Новые соединения

Новые соединения

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков 8-14 кДа, характеризующихся консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

С-Х-С-хемокины включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторы нейтрофилов, такие как интерлейкин-8 (IL-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (NAP-2).

С-С-хемокины включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как человеческие моноцитарные хемотаксические белки 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых присутствуют рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, будут полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, указанные выше.

Согласно настоящему изобретению, следовательно, предложено соединение общей формулы

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), C₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(HN)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода либо СН₂-, OCH₂-, CH₂O-, CH₂NH-, NH-, карбонильную или сульфонильную группу и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН) при условии что, когда Х представляет собой атом кислорода или CH₂O-, CH₂NH- или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂ при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или он соединен с R⁴, как определено выше;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой группу С₂-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₅-С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R¹⁷, при условии, что R¹⁵ не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную (1-гомопиперидинильную) группу;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁸R¹⁹, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²⁰R²¹, -NR²²C(O)(NH)_vR²³, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ представляет собой С₁-С₆алкильную, амино (-NH₂) или фенильную группу;

каждый R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу либо R¹⁸ и R¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²² представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу и

R²³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная или алкенильная замещающая группа либо алкильная или алкенильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. В определении R¹⁵ следует отметить, что ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m равно предпочтительно 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄-, галогеноалкил (например, трифторметил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил), н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(HN)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно, каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С₁-С₆алкокси (в частности, метокси), C₁-С₆алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или C₁-С₆алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R¹, в частности, представляет собой галоген или циано.

Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода либо СН₂- или NH-группу.

Предпочтительные комбинации Y, Z¹ и Z² включают в себя:

Y	Z1	Z2
СН	СН2	связь
CH	связь	СН2
СН	СН2	СН2
CH	(СН2)2	связь
N	СН2	СН2

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH₂OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R³ представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу.

Каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или он соединен с R⁴, как определено выше.

Каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси или C1-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой группу С₂-С₆-, предпочтительно С₂-С₄-, алкил (например, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или н-пентил), С₂-С₆-, предпочтительно С₂-С₄-, алкенил, С₃-С₆циклоалкил (например, циклобутил или циклопентил), С₅-С₆циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(О)-R¹⁷.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые можно использовать, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, галогеноалкил (например, трифторметил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR¹⁸R¹⁹, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилтио (например, метилтио или этилтио), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²¹R²², -NR²³С(О)-(HN)_vR²⁴, фенил, или C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкил, (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С₁-С₄галогеноалкил (в частности, трифторметил), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С₁-С₄алкил (например, метил или трет-бутил). Каждый R¹⁶ представляет собой, в частности, атом галогена или метильную группу.

R¹⁷ представляет собой C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино- или фенильную группу.

Каждый R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл.

Каждый R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄-, алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²² представляет собой атом водорода или C₁-C₆-, предпочтительно С₁-С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-C₆-, предпочтительно С₁-С₄-, алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкокси или C₁-C₆-, предпочтительно C₁-C₄-, алкоксикарбонилом.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя следующие:

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-[(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-метил]-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

метиловый эфир N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-фталамовой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-уреидо-ацетамид,

4-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метокси-бензамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид адамантан-1-карбоновой кислоты,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-фенил-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-бензамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1-ацетил-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изобутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метилсульфанил-ацетамид,

2-ацетиламино-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2-метокси-ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2-диметил-пропионамид,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-оксо-гексановой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид гексановой кислоты,

2-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

3-хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

дитрифторацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидин]-2-гидроксипропокси}фенил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-никотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-изоникотинамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклогексанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-гидрокси-бутирамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-пропионамид,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пентановой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид пент-4-еновой кислоты,

(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-3-метил-бутирамид,

гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-2,2,2-трифторацетамида,

4-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенилкарбамоил)-3-метил-масляную кислоту,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-фенил)-2,2,2-сукцинамовую кислоту,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопентанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклопент-1-енкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2-метил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид тиофен-3-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид 2,5-диметил-фуран-З-карбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид циклобутанкарбоновой кислоты,

(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-пропокси}-4-метил-фенил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-3-тиофенкарбоксамид,

N-{2-((3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-тиофенкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]фенил}-1-пиррол-2-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-фторфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-метилфенил}-2-фуранкарбоксамид,

N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]фенил}циклопентанкарбоксамид, соединение с трифторуксусной кислотой,

N-(2-{3-[3-(4-фтор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-циано-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид,

N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид и

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлор-фениламино)-пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропокси}-фенил)-бензамид.

Согласно настоящему изобретению, кроме того, предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором соединение общей формулы

или его соль (например, соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид), где m, n, t, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁶, Q, Z¹ и Z² являются такими, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R¹⁵-CO₂H (III)

или его химически эквивалентным производным (например, галогенангидридным или ангидридным производным), где R¹⁵ является таким, как определено в формуле (I),

и, возможно, после этого образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват полученного соединения формулы (I).

Способ по изобретению можно легко осуществить в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол), амин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) или ацетонитрил, при температуре от, например, 15°С или выше до такой как температура в пределах от 20 до 120°С.

Соединения формул (II) и (III) либо имеются в продаже, хорошо известны в литературе, либо могут быть легко получены с использованием известных методик.

Специалистам в данной области техники очевидно, что в способе по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя, на нужной стадии, удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение защиты и удаление защиты функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" под редакцией J.W.F.McOmine, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-ое издание, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I) выше можно превращать в их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, предпочтительно соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также является аспектом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические средства, в частности как модуляторы активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина MIP-1α), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примерами таких состояний являются следующие:

(1) заболевания дыхательных путей (респираторного тракта), включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ, астму, такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включая казеозный ринит, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит, пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный, и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит, сезонный ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмофиброз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (костей и суставов) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожи) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, очаговая алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечного тракта) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрени, риниты и экземы;

(5) (заболевание других тканей и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы, и хроническое заболевание "трансплантат против хозяина";

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, у которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например, NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если нет конкретных указаний на противоположное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

Согласно изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Кроме того, согласно изобретениию предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для указанных выше терапевтических применений вводимая дозировка, несомненно, будет меняться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного заболевания. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в