Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ

Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение.

Данное изобретение относится к циклическим соединениям и их солям, к способам применения таких соединений для лечения расстройств, обусловленных протеинтирозинкиназами, таких как иммунологические или онкологические расстройства, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки создания изобретения.

Протеинтирозинкиназы (РТК, ПТК) представляют собой ферменты, которые в соединении с АТР (АТФ) в качестве субстрата фосфорилируют остатки тирозина в пептидах и белках. Эти ферменты являются ключевыми элементами в регуляции передачи сигнала в клетках, включая пролиферацию и дифференцировку клеток. РТК включают, среди прочего, рецепторные тирозинкиназы (RPTK), включая члены семейства киназ эпидермального фактора роста (например, HER1 и НЕR2), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и киназы, которые играют роль при ангиогенезе (Tic-2 и KDR); кроме того, нерецепторные тирозинкиназы, включая члены семейств Syk, JAK и Src (например, Src, Fyn, Lyn, Lck и Blk) (см. Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., and Tsygankov, A.Y., \The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction\ (\Src-семейство протеинтирозинкиназ в кроветворной сигнальной трансдукции\), FASEB J., 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. and Schlessinger, J., \Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity\ (\Сигнальная трансдукция под действием рецепторов с тирозинкиназной активностью\), Cell, 61, 203-212 (1990); и Ihle, J.N., \The Janus protein tyrosine kinases in hematopoietic cytokine signaling\ (\Янус-протеинтирозинкиназы в передаче сигнала в кроветворных цитокинах\), Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995).

Повышенная активность РТК влечет за собой ряд злокачественных и незлокачественных пролиферативных заболеваний. Кроме того, РТК играют главную роль в регуляции клеток иммунной системы. Ингибиторы РТК могут, следовательно, влиять на большой ряд онкологических и иммунологических расстройств. Такие расстройства можно уменьшать (ослаблять) путем селективного ингибирования определенной рецепторной или нерецепторной РТК, такой как Lck, или, вследствие гомологии между классами РТК, путем ингибирования более одной РТК с помощью ингибитора. РТК, представляющей особый интерес, является Lck, обнаруженная в Т-клетках, где она входит в состав фосфорилирующих ключевых белковых субстратов. Она необходима для продуктивной антиген-рецепторной передачи сигнала и активации клеток. В отсутствие Lck-активности дзета(ξ)-цепь Т-клеточного рецептора (ТСК) не фосфорилируется, киназа ZAP-70 не активизируется и не происходит иммобилизации Са²⁺, существенно важной для активации Т-клеток (см. Weiss, A. and Zittman, D. R., \Signal transduction by lymphocyte antigen receptors\ (\Сигнальная трансдукция с помощью рецепторов антигенов лимфоцитов\). Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, В. A., van Oers, N.S.C., Chan, A. C., and Weiss, A., \Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases\ (\Последовательное взаимодействие TCR с двумя различными цитоплазматическими тирозинкиназами\), Science, 263, 1136-1139 (1994), и Chan, А. С., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, Т., Thoma, R., and Kurosaki, Т., \Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorilation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function\ (\Для рецепторной функции антигена лимфоцита требуется активация ZAP-70-киназной активности с помощью фосфорилирования тирозина 493\), EMBO J., 14, 2499-2508 (1995). Таким образом, ингибиторы Lck применимы для лечения нарушений, опосредуемых Т-клетками, таких как хронические заболевания с важным Т-клеточным компонентом, например ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка, а также острые заболевания, в которых, как известно, Т-клетки играют существенную роль, например острое отторжение трансплантата и реакции замедленной гиперчувствительности (ДТН).

Сущность изобретения.

Данное изобретение охватывает циклические соединения нижеприведенной формулы I и их соли, применяемые в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ

где Q обозначает:

(1) 5-членный гетероарильный цикл;

(2) 6-членный гетероарильный цикл или

(3) арильный цикл;

при необходимости, замещенный одной или более групп R₁;

Z обозначает:

(1) простую связь;

(2) -R₁₅C=CH- или

(3) -(CH₂)_m-, где m обозначает 1-2;

X₁ и Х₂, каждый, обозначает водород или вместе образуют =O или =S;

R₁ обозначает:

(1) водород или R₆,

где R₆ обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, гетероцикло или гетероциклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным Z₁, Z₂ и одной или более (предпочтительно, одной или двумя) группами Z₃;

(2) -ОН или -OR₆;

(3) -SH или -SR₆;

(4) -С(O)₂Н, -C(O)_qR₆ или -O-C(O)_qR₆, где q обозначает 1 или 2;

(5) -SO₃Н или -S(O)_qR₆;

(6) галоид (галоген);

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -Z₄-NR₇R₈;

(10) -Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁;

(11) -Z₄-N(R₁₂)-Z₅-R₆;

(12) -Р(O)(OR₆)₂;

R₂ и R₃, каждый независимо, обозначает

(1) водород или R₆,

(2) -Z₄-R₆ или

(3) -Z₁₃-NR₇R₈;

R₄ и R₅:

(1) каждый независимо, обозначает водород или R₆;

(2) -Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁;

(3) -N(R₉)Z₄R₆ или

(4) вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, незамещенный или замещенный с заместителями Z₁, Z₂ и Z₃, причем этот гетероцикл может, при необходимости, быть конденсирован с бензольным кольцом, которое, в свою очередь, является незамещенным или имеет заместители Z₁, Z₂ и Z₃;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂:

(1) каждый независимо, обозначает водород или R₆;

(2) R₇ и R₈ могут вместе обозначать алкилен, алкенилен или гетероалкил, образующий 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный цикл с атомом азота, с которым они связаны, причем цикл является незамещенным или замещенным с заместителями Z₁, Z₂ и Z₃, или

(3) любые два из R₉, R₁₀ и R₁₁ могут вместе обозначать алкилен или алкенилен, образующий 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, с которыми они связаны, причем это кольцо является незамещенным или замещенным с заместителями Z₁, Z₂ и Z₃;

R₁₃ обозначает:

(1) циано;

(2) нитро;

(3) -NH₂;

(4) -NHалкил;

(5) -ОН;

(6) -NHOарил;

(7) -NHCOOалкил;

(8) -NHCOOарил;

(9) -NHSO₂алкил;

(10) -NHSO₂арил;

(11) арил;

(12) гетероарил;

(13) -Оалкил или

(14) -Оарил;

R₁₄ обозначает:

(1) -NO₂;

(2) -СООалкил или

(3) -СООарил;

R₁₅ обозначает:

(1) водород;

(2) алкил;

(3) арил;

(4) арилалкил или

(5) циклоалкил;

Z₁, Z₂ и Z₃, каждый независимо, обозначает:

(1) водород или Z₆, где Z₆ обозначает (i) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, алкиларил, циклоалкиларил, гетероцикло или гетероциклоарил; (ii) группу (i), которая сама имеет в качестве заместителей или более одинаковых или различных групп (i); или (iii) группу (i) или (ii), которая имеет в качестве заместителей одну или более следующих групп, (2)-(16), обозначающих Z₁, Z₂ и Z₃;

(2) -ОНили-OZ₆;

(3) -SH или -SZ₆;

(4) -C(O)_qH, -C(O)_qZ₆ или -O-C(O)_qZ₆;

(5) -SO₃Н, -S(O)_qZ₆; или -S(O)_qN(Z₉)Z₆;

(6) галоид (галоген);

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -Z₄-NZ₇Z₈;

(10) -Z₄-N(Z₉)-Z₅-NZ₇Z₈;

(11) -Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-Z₆;

(12) -Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-H;

(13) оксо;

(14) -O-C(O)-Z₆;

(15) любые два из Z₁, Z₂ и Z₃ могут вместе обозначать алкилен или алкенилен, образующий вместе с атомами азота, с которым они связаны, насыщенный или ненасыщенный цикл, или

(16) любые два из Z₁, Z₂ и Z₃ могут вместе обозначать -O-(СН₂)_r-O, где r обозначает 1-5, образующие насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный цикл вместе с атомами, с которыми они связаны;

Z₄ и Z₅, каждый независимо, обозначает:

(1) простую связь;

(2) -Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-;

(3) -Z₁₁-C(O)-Z₁₂-;

(4) -Z₁₁-C(S)-Z₁₂-;

(5) -Z₁₁-O-Z₁₂-;

(6) -Z₁₁-S-Z₁₂-;

(7) -Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂- или

(8) -Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-;

Z₇, Z₈, Z₉ и Z₁₀:

(1) каждый независимо, обозначает водород или z₆;

(2) Z₇ и Z₈ или Z₆ и Z₁₀ могут вместе обозначать алкилен или алкенилен, образующий 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный цикл вместе с атомами, с которым они связаны, причем этот цикл является незамещенным или замещенным с заместителями Z₁, Z₂ и Z₃, или

(3) Z₇ или Z₈ вместе с Z₉ могут обозначать алкилен или алкенилен, образующий 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный цикл вместе с атомами азота, с которым они связаны, причем этот цикл является незамещенным или замещенным с заместителями Z₁, Z₂ и Z₃;

Z₁₁ и Z₁₂, каждый независимо, обозначает:

(1) простую связь;

(2) алкилен;

(3) алкенилен или

(4) алкинилен;и

Z₁₃ обозначает:

(1) простую связь;

(2) -Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-;

(3) -Z₁₁-C(O)-Z₁₂-;

(4) -Z₁₁-C(S)-Z₁₂-;

(5) -Z₁₁-O-Z₁₂-;

(6) -Z₁₁-S-Z₁₂-;

(7) -Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-;

(8) -Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-;

(9) -C(NR₁₃)-;

(10) -C(CHR₁₄)- или

(11) -C(C(R_l4)₂)-.

Соединения, отвечающие формуле I, включают соединения нижеследующей формулы II и их соли

где n обозначает 1 или 2;

А выбирают из углерода и азота;

В выбирают из азота, кислорода и серы;

Х₂ обозначает кислород или серу и

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения.

Подробное описание изобретения.

В настоящем описании используются следующие определения.

Начальное определение группы или термина в данном описании применяется к этой группе или термину по всему данному описанию, отдельно или как части другой группы, если не указано иначе.

Термин \алк\ или \алкил\ относится к углеводородным группам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 1-12 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода. Выражение \низший алкил\ относится к алкильным группам с 1-4 атомами углерода.

Термин \алкенил\ относится к с линейным или разветвленным углеводородным группам из 2-10, предпочтительно 2-4 углеродных атомов, содержащих, по меньшей мере, одну двойную связь. Если алкенильная группа связана с атомом азота, предпочтительно, чтобы такая группа не была связана непосредственно через атом углерода при двойной связи.

Термин \алкинил\ относится к с линейным или разветвленным углеводородным группам из 2-10, предпочтительно 2-4 атомов углерода, содержащих, по меньшей мере, одну тройную связь. Если алкинильная группа связана с азотом, предпочтительно, чтобы такая группа не была связана непосредственно через атом углерода при тройной связи.

Термин \алкилен\ относится к линейному цепному мостику из 1-5 атомов углерода, соединенному ординарными связями (например, -(СН₂)_х-, где х обозначает 1-5), которые могут иметь в качестве заместителей 1-3 низших алкильных группы.

Термин \алкенилен\ относится к линейному мостику из 2-5 атомов углерода, содержащему одну или две двойные связи, который соединен ординарными связями и может иметь в качестве заместителей 1-3 низших алкильных группы. Примерами алкениленовых групп являются -СН=СН-СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -С(СН₃)₂СН=СН-и -СН(С₂Н₅)-СН=СН-.

Термин \алкинилен\ относится к линейному мостику из 2-5 атомов углерода, содержащему тройную связь, связанному ординарными связями и могущему иметь в качестве заместителей 1-3 низших алкильных группы. Примерами алкиниленовых групп являются -СН≡С-, -CH₂-C≡С-, -СН(СН₃)-C≡С-и -C≡С-СН(С₂Н₅)СН₂-. Термин \ar\ (\ар\) или \арил\ относится к ароматическим циклическим группам (например, 6-членным моноциклическим, 10-членным бициклическим или 14-членным трициклическим системам), которые содержат 6-14 атомов углерода. Примеры арильных групп охватывают фенил, нафтил, бифенил и антрацен.

Термин \циклоалкил\ или \циклоалкенил\ относится к циклическим углеводородным группам из 3-12 атомов углерода.

Термины \галоген\ и \галоид\ (\гало\) относятся к фтору, хлору, брому или иоду. Термин \ненасыщенный цикл\ охватывает частично ненасыщенные и ароматические циклы.

Термины \гетероцикл\, \гетероциклический\ и \гетероцикло\ относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным, включая ароматические (то есть \гетероарил\) циклические группы, например 4-7-членные моноциклические, 7-10-членные бициклические или 10-15-членные трициклические системы, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом в, имеющем, по меньшей мере, один атом углерода кольце. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или серы, где азот и сера могут, при необходимости, быть окисленными, а азот может, при необходимости, быть кватернизован. Гетероциклическая группа может быть связана с любым гетероатомом или атомом углерода цикла или циклической системы. Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперадинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро [2,3-с] пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п. Термин \гетероарил\ относится к ароматическим гетероциклическим группам. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазолил, триазинил и т.п.

Если q обозначает 1 или 2, \-C(O)_qH\ обозначает -С(O)-Н или -С(O)-ОН; \-C(O)_qR₆\ или \-C(O)_qZ₆\ обозначают, соответственно, -С(O)-R₆ или -С(O)-OR₆, или -С(O)-Z₆ или -С(O)-OZ₆; \-O-C(O)_qR₆\ или \-O-C(O)_qZ₆\ обозначают, соответственно, -O-С(O)-R₆ или -O-С(O)-OR₆, или -O-С(O)-Z₆ или -O-С(O)-OZ₆; и \-S(O)_qR₆\ или \-S(O)_qZ₆\ обозначают, соответственно, -SO-R₆ или -SO₂-R₆, или -SO-Z₆ или -SO₂-Z₆.

Соединения формулы I могут в некоторых случаях образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Понятно, что ссылка на соединение формулы I в данном описании включает ссылку на его соли, если не указано иначе. Термин \соль(и)\, как он применяется в данном описании, обозначает кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Цвиттерионы (внутренние соли) включены в термин \соль(и)\ по данному описанию (и могут образовываться, например, когда заместитель R содержит остаток кислоты, такой как карбоксильная группа). Также в данное описание включены четвертичные аммониевые соли, такие как соли алкиламмония. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли предпочтительны, хотя применяют и другие соли, например, на стадиях выделения и очистки, которые могут применяться при получении. Соли соединений формулы I могут образовываться, например, по реакции соединения I с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей присоединения кислот включают ацетаты (такие как соли, образующиеся с уксусной кислотой или тригалоидуксусной кислотой, например с трифторуксусной кислотой), адипинаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофостфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как сульфаты, образующиеся с серной кислотой), сульфонаты (такие как упоминавшиеся в данном описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, ундеканоаты и т.п.

Примеры основных солей (образующихся, например, если заместители содержат остаток кислоты, такой как карбоксильная группа) включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины, N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.Основные азотсодержащие группы могут кватернизоваться под действием таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил-и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил-и фенилбромиды) и другие.

В данном описании также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин \пролекарство\, как он употребляется в данном описании, обозначает соединение, которое при введении его субъекту, претерпевает химическое превращение за счет метаболических или химических процессов, давая соединение формулы I или его соль и/или сольват. Сольваты соединений формулы I предпочтительно представляют собой гидраты.

Все стереоизомеры данных соединений, такие как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря наличию асимметрических атомов углерода в заместителе R соединения формулы I, включая энантиомерные и диастереомерные формы, рассматриваются в объеме данного изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть практически свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или смешиваться со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по данному изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию, определяемую согласно Рекомендациям IUPAC 1974.

По всему описанию группы и заместители в них выбирают так, чтобы образовывались стабильные фрагменты и соединения.

Предпочтительные соединения.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы I и их соли, в которых Q обозначает тиазол и в которых один или более и особенно все из Z, X₁, Х₂, R₁, R₂, r₃, R₄ и R₅ выбирают из следующих значений:

Z обозначает ординарную (простую) связь;

R₁ выбирают из водорода, галоида, алкила, арила, алкокси, алкоксикарбонила или арилоксикарбонила, и более предпочтительным является водород;

Х₁ и Х₂ вместе образуют =O или =S и более предпочтительно образуют =O;

R₂ обозначает водород;

R₃ выбирают из -Z₄-R₆ или -Z₁₃-NR₇R₈ и более предпочтительным является -Z₄-R₆, где Z₄ обозначает простую связь, а R₆ обозначает арил или гетероарил, незамещенный или замещенный с заместителями Z₁, Z₂ и с одной или более (предпочтительно одной или двумя) группами Z₃;

R₄ обозначает водород и

R₅ выбирают из арильных групп или гетероарильных групп, которые имеют заместители Z₁, Z₂ и одну или более (например, одну или две) группы Z₃.

Способы получения.

Соединения формулы I можно получать такими методами, которые проиллюстрированы на нижеприведенных схемах А-Е и I-XI. Растворители, температуры, давления и другие условия реакций может легко выбрать рядовой специалист в данной области техники. Все цитированные материалы вводятся в данное описание в качестве ссылок во всей полноте. Исходные вещества выпускаются промышленностью или их легко может получить рядовой специалист в данной области техники. Состав соединений дан либо в описании, либо конкретно приведен в схеме.

Методы, приведенные в данном описании, можно осуществлять, проводя реакции исходных веществ и/или реагентов в растворе или же, где это целесообразно, одно или более исходных веществ или реагентов может быть на твердой подложке (см. (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N. К., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, M. E., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, M. E., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996), и (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1,27-34 (1996)).

Схема А иллюстрирует общий метод получения соединения Ia, которое представляет собой соединение формулы I, где X₁ и Х₂ вместе образуют =O. Как показано на Схеме А, соединение Ia, где R₂ и R₃ обозначают водород, может образовываться при омылении i (R* обозначает карбоксил-защитную группу, такую как алкил или арилалкил) с последующей реакцией с амином iii известными из уровня техники способами. Или же i может реагировать с R₂L, где L обозначает уходящую группу, такую как галоген (например, в эквимолярных соотношениях), при необходимости, с последующей реакцией с R₃L (например, в эквимолярных соотношениях), образуя ii. Или же i может подвергаться восстановительному аминированию с применением соответствующего альдегида или кетона с образованием ii. Соединение ii затем может омыляться и реагировать с амином iii в условиях, известных специалистам в данной области техники, образуя Ia, где R₂ и/или R₃ обозначают иное, нежели водород.

Способы получения предпочтительных заместителей в соединениях I проиллюстрированы на данных ниже Схемах I-XI

Схема В иллюстрирует общий метод получения соединения Ib, которое представляет собой соединение формулы I, где Z обозначает -СН=СН-, а X₁ и Х₂ вместе образуют =O. Как показано на Схеме В, 2-галоидсоединение vi можно получить реакцией соответствующего замещенного 2-аминосоединения ia с галогенидом меди (ii) и алкилнитратом, таким как трет-бутилнитрит, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, образуя 2-галоидсоединение iv (см. J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)). Соединение iv можно восстановить с помощью такого восстанавливающего агента, как натрийборгидрид в этаноле или в водном тетрагидрофуране, с образованием спирта, который можно окислить таким окислителем, как хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, с образованием альдегида v. Соединение v может реагировать с алкил(трифенилфосфорилиден)ацетатом с образованием карбоксилата vi. Соединение vi может омыляться, а затем реагировать с амином iii известными специалистам в данной области техники способами с образованием vii. Соединение vii может реагировать с амином R₂R₃NH с образованием Ib, где Z обозначает -СН=СН-, a X₁ и X₂ вместе образуют =O. Или же соединения формулы Ib, где R₁ и R₂, обозначают Н, можно получать по реакции соединения vii с соответствующим замещенным бензиламином, таким как 4-метоксибензиламин, с образованием соединения ix, которое можно подвергать гидрогенолизу или обрабатывать кислотой, такой как трифторметансульфокислота и трифторуксусная кислота, в присутствии анизола с образованием Ib, где R₁ и R₂ обозначают водород.

Способы получения предпочтительных заместителей в соединениях I проиллюстрированы на приведенных ниже Схемах I-XI.

Схема С иллюстрирует общий метод получения соединения Iс, которое представляет собой соединение формулы I, где Z обозначает -R₁₅C=CH-, а X₁ и Х₂ вместе образуют =O. Как показано на Схеме С, 2-аминосоединение ia может реагировать с хлорформиатом или дикарбонатом, образуя x, который можно омылить и обработать литийорганическим реагентом с образованием соединения xi. Соединение xi может реагировать с алкил(трифенилфосфорилиден)ацетатом с последующим снятием карбаматной защитной группы с образованием xii. Или же соединение Ic, где R₂ и R₃ обозначают водород, можно получать омылением xii с последующей реакцией с амином R₄R₅NH, осуществляемыми известными специалистам в данной области техники методами. Или же соединение xii может реагировать с R₂L, где L обозначает уходящую группу, такую как галоген (например, в эквимолярных соотношениях), при необходимости, с последующей реакцией с R₃L (например, в эквимолярных соотношениях) с образованием xiii, который может омыляться и реагировать с амином R₄R₅NH известными специалистам в данной области техники методами с образованием Ia, где значение R₂ и/или R₃ иное, нежели водород.

Способы получения предпочтительных заместителей в соединениях I проиллюстрированы на приведенных ниже Схемах I-XI.

Схема D иллюстрирует общий метод получения соединения Id, которое представляет собой соединение формулы I, где X₁ и Х₂ вместе образуют =S. Соединения формулы Iа, получаемые по Схеме А, можно превратить в соответствующий тиоамид Id с применением такого реагента, как реагент Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид (см. Bull. Soc. Chim. Belg.,87, 223 (1978)).

Способы получения предпочтительных заместителей соединений I проиллюстрированы на представленных ниже Схемах I-XI.

Схема Е иллюстрирует общий метод получения соединения Iе, которое представляет собой соединение формулы I, где X₁ и Х₂, каждый, обозначает водород. Как показано на Схеме Е, соединение формулы Id, получаемое по Схеме D, можно превратить в соответствующий амин Ie восстановлением, например, на никеле Ренея. Способы получения предпочтительных заместителей в соединениях I проиллюстрированы на данных ниже Схемах I-XI.

Как показано на Схеме I, карбоксилат i может реагировать с хлорформиатом или дикарбонатом с образованием 1. Соединение 1 можно обрабатывать основанием, таким как гидрид натрия, натрий/калий гексаметилдисилазид или диизопропиламид лития (LDA), и алкилирующим агентом R₂Х, где Х обозначает галоген, a R₂ предпочтительно представляет собой алкил, арилалкил или циклоалкилалкил, а затем омылить водньм основанием, таким как гидроокись калия, с образованием 2. Или же 1 может подвергаться восстановительному аминированию, с применением соответствующего альдегида или кетона, и омылению водным основанием, таким как гидроксид калия, с образованием 2. Или же соединение 1 можно легко омылять таким водным основанием, как гидроксид калия, с образованием 3, где R₂ обозначает водород.

Кислота 2 может реагировать с амином iii в условиях, хорошо известных из уровня техники для синтеза пептидной связи (см., например, Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) с образованием соединения Id, которое представляет собой соединение формулы I, где X₁ и X₂ вместе образуют =O, R₃ обозначает COOR₆, и так как 2 представляет собой исходное соединение, R₂ обозначает алкил, арилалкил или циклоалкилалкил. Например, реагенты, которые активируют карбоксильную группу 2 для реакции с амином iv, включают бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид) (ВОР хлорид), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР реагент), [O-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний] гексафторфосфат (HTAU) и карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 3-этил-3'-(диметиламино)пропилкарбодиимид (EDCI), либо одни, либо в сочетании с гидроксибензотриазолом. Или же активированный промежуточный сложный эфир можно выделить, а затем обрабатывать соответствующим амином iv в непротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или диметилформамид (ДМФА) в присутствии основания, например органического основания, такого как гексаметилдисилазид натрия/калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), или неорганического основания, такого как карбонат натрия, калия или цезия или гидрид натрия или калия. Или же хлорангидрид кислоты 2 можно получать, например, реакцией с тионилхлоридом или оксалилхлоридом с последующей реакцией с амином iii, что приводит к соединению If, которое представляет собой соединение формулы I, где R₃ обозначает COOR₆, X₁ и Х₂ вместе образуют =O и R₂ обозначает алкил, арилалкил или циклоалкилалкил.

Реакции, подобные реакциям, применяемым выше для превращения 2 в If, можно использовать для превращения 3 в If, где R₃ обозначает COOR₆, X₁ и X₂ вместе образуют =O и R₂ обозначает водород.

Как показано на Схеме II, кислота 4, где R₂ и R₃ не представляют собой водород, а выбираются так, что азот, с которым они связаны, не является основным, восстанавливается до альдегида 5 методами, хорошо известньми из уровня техники (см. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Например, кислоту 4 можно превратить в соответствующий сложный эфир с последующим восстановлением диизобутилалюминийгидридом. Или же кислоту 4 можно восстановить до соответствующего спирта, например, обработкой бораном/ТГФ, LiAlH₄ или восстановлением смешанного ангидрида с последующим окислением до альдегида 5 с применением Cr(VI) (например, пиридинийхлорхромат, \РСС\) или в условиях реакций Сверна или Моффата (например, с (COCl)₂/диметилсульфоксидом). Исходную кислоту 4 можно получать, например, омылением ii.

Восстановительное аминирование (см. Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, Wiley, 1984) альдегида 5 амином iii в присутствии восстановителя, такого как NaBH₃CN, NaBH₃(ОАс)₃ (Ас=ацетил), или водородом на палладиевом катализаторе дает амин Ig, который представляет собой соединение формулы I, где X₁ и Х₂ каждый обозначает водород и R₂ и R₃, каждый, не является атомом водорода.

Как показано на Схеме III, восстановление кислоты 4 в первичный спирт (например, обработкой реагентом боран/тетрагидрофуран, LiAlH₄ или восстановлением смешанного ангидрида) с последующим превращением методами, хорошо известными из уровня техники (см. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985), дает 6, который содержит уходящую группу, такую как галоид, тозилат (OTs), мезилат (OMs) или трифталат (OTf). Группы R₂ и R₃ выбирают так, что результирующий азот, с которым они связаны, не является основным. Соединение 6 можно затем превратить в соединение Ih, представляет собой соединение формулы I, где X₁ и Х₂, каждый, обозначает водород, а R₂ и R₃, каждый, не является атомом водорода, реакцией замещения амином iii, предпочтительно, когда берется избыток амина iii.

Схема IV иллюстрирует методы, которые можно применять для получения соединений Ij, Ik, Il, Im и In. Ij, ik, Il, Im и In представляют собой соединения формулы I, где R₂ обозначает любую группу по определению, R₃ обозначает ацильную или тиоацильную группу, X₁ и Х₂ не являются атомами водорода и R₁ не является первичным или вторичным амином. Ij, Ik, Il, Im и In имеют другие специфические заместители, определение которых дано на этой Схеме и ниже. Исходное соединение Ii можно получить соответствующими методами, описанными на Схемах А и D.

Амид Ij можно получать обработкой амина Ii карбоновой кислотой 7 в присутствии реагентов, которые активизируют карбоксильную группу в вышеописанных реакциях, например ВОР реагент, HATU и карбодиимиды, такие как DCC или EDCI, либо одни, либо в сочетании с гидроксибензтриазолом. Или же хлорангидрид кислоты 8 может реагировать с амином Ii в присутствии \улавливателя\ кислоты, такого как диизопропилэтиламин. Соответствующий тиоамид Ik можно получать обработкой амида Ii (где X₁, X₂ не равны 0) реагентом Лавессона, как описано выше.

Карбамат II можно получать обработкой амина Ii хлорформиатом 9 или дикарбонатом 10 в присутствии \кислотоуловителя\ (нейтрализатора), такого как диизопропилэтиламин. Мочевину Im можно получать обработкой амина Ii либо 1) хлорформиатом 9, таким как фенилхлорформиат, с последующей реакцией с амином 11;

2) карбамоилхлоридом 12 в присутствии \кислотоуловителя\, такого как диизопропилэтиламин; или 3) реакцией с изоцианатом 13а (где R_c в Im=Н). Соответствующую тиомочевину In можно получать обработкой амина Ii тиоизоцианатом 13b.

R_a выбирают из групп, входящих в определение R₆, так что группа -C(=A)-R_a представляет собой ацильную или тиоацильную группу, подпадающую под определение (обозначение) R₃. R_b или R_c выбирают из групп, подпадающих под определение R₇ и R₈, так что группа -C(=A)-N(R_b)(R_c) представляет собой ащильную или тиоацильную группу, подпадающую под определение R₃.

Схема V иллюстрирует метод, который можно использовать для получения Iр, которое представляет собой соединение формулы I, где R₂ обозначает любую группу по определению, иную, нежели ацил, и которую выбирают так, что азот, с которым она связана, является основным, R₃ обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил или насыщенный гетероцикл, a X₁ и X₂ обозначают не водород. Исходные соединение Io и Iq можно получать соответствующими методами, описанными на Схемах А и D.

Как показано на Схеме V, амин Io реагирует с альдегидом или кетоном 14 в условиях восстановительного аминирования, описанных выше, дает амин Ip. Соединение Ip может быть также получено обработкой амина Iq, где R₂ и R₃ обозначают водород, трет-бутилнитритом или нитритом натрия в присутствии галогенида меди(II) с образованием галоидзамещенного соединения 15 с последующим замещением на амин 16 в присутствии основания, например гидрида натрия или калия и т.п.(см. Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22,1621 (1985)).

R_d и R_e независимо выбирают из водорода, алкила, арила, циклоалкила или циклоалкенила, или вместе они обозначают алкилен или алкенилен, образующий 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, так что -(CH)(R_d)(R_e) обозначает группу, подпадающую под определение R₃.

Как показано на Схеме VI, когда R₂ обозначает любую группу по определению, иную, нежели ацил, и выбирается так, что азот, с которьм она связана, является основным, R₃ обозначает арил или гетероарил, a X₁ и Х₂ не обозначают водород, амин Ir, может реагировать с галоидфенильной или галоидгетероароматической группой 17 в присутствии палладиевого (0) катализатора (см. J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)), давая амин Is, который представляет собой соединение формулы I, имеющее специфические заместители, описанные в этой схеме. Исходное соединение Ir можно получать соответствующими методами, описан