Этил-эпк с высокой степенью чистоты и другие производные эпк для психиатрических и неврологических расстройств

Этил-эпк с высокой степенью чистоты и другие производные эпк для психиатрических и неврологических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Несмотря на то, что за последние двадцать лет открыто много новых лекарств, психиатрические расстройства до сих пор лечат относительно плохо. При большинстве психиатрических заболеваний лекарственное лечение не для всех пациентов успешно. Это верно для шизофрении, шизоаффективных и шизотипичных расстройств, биполярного расстройства (мания-депрессия), униполярной депрессии, деменций, панических атак, тревоги, расстройств сна, расстройств внимания, гиперактивных и кондуктивных расстройств, аутизма, личностных расстройств и всех других психиатрических состояний. Например, при депрессии стандартными лекарствами удается достичь 50% снижения стандартных показателей депрессии примерно у двух третей пациентов, другие не проявляют реакцию. При шизофрении в среднем улучшения составляют всего лишь порядка 20-30% (S.Leucht et al., Schizophrenia Research 1999; 35: 51-68), хотя у отдельных пациентов могут быть получены гораздо лучшие результаты.

То же самое верно для неврологических расстройств, подобных болезни Альцгеймера и другим деменциям, болезни Паркинсона, рассеянному склерозу, удару, эпилепсии и болезни Хантингтона. Опять же, многие пациенты не проявляют реакции на существующие способы лечения или проявляют реакцию только в ограниченной степени. Ни при одном из этих состояний существующие лекарства не дают надежно полной ремиссии симптомов. Следовательно, существует огромная потребность в новых способах лечения, в частности, тех, которые обладают новыми механизмами действия.

В заявке РСТ WO 98/16216 было уделено внимание значению конкретной жирной кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), и ее производных при лечении шизофрении, депрессии и деменций. ЭПК представляет собой жирную кислоту с высокой степенью ненасыщенности, которую можно получить из диетической незаменимой жирной кислоты, α-линоленовой кислоты, серией трех реакций (Фиг. 1). ЭПК представляет собой жирную кислоту, содержащую 20 атомов углерода и 5 двойных связей, причем все они находятся в цис-конфигурации. Эти двойные связи расположены в положениях 5, 8, 11, 14 и 17, и, следовательно, полным химическим наименованием является все цис (или все z) 5, 8, 11, 14, 17-эйкозапентаеновая кислота (или иногда икосапентаеновая кислота). Сокращением, которое всегда используют, является ЭПК. ЭПК представляет собой одну из жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности, основные типы которых представлены на Фиг.2. Реакции, с помощью которых альфа-линоленовая кислота превращается в ЭПК, у людей протекают медленно, и только очень небольшая часть диетической а-линоленовой кислоты превращается в ЭПК. ЭПК также обнаружена в морских микроорганизмах, и посредством пищевой цепи составляет между 3% и 30% природных морских жиров, получаемых из жирной рыбы и морских млекопитающих. ЭПК обнаруживают как связанную со многими различными химическими структурами. Ее можно обнаружить в форме фосфолипидов, три-, ди- и моноглицеридов, амидов, эфиров многих различных типов, солей и других соединений. В каждом случае ЭПК-группировку можно нормально отщепить от сложной молекулы с получением формы свободной кислоты, которую затем можно снова связать с другими сложными молекулами.

Как описано в заявке РСТ WO 98/16216, неожиданно было обнаружено, что масло, обогащенное ЭПК, имеет значение при лечении шизофрении, тогда как масло, обогащенное близкородственной жирной кислотой, докозагексаеновой кислотой (ДГК), такового не имеет. Это было удивительно, поскольку ДГК обнаружена в больших количествах в головном мозге человека, тогда как ЭПК обнаружена только в следовых количествах. Поэтому ожидали, что ДГК, а не ЭПК, должна быть эффективной. В действительности было обнаружено противоположное. В WO 98/16216 раскрыто применение ЭПК и ее производных для лечения психиатрических расстройств.

Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат, содержащий ЭПК в подходящим образом ассимилируемой форме, в котором из всех жирных кислот, присутствующих в этом препарате, по меньшей мере 90% и предпочтительно по меньшей мере 95% находятся в форме ЭПК и в котором менее 5% и предпочтительно менее 3% находятся в форме докозагексаеновой кислоты. Такие препараты предназначены для лечения любого расстройства, за исключением периферического сосудистого заболевания и гипертриглицеридемии.

Предпочтительно среди прочих присутствующих жирных кислот менее 5% и предпочтительно менее 3% составляют каждая из арахидоновой кислоты (АК) или докозапентаеновой кислоты (ДПК-n-3), в отдельности. То же самое предпочтительно относится к любым иным жирным кислотам, которые могут конкурировать с ЭПК.

Предпочтительно, чтобы суммарное содержание ДГК, АК и/или ДПК-n-3 составляло менее 10% от всех присутствующих жирных кислот и предпочтительно менее 5%.

ЭПК может находиться в форме этил-ЭПК, литий-ЭПК, моно-, ди- или триглицерида ЭПК, либо любых других эфира или соли ЭПК, либо в форме свободной кислоты ЭПК. ЭПК может также находиться в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость ее окисления, но не изменяет иным образом ее биологического действия на психиатрические расстройства или расстройства головного мозга ни в какой-либо существенной степени (N.Wiliumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203).

Такие фармацевтические препараты можно применять для лечения психиатрического расстройства или расстройства центральной нервной системы, включая шизофрению, шизоаффективное расстройство или шизотипичное расстройство; депрессию или манию-депрессию (биполярное расстройство); тревожное или паническое расстройство, либо социальную фобию, либо расстройство сна, либо дефицит внимания, кондуктивное расстройство, гиперактивное расстройство или личностное расстройство; аутизм; болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию или другую деменцию, включая мультиинфарктную деменцию, болезнь телец Леви и заболевания, присущие прионным расстройствам; болезнь Паркинсона или другое расстройство двигательной системы; рассеянный склероз; удар; эпилепсию и болезнь Хантингтона или любое другое нейродегенеративное расстройство.

Далее, согласно настоящему изобретению предложены препараты для применения при психиатрических и неврологических расстройствах, в которых лекарственное средство, которое воздействует в основном на метаболизм или рецепторы нейротрансмиттеров, приготовлено для совместного введения с фармацевтическим препаратом по первому аспекту изобретения, а также фармацевтические препараты, содержащие препарат по первому аспекту изобретения вместе с лекарственным средством, которое воздействует в основном на метаболизм или рецепторы нейротрансмиттеров. Это общепринятое лекарственное средство можно вводить в общепринятой дозировке, и препараты ЭПК по первому аспекту изобретения вводят пациенту отдельно. Это общепринятое лекарственное средство можно комбинировать с препаратами ЭПК по первому аспекту изобретения в комбинированном препарате либо эти два лекарственных средства можно представлять в виде отдельных индивидуальных препаратов, но в объединенной упаковке.

Препараты, содержащие ЭПК, по настоящему изобретению можно вводить с любым лекарственным средством, которое, как известно, оказывает влияние на лечение психиатрических расстройств или расстройств центральной нервной системы, для повышения эффективности этого лекарственного средства или снижения его побочных действий.

Подходящими лекарственными средствами для совместного введения с препаратами ЭПК по первому аспекту изобретения являются клозапин, а также любое лекарственное средство из класса типичных или атипичных нейролептиков, включая хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, сертиндол, зипразидон, зотепин или амисульпирид. Другие лекарственные средства упомянуты ниже.

Более того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предупреждения побочных действий лекарственного средства, используемого при лечении психиатрических или неврологических расстройств, при котором вводят это лекарственное средство и фармацевтический препарат по первому аспекту настоящего изобретения.

При лечении психиатрических расстройств важно использовать чистые или почти чистые ЭПК и производные ЭПК. Удивительно заключение, что ДГК и родственные жирные кислоты могут не только быть неэффективными, но могут фактически снижать эффективность ЭПК и ее производных.

Фосфолипиды являются основными компонентами мембран нервных клеток. В нервных клетках центральный атом углерода фосфолипидов, известный как Sn2, обычно присоединен к жирной кислоте с высокой степенью ненасыщенности (ЖКВСН), такой как ДГК, арахидоновая кислота (АК) и иногда ЭПК. ЖКВСН представляют собой жирные кислоты, содержащие 18-26 атомов углерода и три или более чем три двойные связи. Когда нервные клетки активированы, например, дофамином или серотонином, активность группы ферментов, коллективно известных как фосфолипаза А₂ (ФЛА₂), часто повышается. ФЛА₂ высвобождает ЖКВСН из положения Sn2, давая свободную молекулу ЖКВСН и молекулу, которая известна как лизофосфолипид (ЛиФЛ) (фосфолипид без жирной кислоты, присоединенной по положению Sn2) (Фиг.3). Обе эти молекулы могут сами по себе являться высокоактивными агентами клеточной передачи сигнала и могут изменять функцию клетки множеством различных способов. Кроме того, ЖКВСН можно превратить в простагландины, лейкотриены, гидроксикислоты и в целый ряд короткоживущих молекул, которые регулируют нейронную функцию. Например, одна из этих молекул, имеющих происхождение от арахидоновой кислоты, лейкотриен С4, по-видимому, является совершенно необходимой для нормального роста и развития нервных клеток (Е.Mayatepek and В. Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal developmental syndrome. Lancet 1998; 352: 1514-7).

Если функция клетки должна быть нормальной, важно, чтобы эта активация была временной и была завершена путем удаления свободных ЖКВСН и ЛиФЛ. В противном случае результатом может быть повреждение мембраны, поскольку ЛиФЛ может обладать разрушительным действием. Кроме того, свободные ЖКВСН легко окисляются до высокоактивных свободных радикалов, которые могут причинять огромный вред. Возникает мнение, что такое повреждение мембраны является фундаментальной патологической основой для многих нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции, болезнь Паркинсона, удар, болезнь Хантингтона, все типы ишемического поражения и рассеянный склероз. Ряд исходных причинных факторов может вызывать повреждение тем же самым общим путем. Разрушение фосфолипидов до ЛиФЛ и свободных ЖКВСН может также быть важным при эпилепсии.

Процессы преобразования сигнала, в которые вовлечены ЖКВСН и ЛиФЛ, в большинстве случаев завершаются посредством реакции в виде двух последовательностей. Сначала ЖКВСН связывается с коферментом А (СоА) с помощью группы ферментов, известных как жирная кислота - кофермент А - лигазы (ЖККАЛ). Эти ферменты также известны как ацил-СоА-синтетазы. Затем это производное ЖКВСН - кофермент А связывается с ЛиФЛ с помощью группы ферментов, известных как ацил-СоА:лизофосфолипид-ацилтрансферазы (АСЛАТ), которые высвобождают кофермент А в этом процессе (A. Yamashita et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells. J. Biochem. 122: 1-16, 1997). Таким образом, эта последовательность удаляет из нервной клетки ЖКВСН и ЛиФЛ и завершает события, связанные с преобразованием сигнала, подготавливая таким образом нейрон к следующему стимулу (Фиг.3).

В настоящее время имеется значительное количество данных, которые демонстрируют, что при трех основных психотических психических заболеваниях имеется повышенная активность одного или более чем одного фермента из фосфолипазной группы ферментов, и, в частности, одного или более чем одного из группы ФЛА₂. Эти три заболевания представляют собой шизофрению, биполярное расстройство и большую депрессию: эти три расстройства часто обнаруживают вместе в одних и тех же семьях и часто имеют частично совпадающие диапазоны симптомов. Длительное время считали, что по меньшей мере часть их биохимической основы является общей для всех этих трех расстройств, и возможно, что аномалия ФЛА₂ составляет этот общий фактор. При шизофрении наличествуют повышенные циркулирующие уровни ФЛА₂ в крови. При биполярном расстройстве показано, что литий, который является основным признанным лечением, ингибирует активность ФЛА₂. При большой депрессии наличествует исчезновение ЖКВСН ряда п-3 из мембран, связанное с активацией воспалительных ответов, которая происходит при повышенной активности ФЛА₂. Однако в каждое из этих заболеваний вовлечена более чем одна биохимическая аномалия: хотя аномалия ФЛА₂ или родственной фосфолипазы может быть общей для всех трех, другие аномалии, вероятно, являются специфичными для каждого заболевания.

Недавно обнаружили, что при шизофрении наличествует вторая аномалия в цикле жирных кислот. Эта аномалия представляет собой недостаточность функции ЖККАЛ-4, фермента, который связывает ЖКВСН с коферментом А в головном мозге человека (Y. Cao et al., Cloning, expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid-CoA ligase 4 (FACL4). Genomics 1998; 49: 327-330). Известно, что при шизофрении наличествует нарушение включения ЖКВСН в фосфолипиды, но конкретный фермент неизвестен. Однако ЖККАЛ-4 обнаружена в головном мозге, является специфичной для ЖКВСН и при отсутствии приводит к аномалиям головного мозга, а также к незначительным соматическим аномалиям, таким как небо с высокими дужками, что является типичным для пациентов с шизофренией (М. Piccini et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardation. Genomics 1998; 47: 350-358). Именно совместное наличие обеих ферментных аномалий приводит к заболеванию.

Вторая аномалия или другие аномалии при биполярном расстройстве и большой депрессии еще неизвестны. Другая фосфолипаза, ФЛС (фосфолипаза С), которая воздействует на положение Sn3 с высвобождением инозитолфосфатов и диацилглицерина, может быть вовлечена в биполярное расстройство. Обе эти молекулы, подобно ЛиФЛ и ЖКВСН, вовлечены в клеточную передачу сигнала: сверхактивация как ФЛС, так и ФЛА₂, вероятно, связана с биполярным расстройством.

Оказывается, что при нейродегенеративных состояниях имеет место неконтролируемая активация ферментов, разрушающих мембраны, подобных фосфолипазам, связанная с повышенным образованием свободных радикалов, связанных с окислением ЖКВСН, и повреждением мембран, к которому приводит ЛиФЛ. Этот тип феномена, когда повреждение мембран связано с избыточной фосфолипазной активностью, хорошо описан многими исследователями при болезни Альцгеймера и других деменциях, при рассеянном склерозе, при ударе и при других расстройствах головного мозга, вызванных ишемией или травмой, при болезни Паркинсона, при эпилепсии и при болезни Хантингтона. При дефиците внимания, также известном как гиперактивность, в крови наличествуют недостатки жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности, на которые могут воздействовать фосфолипазы.

Следовательно, при всех этих ситуациях имеются некоторые данные о повышенной фосфолипазной активности и активности передачи сигналов, которые могут не быть завершены нормальным путем. Следовательно, фосфолипазы, ЖККАЛ и ацилтрансферазы представляют собой новые мишени для действия лекарственных средств. Поэтому, наблюдение авторов изобретения, что материалы, обогащенные ЭПК, являются полезными при психиатрических расстройствах, можно объяснить несколькими путями:

Известно, что ЭПК ингибирует фосфолипазу А₂ (M.J.Finnen & C.R.Lovell, Biochem. Soc. Transactions, 1991; 19: 915), и поэтому она будет способствовать негативной модуляции начального процесса активации. Интересно, что в этой системе анализов родственная жирная кислота, докозагексаеновая кислота (ДГК), не оказывает действия.

ЭПК обладает необычайно высоким сродством к ферменту головного мозга человека ЖККАЛ-4 (Y. Cao et al., 1998, см. выше). Обычно для ферментов, которые воздействуют на ЖКВСН, активности по отношению к ЖКВСН, подобным ЭПК, ДГК и АК, являются сходными, либо очень часто ДГК и АК являются более активными, чем ЭПК. Однако для ЖККАЛ-4 активность по отношению к АК была более чем в два раза выше, чем по отношению к ДГК, тогда как для ЭПК она была на 50% выше, чем для АК (Y. Cao et al., 1998). Это означает, что ЭПК будет легче, чем другие ЖКВСН, вступать в цикл, образовывать производное ЭПК-СоА, связываться с ЛиФЛ и, таким образом, ограничивать активность свободного ЛиФЛ. Таким образом, ЭПК будет эффективнее, чем другие ЖКВСН, останавливать активацию, как только она началась.

Поскольку ЭПК будет конкурировать с АК за включение в положение Sn2 фосфолипидов, ЭПК будет также снижать количество АК, включенной в это положение. Это, вероятно, особенно важно при депрессии, при которой уровни АК являются относительно или абсолютно необычно высокими.

Сама по себе ЭПК представляет собой ЖКВСН, которую можно превратить в желаемые соединения, такие как простагландин I_з (PGI_з) и простагландин Е₃ (PGE_з), которые обладают рядом противовоспалительных и антитромботических действий, которые могут быть особенно полезны при нейродегенеративных расстройствах и при депрессии. Соединения, полученные из ЭПК, видимо, являются потенциально менее вредными, чем эквивалентные соединения, полученные из АК. Следовательно, замена АК на ЭПК, вероятно, имеет особое значение при всех нейродегенеративных расстройствах, описанных выше, где по меньшей мере часть вреда связана со сверхактивными фосфолипазами, которые высвобождают АК, которая затем может превращаться в провоспалительные соединения.

Очистка ЭПК является трудной и сложной. Поскольку ее пять двойных связей должны все находиться в правильных положениях в углеродной цепи и все должны находиться в цис-конфигурации, ЭПК трудно синтезировать. В природе ЭПК почти всегда обнаруживают в смеси с другими жирными кислотами в форме триглицеридов и фосфолипидов. Принципы очистки ЭПК хорошо известны специалистам в данной области техники и включают в себя низкотемпературную кристаллизацию, фракционирование мочевиной, кристаллизацию с помощью лития, фракционную перегонку, жидкостную хроматографию высокого давления, сверхкритическую хроматографию на диоксиде углерода и различные другие виды хроматографии с использованием силикагелей и других набивок для колонки. Использование этих известных методик было затруднительно для применения на практике в крупном масштабе, и только недавно чистая ЭПК (чистота более 90% и предпочтительно более 95%) стала доступной для тестирования при психиатрических и расстройствах ЦНС. В одном варианте способа очистки природные триглицериды рыбьего жира, богатые ЭПК, омыляют, и жирные кислоты превращают в форму этиловых эфиров. Затем с помощью молекулярной дистилляции со сбором подходящей фракции получают препарат, обогащенный этил-ЭПК. Затем эту фракцию превращают в препарат, содержащий более 80% этил-ЭПК, путем осаждения мочевиной. Затем получают конечный препарат этил-ЭПК со степенью чистоты более 96% либо с помощью хроматографии на силикагеле, либо с помощью жидкостной хроматографии высокого давления.

Как правило, в большинстве исследований применений ЭПК и родственных жирных кислот использовали материалы, частично обогащенные ЭПК, но также содержащие существенные количества других жирных кислот, особенно докозагексаеновой кислоты (ДГК), которая обнаружена совместно с ЭПК в большинстве природных масел. Обычно жирные кислоты находятся в формах триглицеридов или этиловых эфиров и иногда в формах свободных кислот и фосфолипидов. Докозапентаеновая кислота (ДПК n-3) также является общим компонентом таких материалов. Новое понимание возможных механизмов действия ЭПК, которое развили авторы изобретения, привело, однако, к осознанию того, что чем чище ЭПК, тем, вероятно, выше ее активность. Это вопрос не только дозы, хотя это является действительно важным аспектом применения чистой ЭПК. С точки зрения пациента, особенно психически больного пациента, очевидно лучше давать, например, 1 г ЭПК в виде препарата со степенью чистоты 95%, чем, например, 5 г препарата со степенью чистоты 19%, обеспечивая одинаковое суммарное количество ЭПК. Пациент скорее всего согласится принимать меньшие объемы, требуемые для соединения с высокой степенью чистоты.

Более того, другие жирные кислоты, такие как АК, ДПК-n-3 и ДГК, которые относительно сходны по структуре с ЭПК, но не обладают тем же спектром биологической активности, конкурируют с ЭПК за связывание с активными сайтами всех подходящих ферментов. Таким образом, эти другие жирные кислоты будут конкурировать с ЭПК за занятие этих активных сайтов и снижать ее активность. Чем чище препарат ЭПК, тем вероятнее всего она займет подходящие активные сайты связывания, и вероятнее всего она будет способна обладать желаемыми биологическими действиями.

Авторы изобретения неожиданно уделили внимание значению ЭПК с высокой степенью чистоты в результате их опыта с пациентом, женщиной с депрессией в возрасте 35 лет. У нее была длительная история депрессии с баллами по шкале оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) в диапазоне от 15 до 25. Исследования нескольких различных антидепрессантов, включая традиционные трициклические соединения и новейшие селективные блокаторы обратного захвата серотонина, не оказали никакого воздействия. Вследствие данных о значении ЭПК при депрессии, ей в течение трех месяцев пробовали давать 4г/сутки рыбьего жира, обогащенного ЭПК, содержащего 25% ЭПК вместе с 8% ДГК и 10% других жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности. В начале этого исследования у нее были баллы по шкале Гамильтона в диапазоне 20-22, а в конце баллы по шкале Гамильтона находились в диапазоне 16-18, небольшое, но не очень важное улучшение. Она продолжала принимать жир, богатый ЭПК, в течение следующих двух месяцев, без какого-либо дальнейшего изменения. Затем автору изобретения стал доступен препарат этил-ЭПК со степенью чистоты 96% с менее 3% ДГК, и этой женщине предложили переключиться с приема 4 г/сутки 25% препарата ЭПК на прием 1 г/сутки 96% препарата. Авторы изобретения рассчитывали, что это будет удобнее, но не ожидали никакого клинического улучшения, поскольку суточная доза ЭПК оставалась неизменной. Однако, удивительно, что примерно через 3-4 недели она начала испытывать огромное улучшение при том, что баллы по Гамильтону опустились ниже 6 впервые за несколько лет. В результате этого, а также в результате обдумывания данных относительно связывания ЭПК с ЖККАЛ-4 и предположительно с другими белками, авторы изобретения пришли к выводу, что для клинической эффективности важно вводить ЭПК в высокоочищенной форме для максимальной клинической эффективности. Удивительно, что та же суточная доза ЭПК в очищенной форме оказалась значительно более эффективной, чем эта доза при смешивании с другими жирными кислотами, которые могут конкурировать с ЭПК за связывание с соответствующими сайтами действия.

Этот первоначальный опыт в настоящее время подтвержден сообщениями о многих других случаях при ряде психиатрических расстройств. Некоторые примеры сделанных наблюдений включают в себя следующие:

Шизофрения: Пациента с десятилетней историей болезни хорошо контролировали в результате приема 16×0,5 г капсул рыбьего жира, содержащего 24% ЭПК и 8% ДГК, в сутки. Это обеспечивало около 1,9 г/сутки ЭПК и 0,6 г/сутки ДГК. Он не принимал других антипсихотических лекарств. Однако ему не нравилось принимать высокие дозы рыбьих жиров, и он пытался снизить дозу. Однако, когда он это делал, симптомы рецидивировали, и был сделан вывод, что ему следует принимать около 2 г/сутки ЭПК, чтобы остаться в хорошем состоянии. Когда стала доступна очищенная этил-ЭПК, он переключился на 4×0,5 г капсулы, также обеспечивающие около 2 г/сутки. Это очень хорошо контролировало его симптомы. Поэтому ему снизили дозу до 1 г/сутки. В отличие от предыдущей ситуации со смешанным рыбьим жиром, обеспечивающим 1,9 г/сутки ЭПК и 0,6 г/сутки ДГК, снижение дозы этил-ЭПК до 1 г/сутки не привело к рецидиву симптомов. Следовательно, доза 1 г/сутки в чистой форме оказалась эффективной и, возможно, эффективнее, чем 1,9 г/сутки ЭПК при смешивании с ДГК и другими жирными кислотами.

Биполярное расстройство: Биполярное расстройство представляет собой состояние, при котором либо депрессивное, либо маниакальное состояние является эпизодическим, либо при котором депрессивные или маниакальные состояния чередуются. Стандартными способами лечения являются литий или производные вальпроата, либо антипсихотические нейролептические лекарства, которые, в частности, применяют для контролирования маниакальных состояний. Иногда применяют стандартные антидепрессанты, но их следует применять с осторожностью, поскольку существует риск, что они могут ускорить маниакальное состояние.

Сообщали, что очень высокие дозы (9-10 г/сутки) смешанных ЭПК и ДГК полезны при ведении пациентов с биполярным расстройством, улучшающие депрессию и снижающие риск рецидива либо в депрессивном, либо в маниакальном эпизоде (A. Stoll et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999; 56: 407-412). До того, как чистая этил-ЭПК стала доступна, пяти пациентам с биполярным расстройством, состояние которых лишь частично контролировали с помощью лития с интермиттирующими нейролептиками для контроля маниакальных эпизодов, давали 10-20 г/сутки рыбьего жира, содержащего 18% ЭПК и 12% ДГК. Это обеспечивало 1,8-3,6 г ЭПК и 1,2-2,4 г ДГК в сутки. При этом лечении пациенты были менее депрессивными и менее склонными к перепадам настроения, как показано путем наблюдения за их клиническим течением на протяжении периода времени, превышающего год. Однако они были далеки от совершенно нормального состояния. Когда чистая этил-ЭПК стала доступной, они переключились с рыбьего жира на чистую ЭПК в дозе 2 г/сутки в форме четырех мягких желатиновых капсул по 0,5 г. В каждом случае их клиническое состояние значительно улучшилось. Депрессия у них стала существенно лучше, и они проявляли меньшую склонность к перепадам настроения. В частности, все они отмечали улучшение в чем-то, что трудно измерить общепринятыми психиатрическими оценочными шкалами. Это представляет собой чувство внутреннего напряжения или дисфорию, состояние, которое связано с заболеванием, но которое можно усилить или изменить с помощью антипсихотических лекарств до состояния беспорядочного напряжения, иногда описываемого как чувство, что вместо мозга в голове вата, и затруднение ясного мышления в прямом направлении. Удивительно, что пациенты сообщали, что это чувство дисфории, напряжения и "ватного мышления" значительно уменьшалось или вовсе исчезало. Они не отмечали этого эффекта, когда их лечили более высокой дозой ЭПК в форме смеси ЭПК/ДГК в рыбьем жире. Таким образом, очищенная ЭПК вновь обладала большим и качественно иным действием по сравнению со смешанными ЭПК и ДГК, что подтвердило мысль о том, что ДГК действительно снижает терапевтическое действие ЭПК, и что ЭПК с высокой степенью чистоты является терапевтически эффективнее.

Дефицит внимания, гиперактивное расстройство (ДВ, ГР): ДВ, ГР и близкородственные состояния, подобные дефициту внимания и кондуктивным расстройствам, обычно обнаруживают у детей. В некоторых случаях их можно успешно лечить с помощью модификации поведения и других психологических методик, либо с помощью обращения особого внимания на диету. Однако в большинстве случаев необходимо парадоксальное лечение одним из лекарств стимулирующего действия, подобных по своему действию амфетамину. Самое широкораспространенное применение составляют метилфенидат и декстроамфетамин. Семилетний мальчик с серьезным ДВ, ГР с раннего детства доводил своих родителей до отчаяния. Психологические меры и диета оказались полностью безуспешными, и его состояние лишь частично контролировали с помощью метилфенидата. Родители беспокоились по поводу отдаленных последствий лекарств стимулирующего действия. Поэтому этого мальчика пробовали лечить двумя капсулами чистой этил-ЭПК в сутки. В течение первых двух недель наблюдалось небольшое изменение, но затем развилось существенное улучшение поведения. Мальчик стал менее напряженным и раздражительным, менее гиперактивным, более открытым для разумного обсуждения и чрезвычайно менее склонным к нарушениям как дома, так и в школе. Даже когда произошла отмена метилфенидата, его поведение оставалось улучшенным.

Деменция: У 75-летней женщины развилась деменция, вероятно, альцгеймеровского типа, но, возможно, при участии множественных инфарктов вследствие сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания. Как часто встречается, она также стала страдать аутизмом и депрессией, но, к сожалению, это состояние прерывалось нерациональными и жестокими вспышками, обычно направленными на членов ее семьи, но также иногда на абсолютно посторонних людей. Ее пробовали лечить двумя холинергическими лекарствами: хотя они давали небольшое улучшение состояния ее познавательной способности, они ничего не могли сделать с депрессией, раздражительностью и гневом. Ее пробовали лечить дозой 4×0,5 г капсул чистой этил-ЭПК, давая две утром и две вечером. В течение четырех недель она испытала значительное улучшение, становясь веселее и приветливее, и проявляла существенно сниженную раздражительность. Ее семья также считала, что состояние познавательной способности у нее улучшилось, но в этом трудно быть уверенным на основании улучшения ее настроения.

Панические и тревожные расстройства являются очень распространенными. Они связаны с паническими атаками, которые могут возникать из-за хандры без каких-либо ускоряющих факторов, либо могут быть связаны со средними стрессовыми ситуациями, которые у нормальных людей не вызвали бы таких реакций. Характеристиками панических атак являются чувство сильной тревоги, затруднение дыхания, потение, чувство дискомфорта в животе, известное как "дрожь в желудке", и чувство коллапса ног. Очень часто в связи со всеми этими психологическими симптомами наблюдается также тахикардия, которая связана с субъективным ощущением учащенных сердцебиений. Бессонница является распространенной, и пациенты часто просыпаются спонтанно среди ночи с учащенными сердцебиениями и в панике. Пациенты также часто испытывают депрессию. Обычные способы лечения включают в себя противотревожные лекарства, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, для контролирования учащенных сердцебиений, и антидепрессанты.

В настоящее время авторы изобретения лечили нескольких пациентов, которые страдали паническими и тревожными расстройствами, очищенной этил-ЭПК с великолепным эффектом. Далее следуют три истории болезни. Женщина 29 лет стала нетрудоспособной в результате частых и неконтролируемых панических приступов и учащенных сердцебиений. Лечение бензодиазепинами, бета-блокаторами и антидепрессантами оказалось только частично эффективным при контролировании ее симптомов. Затем она получала дозу 2 г в сутки этил-ЭПК в виде четырех капсул по 500 мг. Симптомы у нее демонстративно улучшились, и в течение периода времени, составляющего три месяца, панические атаки и учащенные сердцебиения почти полностью отсутствовали, наблюдались лишь две относительно слабые атаки. Этот способ лечения был намного эффективнее, чем любой предшествующий способ лечения, которому ее подвергали. Женщина 56 лет страдала умеренной тревогой и паническими атаками в течение большей части своей жизни, но они стали намного хуже в течение нескольких предыдущих лет в связи с различными проблемами с ее детьми. Анксиолитики и антидепрессанты оказывали только умеренные действия, и учащенные сердцебиения у нее были неконтролируемыми даже при относительно высоких дозах бета-блокаторов. Вновь ее лечили этил-ЭПК в течение четырех месяцев. Тревога и панические атаки у нее стали намного менее тяжелыми, и, даже когда они случались, они не сопровождались учащенными сердцебиениями, которые прежде очень ее беспокоили. Третьим пациентом была 55-летняя домохозяйка, которая пережила два развода и в данное время находилась в длительных взаимоотношениях. У нее наблюдалось несколько панических атак каждую неделю, иногда среди ночи, всегда сопровождающихся сильными учащенными сердцебиениями, которые ее очень беспокоили. Эти панические атаки сопровождались депрессией. Она очень неохотно выходила из дома из-за страха возникновения атаки, и это серьезно нарушало ее жизнь. Вновь антидепрессанты, бета-блокаторы и анксиолитики оказывали лишь ограниченные полезные действия. Ее также лечили этил-ЭПК, и в течение периода времени, составляющего четыре месяца, она испытала значительное уменьшение панических атак и учащенных сердцебиений. Иногда она чувствовала, что приступ учащенных сердцебиений может наступить, но это редко осуществлялось. В результате она чувствовала возрастающую уверенность и была способна возобновить намного более нормальную жизнь. Эти наблюдения демонстрируют, что очищенная этил-ЭПК является эффективной при ведении панического расстройства.

Другим применением этил-ЭПК является дополнение к ведению тяжелой депрессии при применении электросудорожной терапии (ЭСТ). ЭСТ применяют, в основном, когда другие способы лечения не приносят пользы. Она включает в себя применение шоков под анестезией и, хотя она является эффективной, как пациенты, так и врачи используют ее неохотно в связи с опасениями, что она может повредить головной мозг и вызвать потерю памяти. В течение курса лечения можно осуществлять любое количество шоков от пяти до двадцати или даже более. Будет очень желательной возможность ограничить количество шоков, необходимое для достижения полезного эффекта, и у небольшого числа пациентов авторы изобретения обнаружили, что это действительно так.

Данные наблюдения указывают на то, что чистая этил-ЭПК имеет значение при широком круге психиатрических и неврологических расстройств, отражая общее вовлечение мембранных и фосфолипидных аномалий в эти состояния.

Однако Э-ЭПК сама по себе не только является полезной в качестве терапии. Э-ЭПК можно вводить совместно со стандартными лекарственными средствами, применяемыми при различных психиатрических и неврологических состояниях, и можно существенно усилить реакцию на стандартную терапию, а также снизить многие из побочных действий стандартной терапии. Согласно настоящему изобретению предложена комбинированная терапия, включающая в себя совместное введение Э-ЭПК со стандартными лекарственными средствами, либо включенными в один и тот же препарат, либо в одной и той же упаковке.

Авторы изобретения уделили внимание этой возможности из-за поразительной истории болезни. Пациент мужского пола средних лет с длительной историей шизофрении не проявлял реакции на терапию "типичными" нейролептиками. "Типичные" нейролептики представляют собой лекарственные средства с сильным блокирующим действием на дофаминовые Д₂-рецепторы (В.Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2^nd edition, Wiley, New York, 1997). Считают, что данный механизм ответственен за их быстрые воздействия на так называемые "позитивные" симптомы шизофрении (такие как галлюцинации, бред и нарушение мышления). Однако эти лекарственные средства оказывают слабые воздействия на так называемые "негативные" симптомы шизофрении, такие как ангедония, отсутствие эмоциональной реакции и эмоциональный и социальный аутизм. Д₂-Блокирующее действие также ответственно за многие из отрицательных действий этих лекарственных средств, которые включают в себя экстрапирамидные нарушения движений, избыточную секрецию пролактина и поздние дискинезии. Примеры широко применяемых лекарственных средств в данном классе включают в себя хлорпромазин, тиоридазин, галоперидол, пимозид, флупентиксол и сульпирид.

Несмотря на лечение полными дозами некоторых из этих лекарственных средств пациент не проявлял реакции. Поэтому ему назначили первый из так называемых "атипичных" нейролептиков, клозапин. Эти атипичные лекарственные средства обладают намного меньшим сродством к Д₂-ре