Способ получения актиния-225 и его дочерних элементов

Способ получения актиния-225 и его дочерних элементов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам получения, выделения и применения радиоактивных химических веществ (радиохимикалий). В частности, способ согласно настоящему изобретению направлен на получение актиния-225 и его дочерних элементов, обладающих высокой радиохимической и радионуклидной чистотой, которые могут использоваться для получения альфа-излучающих (альфа-эмиттирующих) радиофармацевтических препаратов, в частности, для соединения с терапевтическими лекарственными препаратами, содержащими антитела, протеины (белки), пептиды, антизины, статин, природные вещества и гормоны. Альфа-излучающий радионуклид актиний-225 и его дочерние элементы могут использоваться как для терапевтических, так и для диагностических целей.

Данные о конвенционном приоритете

Предварительная заявка США № 60/167, 910, поданная 30 ноября 1999 г.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак стоит на втором месте после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смертности в США, составляя одну четвертую общей смертности. Мужчины чаще всего страдают раком легких, простаты, толстой и прямой кишки, а женщины - раком груди, легких, толстой и прямой кишки.

Способ лечения в таких случаях часто состоит в хирургическом удалении опухоли, являющимся, безусловно, инвазивным. Химиотерапия и радиотерапия имеют преимущество: они неинвазивны; но у них есть потенциальный недостаток: они слишком неселективны. То есть, с их помощью достигается высокая степень уничтожения раковых клеток, но при этом они могут давать очень серьезные побочные эффекты. Фактически, побочные эффекты являются основным недостатком этих способов лечения, из-за которого пациент часто выбирает хирургический метод лечения, а не химиотерапию или радиотерапию.

Эти системные способы используют различия между раковыми и здоровыми клетками. Например, используется различие в скорости пролиферации раковых и нормальных клеток. Чем больше скорость пролиферации, тем больше поглощается токсичных веществ, а в нормальных клетках это поглощение меньше. Таким образом, при системном поступлении клеточных токсинов раковые клетки поглощают их быстрее, чем нормальные и, благодаря этому, уничтожаются в большей степени. Однако противораковые терапевтические препараты дают значительный побочный эффект: они убивают здоровые клетки, и это, как указывалось выше, является основной причиной отказа пациентов от такой терапии.

Для повышения селективности поражения раковых клеток успешно применяется ряд способов. Эти способы часто используют то или иное отличие раковых и нормальных клеток. С наибольшим успехом используются структурные различия клеток, такие как антигены на поверхности клеток, рецепторы или другие поверхностные белки, или молекулы, которые по-разному экспрессируются для разных типов клеток.

Например, по сравнению с нормальными клетками многие опухолевые клетки имеют повышенное количество определенных клеточно-поверхностных антигенов.

Нацеливающие (адресующие) вещества, такие как моноклональные антитела, могут направляться специфично на раковые клетки и связываться с их поверхностными антигенами, что позволяет достичь хорошей локализации и высокого поглощения терапевтического агента клетками. В частности, для локализации раковых клеток используются такие моноклональные антитела, как anti-gp160 против рака легкого человека (см. Sugiyama и др., "Selective Growth Inhibition of Human Lung Cancer Cell Lines Bearing a Surface Gtycoprotein gp160 by ¹²⁵I-Labeled Anti-gp160 Monoclonal Antibody" ("Селективное ингибирование роста раковых клеток легких с поверхностным гликопротеином gp160 с помощью ¹²⁵I-меченных anti-gp160 моноклональных антител"), Cancer Res. 48, 2768-2773 (1988)), моноклональные антитела «ФНТ-1» (FNT-1) к цервикальной карциноме человека (см. Chen и др., "Tumor Necrosis Treatment of ME-180 Human Cervical Carcinoma Model with ¹³¹I-Labeled TNT-1 Monoclonal Antibody ("Лечение некроза опухоли модели ME-180 цервикальной карциномы человека с помощью ¹³¹I-меченных TNT-1 моноклональных антител"), Cancer Res., 49 (16), 4578-85, 1989) и антитела к рецепторам эпидермального фактора роста при KB карциноме (см. Aboud-Pirak и др., "Efficacy of Antibodies to Epidermal Growth Factor Receptor Against KB Carcinoma In Vitro and in Nude Mice" ("Эффективность антител к рецепторам эпидермального фактора роста против KB карциномы in vitro и мышах"), J. National Cancer Institute, 80(20), 1605-1611 (1988)).

Для борьбы с раковыми клетками также используются различные радиотерапевтические препараты, например бета-излучатели йод-131, медь-67, рений-186 и иттрий-90. Однако недостатками бета-излучателей являются их малая удельная активность, низкая передача энергии, малые дозы (что позволяет клетке залечить радиационное повреждение), они повреждают окружающие здоровые ткани и некоторые из них не имеют детектируемых фотонов, дающих возможность получать изображение (например, иттрий-90).

Альфа-излучатели являются менее токсичными веществами и более эффективны для терапии. В противоположность обычной общей радиационной терапии, использующей гамма-излучатели, в клеточной радиационной терапии адресные препараты ищут раковые клетки и прикрепляют к ним радиоизотопы. Селективная цитотоксичность радионуклидов, излучающих альфа-частицы, - это результат передачи большей энергии, по меньшей мере в 100 раз превосходящей бета-излучающие радионуклиды, а также более короткого пробега (50-80 микрометров) и ограниченной возможности клеток восстанавливать поврежденную ДНК.

Так как излучение альфа-излучающих радионуклидов проникает только на глубину нескольких клеток, то достигается меньшее повреждение здоровых тканей и клеток чем при химиотерапии и радионуклидной терапии бета- и гамма-излучающими радионуклидами. Короткий пробег альфа-частиц позволяет вести точное «прицеливание» по раковым клеткам. Альфа-излучающие радионуклиды являются одними из самых эффективных цитотоксинов, известных сегодня, и оказываются безопасными для лечения людей.

Например, для лечения Неходжкинской лимфомы, карциномы щитовидной железы и других видов рака применяется бета-излучающий йод-131 (период полураспада - 8,02 дня). Несмотря на то, что йод в основном локализуется в ткани щитовидной железы, это лечение остается проблематичным, так как радионуклид проникает в ткань на глубину 10 мм и может повреждать здоровые ткани. При введении в дозах, достаточных для уничтожения раковых клеток (до 600 милликюри), йод-131 может разрушать костный мозг, и в таком случае пациентам необходимо делать трансплантацию костного мозга - процедуру болезненную и опасную. Другим радиоизотопом, излучающим бета-частицы и используемым в радионуклидной медицине, является иттрий-90, который, обладая высокой энергией, также глубоко проникает в ткани человека и может повреждать здоровые ткани и органы.

Для радионуклидной терапии также предлагаются актиний-225, висмут-212, свинец-212, фермий-255, тербий-149, радий-223, висмут-213 и астат-211, которые все являются альфа-излучающими радионуклидами. Из всех этих радионуклидов самыми эффективными, вероятно, являются актиний-225 (альфа-излучатель с энергией 5,8 МэВ и периодом полураспада 10 дней) и его дочерний элемент висмут-213 (период полураспада - 46 минут). Альфа-излучающий астат-211 также предложен в качестве медицинского радионуклида, но он менее пригоден из-за его короткого периода полураспада (7,21 часа), который затрудняет его доставку.

У висмута-213 период полураспада короче, чем у актиния-225, но его физические и биохимические характеристики, его производство, а также его фармакологические свойства делают этот радионуклид вероятным кандидатом для лечения людей. Доктор Отто Гэнсоу (Otto Gansow) первым разрабатывал способы альфа-радиоиммунной терапии, создавая линкеры для связи моноклональных антител с радиоактивным висмутом (см. Патенты США №№ 4923985, 5286850, 5124471, 5428154 и 5434287, выданные О.Гэнсоу и др.). Альфа-излучающий радиоизотоп висмут-213 в соединении с нацеливающими молекулами показывают хорошие результаты в клинических испытаниях для альфа-радиоиммунной терапии.

В настоящее время висмут-213 проходит клинические испытания для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и потенциально может использоваться для лечения ряда других заболеваний, в том числе Т-клеточного лейкоза, Неходжкинской лимфомы, микрометастазов, связанных с раком простаты и другими заболеваниями. Установлено, что висмут-213 может применяться для остановки роста артериол, питающих плотные опухоли, и рака легких. Эта терапия применяется сейчас для лечения новообразований жидких фаз, таких как лейкозы. Она также может быть полезной для лечения плотных опухолей и некоторых других болезней, в том числе иммунных расстройств, ревматоидного артрита, болезни дегенерации суставов, а также других болезней, включая саркому Калоши и инфекционных болезней, связанных со СПИДом. Клеточная радиационная терапия, использующая мощные альфа-излучатели для точного попадания в раковые клетки, может свести к минимуму побочные эффекты, свойственные традиционной химиотерапии и стандартному радиационному облучению (тошнота, потеря волос, запор, сухость во рту бессонница и рвота), и стать предпочтительным способом лечения. Пациенты могут проходить лечение амбулаторно, а необходимые дозы будут намного меньше доз бета-излучателей.

Некоторые способы получения актиния-225 чрезвычайно опасны и имеют низкий выход годного продукта. Согласно одному из способов, экстракцией из долгоживущего тория-229 (период полураспада-7300 лет) актиний-225 получают в Министерстве Энергетики США. Торий-229 экстрагируют в ничтожно малых количествах с соблюдением необходимых мер предосторожности из делящегося урана-233, оружейного урана, полученного из природного тория 20-30 лет назад во время холодной войны. Так, из 5 кг урана-233 (количества, достаточного для изготовления одной ядерной бомбы) получают всего лишь 0,5 г или 0,1 Ки тория-229. Этого количества хватает для лечения только примерно 10 пациентов. Эта высокозатратная технология, когда торий-229, «корова», служит генератором актиния-225, дает малый выход актиния-225, так как наличие старого тория-229 и урана-233, содержащего торий-229, который можно экстрагировать, ограничено.

Даже если извлечь весь торий-229 из существующих запасов урана-233 в США, то получится только незначительное количество актиния-225, по расчетам составляющее не более 3 кюри в месяц. Такого количества радионуклида недостаточно даже для нескольких небольших клинических испытаний, и его бы хватило только для тех нескольких пациентов, которые смогли бы позволить себе купить этот радиоизотоп по той высокой цене, по которой Министерство Энергетики предлагает его сейчас. Стоимость необходимого количества радиоизотопа составляла бы десятки тысяч долларов.

В Патенте США № 5355394 описывается способ получения полезных количеств актиния-225 и висмута-213 с помощью очень высокого потока тепловых нейтронов в ядерном реакторе. Однако, согласно патенту, для получения полезных количеств исходного тория-229 потребуются годы непрерывного облучения радия-226 в большом ядерном реакторе. Таким образом, этот процесс будет очень медленным. Другим недостатком этого способа производства является то, что будет также нарабатываться большое количество неотделяемого тория-228.

Этот нежелательный радиоизотоп, торий-228, хотя и имеет более короткий период полураспада, является мощным глубоко проникающим гамма-излучателем, который может повреждать здоровые ткани и потребует установки дорогой «горячей камеры» для изоляции пациентов и значительной защиты в медицинском учреждении. Радиоизотопы тория-228 и тория-229 будут тесно смешаны друг с другом и потребуется приблизительно 20 лет хранения для распада тория-228. Для этого также была бы необходима значительная свинцовая защита, и при этом образовалось бы много радиоактивных отходов и газ радон.

В Патенте США № 5457323 описывается еще один способ получения актиния-225. Этот способ приводит к образованию газа радона, от которого трудно и дорого избавиться.

В патенте WO 99/63550 предлагается способ получения актиния-225 путем облучения радия-226 протонами. Основным недостатком этого способа является то, что для ускорения протонов необходим циклотрон.

Таким образом, основная проблема, стоящая перед врачами и исследователями всего мира, желающими применять для лечения рака и других заболеваний мощный короткоживущий радионуклид актиний-225 и его дочерний элемент висмут-213, является ограниченное количество актиния-225, недостаточное для использования в клиниках и проведения научных исследований. Кроме того, из-за высокой стоимости этого радионуклида его широкое использование в настоящее врем не представляется возможным.

Именно по указанным выше причинам существует необходимость в новых способах получения актиния-225.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагается способ получения актиния-225 в достаточных количествах. Вещества, получаемые с помощью данного изобретения, особенно полезны в радиоиммунотерапии для лечения рака, метастазов и микрометастазов, расположенных отдельно от первичной локализации.

Предлагается способ получения актиния-225 в количествах, достаточных для коммерческой продажи в виде исходного вещества, меченого радиофармацевтического препарата или в виде покрытия.

Предлагается безопасный, надежный и эффективный способ получения больших количеств актиния-225, не дающий существенных количеств радиоактивных отходов. Данный способ также обеспечивает получение актиния-225, имеющего постоянную (воспроизводимую) радиохимическую и радионуклидную чистоту.

Данное изобретение дает надежный способ получения облучением радия-226 количеств актиния-225/висмута-213, превышающих 1000 милликюри, с радионуклидной чистотой <5 мкКи радия-225 на 100 мкКи актиния-225. Актиний-225/висмут-213 обладают физическими свойствами, необходимыми для диагностических и терапевтических радиофармацевтических препаратов, особенно при использовании в радиоиммунотерапии.

Отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения предусматриваются его частными вариантами осуществления. Такими вариантами являются способы получения изотопов, включающие направление электронов на конвертирующее (преобразующее) вещество, покрытое слоем другого вещества, при этом покрывающее вещество (покрытие) имеет массовое число атома, равное n. При взаимодействии электронов с конвертирующим веществом образуются фотоны, взаимодействие которых с веществом покрытия приводит к образованию изотопов с массовым числом атома, равным n-1.

В одном варианте изобретения массовое число n атома покрывающего вещества из радия-226 равно 226. В этом варианте n-1 равно 225, а изотоп с массовым числом 225 - это радий-225. Конвертирующее вещество может содержать, по меньшей мере, одно из следующих: медь, вольфрам, платину и тантал. Покрывающее вещество (покрытие) наносится на конвертирующее методом электролитического осаждения (гальваностегии). На конвертирующее вещество, до электролитического осаждения на него радия-226, также может электролитическим путем наноситься никель. В альтернативном варианте конвертирующее вещество покрывается одновременно никелем и радием-226 способом электролитического осаждения. Концентрация радия-226 на конвертирующем веществе составляет примерно от 80 мг/см² до 160 мг/см².

В соответствии со способом по настоящему изобретению, электроны направляются на конвертирующее вещество, покрытое слоем покрывающего вещества, с помощью электронного ускорителя, в котором электроны находятся в форме пучка (луча). Конвертирующее вещество имеет толщину примерно от 0,5 мм до примерно 1,7 мм, а ток электронного пучка от примерно 100 микроампер до примерно 1000 микроампер. Энергия электронов равна от примерно 20 МэВ до примерно 25 МэВ, а фотонов - от примерно 10 МэВ до примерно 25 МэВ.

Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать отделение актиния-225 от радия-225 и радия-226 посредством процесса химического разделения.

Способ согласно настоящему изобретению касается получения изотопов и включает в себя направление электронов на вольфрамовую пластину, покрытую электролитически осажденным радием-226; при взаимодействии электронов с вольфрамом образуются фотоны, при взаимодействии которых с радием-226 получается радий-225.

Другим объектом настоящего изобретения является мишень для электронного пучка электронного ускорителя, включающая металлическую пластину, покрытую электролитически осажденным радием-226. Атомный номер вещества (материала) металлической пластины может быть равен 30 или больше, а сама пластина может быть выполнена из вольфрама, тантала, платины и/или меди.

Настоящее изобретение предусматривает также металлическую пластину, покрытую смесью радия-226, радия-225 и актиния-225. Металлическая пластина может быть выполнена из металла, выбранного из вольфрама, тантала, платины и меди.

Другие отличительные признаки и преимущества предлагаемого изобретения станут очевидны для специалистов после следующего ниже технического описания и дополнительных примеров осуществления предлагаемого изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Получаемые активности радия-225 и актиния-225 в зависимости от времени облучения для мишени из радия-226 весом 1,0 г и электронного пучка энергией 25 МэВ.

Фигура 2. Поток/спектр гамма-излучения, вызываемый электронами 20 МэВ и 25 МэВ, в зависимости от энергии (МэВ). Кривая рассчитана исходя из данных Таблицы.

Фигура 3. Профиль радия-226 (гамма, n) в зависимости от энергии (МэВ).

Фигура 4. Радиоактивный распад урана-233 в актиний-225 и висмут-213.

СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей предлагаемого изобретения является получение радиохимикалий (радиоактивных химических веществ), в частности актиния-225, с использованием радия-226 в качестве исходного вещества. Изобретение заключается в облучении радия-226 для получения радия-225, который затем по бета-распаду превращается в актиний-225. Актиний-225 можно использовать для получения его дочернего элемента, висмута-213. Количество получаемого актиния-225, продукта предлагаемого изобретения, может составлять 100 мКи актиния-225 на примерно 5 мКи радия-225.

Необходимо отметить, что в настоящем изобретении используется радий-226, природный изотоп радия с периодом полураспада 1600 лет. Таким образом, используемый в описании термин радий-226 соответствует радию с природным изотопным составом, и ссылка на радий-226 как исходное вещество не подразумевает изотопно-чистую форму радия-226.

А. Получение радионуклидов

1. Актиний-225

Предлагаемое изобретение заключается в превращении (конверсии) радия-226, с помощью фотонов высокой энергии, в радий-225. Эту реакцию можно охарактеризовать как реакция фотораспада. Радий-225 распадается в актиний-225, который затем отделяется в процессе химического разделения.

а. Теоретическая часть

Реакция преобразования радия-226 в радий-225 является реакцией фотораспада, в которой поглощение высокоэнергетического электромагнитного излучения в форме фотонов гамма-излучения приводит к испусканию нейтрона ядром атома радия-226, вызывающему образование радия-225. Далее эта реакция будет обозначаться как «гамма, n» или «у,n»-реакция, где «n» обозначает испускаемый нейтрон.

Высокоэнергетические фотоны образуются при облучении (бомбардировке) конвертирующего вещества электронами большой энергии (высокоэнергетическими электронами). Конвертирующее вещество - это вещество, которое при облучении его электронами испускает высокоэнергетические фотоны, и оно должно быть тугоплавким, способным выдерживать электронное облучение (бомбардировку). Такими веществами, например, являются вольфрам, тантал, платина и медь.

Высокоэнергетические электроны, бомбардирующие конвертирующее вещество, должны обладать достаточной энергией для того, чтобы образующиеся фотоны имели энергию, достаточную для реакции фотораспада. Энергия, необходимая для реакции фотораспада, соответствует энергетическому уровню, который по меньшей мере должен быть равен пороговому (минимальному) энергетическому уровню области гигантского резонанса на кривой зависимости профиля от энергии для реакции изотопного преобразования. (Гигантские резонансы - это средняя энергия резонансов сложных ядер сложной системы. Ширина этих резонансов составляет порядка 1 МэВ, и их рассчитывают по теории Капура-Перлза рассеяния единичного нейтрона потенциалом.) Это энергия необходима для протекания реакции между фотоном и радием-226.

Интенсивность высокоэнергетических фотонов, генерируемых конвертирующим веществом, пропорциональна плотности мощности (PD) электронного пучка в конвертирующем веществе. Плотность мощности рассчитывается по следующей формуле:

PD=E·I/V

где Е - энергия электронного пучка, i - ток электронного пучка и V - объем конвертера, через который проходит электронный луч.

Хотя минимальная энергия зависит от уровня пороговой энергии области гигантского резонанса, максимальная энергия зависит от конвертирующего вещества. То есть, конвертирующее вещество ограничивает энергию, вводимую в систему. Например, при расчете энергии высокоэнергетических электронов необходимо учитывать способность конвертирующего вещества поглощать энергию. Энергия пучка должна быть достаточна для генерации фотонов с энергией, необходимой для конверсии изотопов, и в тоже время не настолько большой, чтобы большой процент энергии электронного пучка проходил бы через конвертирующее вещество.

Также, если толщина конвертирующего слоя слишком велика, то фотоны будут деградировать при прохождении через вещество. Таким образом, оптимальная толщина конвертирующего вещества зависит от энергии электронного пучка, состава конвертирующего вещества и пороговой энергии области гигантского резонанса радия-226.

б. Изготовление твердотельной мишени

В одном из вариантов осуществления изобретения радий-226 наносится на конвертирующее вещество. При облучении конвертирующего вещества высокоэнергетическими электронами образуются высокоэнергетические фотоны. Затем высокоэнергетические фотоны сталкиваются с радием-226, покрывающим конвертирующее вещество.

1) Конвертирующее вещество

В предлагаемом способе конвертирующее вещество преобразует (конвертирует) высокоэнергетические электроны в высокоэнергетические фотоны. Таким образом, любое вещество с такой способностью может использоваться для этой цели при условии, если на него можно нанести покрытие из радия-226. В Патенте США № 5949836, выданном Lidsky и др., эти вещества называются вещества-«конвертеры».

Конвертирующим веществом может быть любое вещество, обладающее необходимыми конвертирующими свойствами, имеющее относительную устойчивость к используемому процессу (относительно тугоплавкое) и на которое можно наносить покрытия электролитическим способом (гальваностегией). Атомный номер конвертирующего вещества должен быть больше примерно 30. Примерами конвертирующих веществ являются, наряду с другими, медь, вольфрам, платина и тантал. Конвертирующее вещество в форме пластины фрезеруется, полируется, шлифуется, промывается дистиллированной водой и высушивается. Толщина слоя конвертирующего вещества составляет от примерно 0,5 мм до примерно 1,7 мм или от примерно 0,8 мм до примерно 1,2 мм, или примерно 1 мм.

2) Нанесение радия-226 на конвертирующее вещество

Как указывалось выше, для получения необходимой реакции конвертирующее вещество покрывается радиоизотопом, радием-226. Покрытие может быть осуществлено электролитическим осаждением радиоизотопа на конвертирующее вещество. Радиоизотопом, наносимым на конвертирующее вещество, является радий-226, который при контакте с воздухом образует диоксид радия-226.

При электролитическом осаждении радия-226 на конвертирующее вещество используется платиновый электрод, хотя могут использоваться и другие типы электродов. Таким образом, электролитическое осаждение может быть осуществлено с использованием платинового электрода в растворе радия-226, приготавливаемом растворением радия-226 в основном растворе гидроксида щелочного металла. Некоторыми примерами гидроксидов щелочных металлов являются гидроксид натрия и гидроксид калия.

В альтернативном варианте осуществления изобретения металлическая подложка (конвертирующее вещество) в виде пластины из таких металлов, как медь, вольфрам или тантал, помещается в электролитический раствор для осаждения никеля и покрывается им. Никелирование может осуществляется по процессу никелевой ванны Уаттса. Процесс осаждения может осуществляться при температуре примерно 30-60°С, с перемешиванием раствора, рН которого составляет примерно от 3,5 до 5,0. Плотность тока составляет примерно от 2 до 7 А/дм². Состав ванны: хлорид никеля (40-60 г/л), сульфат никеля (240-300 г/л) и борная кислота (25-40 г/л). В альтернативном варианте никель осаждается способом, описанным Yoda и др., Патент США №5985124.

Затем покрытая никелем подложка помещается в электролитический раствор диоксида радия-226 и покрывается радием-226. Этот процесс состоит в следующем.

Для получения 0,1 М раствора радия-226 необходимое количество радия-226 растворяется в 8-молярной HNO₃. Ячейки для электролитического осаждения изготавливались согласно Krishnaswami и Sarin, (см. Krishnaswami S. and M.M. Sarin (1976), Anal. Chim. Acta, 83, 143-156). В устройство для электролитического осаждения помещается тефлоновый стержень для размешивания. Предельные значения параметров источника электропитания устанавливаются на 6 В и 0,8 А. Устройство, установленное на размешивающем поддоне, помещают в вытяжной шкаф. Начинается перемешивание при токе источника питания 0,8 А. При достижении необходимого покрытия осаждение прекращают, отключая источник питания и добавляя концентрированный аммиак. Полученная мишень промывается дистиллированной водой и высушивается.

В альтернативном варианте конвертирующее вещество помещают в электролитический раствор, содержащий и никель, и радий-226. Затем проводят осаждение никеля и радия-226 на конвертирующее вещество.

В другом примере осуществления бромид радия или оксид радия смешивают в состав (лак), которым покрывают пластину конвертирующего вещества, используя процесс, разработанный для изготовления радиевых циферблатов часов. Еще в одном примере радий наносится на конвертирующее вещество по способу, описанному Chan и др. в Патенте США № 6103295, "Method of affixing radioisotopes onto a surface a device" («Способ нанесения радиоизотопов на поверхность приборов»).

Независимо от способа нанесения радий-226 осаждается на подложку до тех пор, пока его концентрация не достигнет по меньшей мере 80 мг/см². На практике концентрация радия-226 может быть в диапазоне от примерно 80 мг/см² до примерно 160 мг/см². Концентрация может быть ниже или выше и зависит от разных факторов, включая энергию электронного пучка.

Покрытие может наноситься таким образом, чтобы часть конвертирующего вещества оставалась непокрытой и контактировала с электронным пучком. Это может быть достигнуто следующим образом. На поверхность небольшого участка пластины наливается расплавленная пластмасса, имеющая высокую температуру плавления, и после ее застывания пластина погружается в ванну. В этом случае электролитическое осаждение происходит только на поверхности вокруг участка, залитого пластмассой. Затем пластмасса удаляется, а участок пластины остается непокрытым.

Независимо от способа изготовления мишени из радия-226, конвертирующее вещество, покрытое радием-226, готово к облучению в соответствии с предлагаемым изобретением.

в. Изготовление жидкой мишени

В другом примере осуществления изобретения, используя предлагаемый способ, можно достигнуть конверсии радия-226, находящегося в растворе. Раствор радия-226 состоит из хлорида радия-226, и его концентрация составляет от примерно 0,5 М до примерно 1,5 М или от примерно 0,75 М до примерно 1,25 М, или примерно 1 М. В данном примере осуществления изобретения раствор радия-226 может находится в ограниченном или в неограниченном объеме.

Например, в варианте неограниченного объема раствор радия-226 протекает над конвертирующим веществом. При этом регулярно берутся пробы раствора, отходящего от конвертирующего вещества, и раствор рециркулирует до тех пор, пока не получится необходимый продукт.

Мишенный раствор радия-226 также может использоваться в виде ограниченного объема. Например, раствор радия-226 помещают в кварцевый флакон. Раствор может быть подвергнут перемешиванию или не перемешиваться. Затем на конвертирующее вещество направляется электронный пучок, и образовавшиеся в результате этого фотоны направляются на кварцевый флакон с раствором радия-226, где и происходит реакция фотораспада.

Жидкая мишень дает несколько преимуществ. В частности преимуществом является то, что конечный продукт получается уже в растворе, то есть отпадает необходимость в дополнительной операции по отделению твердого продукта от твердых реагентов. В этом примере осуществления конечный продукт легко выделяется хроматографическим разделением. Процесс такого разделения более подробно описывается ниже.

г. Электронная бомбардировка

Бомбардировка мишени осуществляется электронным пучком электронного ускорителя, в частности линейного ускорителя.

Для слоя конвертирующего вещества толщиной примерно 1 мм ток электронного пучка должен быть от примерно 100 до примерно 1000 микроампер. Или же примерно от 250 до примерно 750 микроампер и может составлять примерно 500 микроампер. Используется электронный пучок постоянного или импульсного возбуждения.

Обычно энергия электронного пучка примерно в 2-3 раза больше энергии пика гигантского резонанса облучаемого изотопа. Например, при изотопном превращении (гамма, n) радия-226 в радий-225 значительная часть высокоэнергетических фотонов будет иметь энергетические уровни, попадающие в зону гигантского резонанса для этой реакции, в частности от примерно 10 МэВ до примерно 25 МэВ или примерно на 15 МэВ. Таким образом, энергия электронов, сталкивающихся с конвертирующим веществом, составляет от примерно 20 МэВ до примерно 25 МэВ.

Облучение высокоэнергетическими электронами ведется в течение времени, достаточного для получения необходимых количеств конечного продукта, и составляет примерно от 10 до 30 дней или примерно от 18 до 23 дней. В одном примере осуществления изобретения время облучения составляло примерно 20 дней. Однако время облучения зависит от многих факторов, в том числе от энергии электронного пучка (больше энергия - меньше времени; меньше энергия - больше времени), от конвертирующего вещества (больше образуется фотонов - меньше времени; меньше фотонов - больше времени), от толщины слоя конвертирующего вещества (слишком маленькая - электроны проскакивают - неэффективное преобразование - больше времени;

слишком большая - неэффективное образование фотонов - больше времени) и от концентрации покрывающего вещества (меньше вещества участвует в фоторасщеплении - меньше времени; больше вещества - больше времени).

В идеальном варианте время облучения должно быть не слишком большим. Поэтому для уменьшения времени реакции ее эффективность должна быть доведена до максимальной. По общему правилу, применимому к получению других изотопов, реакция должна протекать в течение времени, примерно в 3 раза превышающего период полураспада конечного продукта или приблизительно 80-90% от времени, необходимого для получения максимального количества продукта.

Необходимо также учитывать, что при конверсии высокоэнергетических электронов в высокоэнергетические фотоны в конвертирующем веществе выделяется большое количество теплоты, способное ограничить скорость протекания реакции. Поэтому желательно предусмотреть какой-либо механизм охлаждения мишени, то есть конвертирующего вещества с покрытием, во время протекания реакции.

В устройстве охлаждения может использоваться принцип излучательного, теплопроводного или конвекционного рассеяния тепла, и оно должно позволять охлаждать мишень внутри, вокруг или через мишень. Так, например, мишень может быть сделана с внутренними каналами для пропускания хладагента через мишень; она может быть цельной - с хладагентом вокруг нее или пористой - с хладагентом, поступающим внутрь мишени. Подходящими хладагентами являются жидкости, такие как вода или жидкий галлий, или же газы, такие как гелий.

Жидкие мишени замораживаются перед облучением или же охлаждаются с помощью охлаждающего змеевика, погружаемого в жидкую мишень или рядом с ней. В другом варианте жидкая мишень циркулирует через охлаждающий аппарат, теплообменник. Еще в одном примере осуществления изобретения жидкая мишень стекает на охлаждаемое конвертирующее вещество, облучаемое электронами.

д. Отделение конечных продуктов от реагентов

Излучая бета-частицу, радий-225 превращается в актиний-225. Когда за счет распада образуется достаточное количество актиния-225, он отделяется способами химического разделения от остальных веществ.

В одном примере осуществления изобретения облученный радий-226 и радий-225 растворяется из мишени с помощью раствора гидроксида щелочного металла, такого как раствор гидроксида натрия (5 М), содержащего равные объемы 30% Н₂O₂ и деионизированной воды, при этом воды должно быть достаточно для того, чтобы она покрывала мишень. После растворения раствор с растворенными веществами перемещают в сосуд с алюминиевым порошком и, факультативно, продувают воздух. Затем из мишени химически выделяется и отделяется актиний-225. Например, после доведения последнего объема до необходимых параметров актиний-225 пропускают через стеклянный фильтр тонкой очистки. Осажденный радий-225 остается в фильтре.

В некоторых примерах осуществления изобретения весь радий и актиний, связанные с конвертирующим веществом, растворяются сразу. В этом случае в растворе находятся и радий, и актиний, которые необходимо разделять. Жидкая мишень будет находится в такой же форме, т.е. в комбинации актиния и радия в растворе.

Процесс разделения актиния и радия включает растворение (просушенного) образца, содержащего актиний-225 и радий-225 в 0,03 М HNO₃. Растворенный образец пропускается через ионообменную колонку, предназначенную для разделения радиохимикалий, например, колонку со смолой LN^® (фирмы Eichrom Industries, Inc., Дариен, Иллинойс, США). При этом радий-225 и радий-226 проходят с эффлюентом, а остающийся в колонке радий дополнительно вымывается с помощью 0,03 М HNO₃. Связанный актиний-225 элюируется из колонки с помощью 0,35 М HNO₃. Естественно, описанный выше колоночный способ применим и к серийному производству, и к другим видам производства.

В другом варианте способа отделение актиния-225 от радия-226 и радия-225 достигается кристаллизацией нитрата радия, когда растворимый актиний содержится в остающейся жидкости (супернатанте). Например, у актиния такое же строение 2s- и 1d- орбиталей, как у лантана и иттрия. По сравнению с лантаном у актиния чуть больше ионный радиус, а в остальном их химизм очень похож. В основе отделения актиния-225 от радия лежит анионное разделение, когда концентрация HNO₃ в радиевой загрузке поддерживается на 5 М и радий загружается в колонку с ионообменной смолой. Трехвалентное железо, хром и все двухвалентные и одновалентные ионы проходят колонку. Актиний-225 следует с небольшой задержкой и снимается отдельно от примесей. Радий-225 и радий-226 вымывают из колонки с помощью 0,35 М HNO₃ и оставляются для повторного использования для изготовления мишеней.

Выделенный актиний-225 затем очищается оксалатной преципитацией с последующим катионитным ионным обменом. Кратко процесс заключается в следующем. При добавлении щавелевой кислоты к актинию-225 он осаждается в виде оксалата, который затем отфильтровывают и разрушают кипящей концентрированной HNO₃ и HClO₄ с испарением HClO₄. Затем актиний-225 растворяют в 2 М HCl и загружают в катионитную ионообменную колонку. Колонка промывается одним объемом HCl. Любые остающиеся двухвалентные ионы элюируются тремя объемами 3 М HNO₃. Актиний элюируется пятью объемами 6 М HNO₃.

Отделение радия-225 от актиния-225 описано в Патенте США № 5809394, выданном Брейу и др.

2. Висмут-213

а. Теоретическая часть

Так как висмут-213 считается «дочерним» элементом актиния-225, то он тоже может быть получен с помощь