соединения вышеуказанной общей формулы (I) раскрыты в заявке на Европейский патент ЕР 641800. Соединения согласно этой заявке обладают ингибирующей катепсин L активностью, которая отлична от ингибирующей кальпаины активности и/или улавливающей реакционноспособные формы кислорода активности.

Объектом изобретения, следовательно, также является применение соединений общей формулы (I_a), указанной выше:

в рацемической форме, форме энантиомеров, диастереоизомеров или в виде любых комбинациях этих форм, в которой:

R_a ¹ означает атом водорода, радикал -OR³, -SR³, оксогруппу или циклическую ацетальную группу, в котором:

R³ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

R⁴ и R⁵ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R_a ² означает атом водорода, алкил, арил или аралкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми из -OR⁶, -NR⁷R⁸, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы или алкила;

в котором:

R⁶, R⁷ и R⁸ означают, независимо, атом водорода, алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил;

А_а означает: либо радикал А1 или А'1:

или

в котором:

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ означают, независимо, атом водорода, атом галогена, группу ОН, алкил, алкоксил, цианогруппу, нитрогруппу или -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵ и R¹⁶ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR¹⁷, или же R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R¹⁷ означает атом водорода, алкил, алкоксил или -NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁸ и R¹⁹ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R¹⁴ означает атом водорода, алкил или группу -COR²⁰;

R²⁰ означает атом водорода, алкил, алкоксил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или -NR²¹R²²,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

R²¹ и R²² означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R²¹ и R²² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

W означает связь, О или S или радикал -NR²³, в котором R²³ означает атом водорода или алкил;

либо радикал А2:

в котором:

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означают, независимо, атом водорода, атом галогена, группу ОН или SR²⁷, алкил, алкенил, алкоксил или радикал -NR²⁸R²⁹;

R²⁷ означает атом водорода или алкил;

R²⁸ и R²⁹ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR³⁰, или же R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R³⁰ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR³¹R³²;

R³¹ и R³² означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R³¹ и R³² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

Q означает -OR³³, -SR³³, -NR³⁴R³⁵ или арил, замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из атома галогена, группы ОН, алкила, алкоксила, цианогруппы, нитрогруппы или радикала -NR¹⁵R¹⁶;

R³³ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

R³⁴ и R³⁵ означают, независимо, атом водорода, алкил или радикал -CO-R³⁶, или же вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

R³⁶ означает алкил; либо радикал A3:

в котором:

R³⁷ означает атом водорода, алкил, арилалкил, гетероциклоалкилкарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил,

в которых алкил, арил или гетероциклоалкил возможно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из алкила, ОН, алкоксила, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена или -NR⁴R⁵;

Т означает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2;

либо радикал А4:

в котором:

R³⁸ означает атом водорода, алкил, -(CH₂)_q-NR³⁹R⁴⁰ или аралкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ОН, алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или -NR³⁹R⁴⁰;

причем

q означает целое число от 2 до 6;

либо радикал А5:

в котором:

R'³⁸ и R''³⁸ означают, независимо, атом водорода, нитрогруппу, -NR'³⁹R'⁴⁰, алкил или арилалкил, причем арильная группа возможно замещена одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ОН, алкила, атома галогена, нитрогруппы, алкоксила или радикала -NR³⁹R⁴⁰;

R'³⁹, R'⁴⁰, R³⁹ и R⁴⁰ означают, независимо, атом водорода, алкил или группу -COR⁴¹, или же R³⁹ и R⁴⁰ или R'³⁹ и R'⁴⁰ вместе с атомом азота образуют возможно замещенный гетероцикл;

R⁴¹ означает атом водорода, алкил, алкоксил или радикал -NR⁴²R⁴³;

R⁴² и R⁴³ означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R⁴² и R⁴³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный гетероцикл;

Т означает радикал -(CH₂)_m-, где m=1 или 2;

либо, наконец, радикал А6:

в котором:

R⁴⁴ означает атом водорода, группу ОН или алкил или алкоксил;