Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа

Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к образованию вспененного материала с микроскопическими пузырьками (микропузырьками газа), содержащего склерозирующий материал, в частности склерозирующую жидкость, которая пригодна для использования при консервативном лечении различных состояний, включая лечение кровеносных сосудов, в частности варикозно расширенных вен и других нарушений, включая пороки развития вен.

Склероз варикозно расширенных вен основан на введении в вены жидких склерозирующих веществ, которые, в частности, вызывая локализованную воспалительную реакцию, способствуют элиминации таких аномальных вен. В том случае, когда склерозирующее вещество вводят в жидком виде, оно смешивается с кровью, содержащейся в вене, и разбавляется в неизвестной пропорции. Результаты оказываются неопределенными вследствие передозировки или недостаточной дозировки и ограничены короткими варикозными участками. По мере уменьшения размера варикозно расширенных вен, в которые должно быть введено склерозирующее вещество, это разбавление происходит в меньшей степени, и полученные результаты являются более предсказуемыми.

До недавнего времени склероз представлял собой метод, выбираемый в случаях малых и средних варикозно расширенных вен, при этом лечение подобных вен с диаметром, равным или превышающим 7 мм, осуществлялось хирургическим способом. Склерозирующая терапия и хирургическое лечение дополняли друг друга, но склерозирующая терапия оставалась неприменимой для больших варикозно расширенных вен. В случае таких больших варикозно расширенных вен при введении склерозирующего вещества его концентрация в вене, его однородное распределение в крови и время, в течение которого оно находится в контакте с внутренними стенками сосуда, оставались неизвестными.

В 1946 г. Orbach ввел несколько кубических сантиметров воздуха в малые варикозно расширенные вены и получил подтверждение того, что кровь внутри сосуда, который был занят введенным воздухом, вытеснялась. Склерозирующий раствор, введенный сразу же после этого, был более эффективным, чем в том случае, если бы его вводили в кровь. Однако в толстых варикозно расширенных венах при введении воздуха не происходит вытеснения крови введенным воздухом, но при этом воздух образует пузырь внутри вены, который делает данный метод неэффективным для таких сосудов.

У того же автора несколькими годами позже возникла идея введения вспененного материала, полученного путем встряхивания контейнера, содержащего тетрадецилсульфат натрия, который представляет собой анионный склерозирующий детергент, обладающий хорошей способностью к пенообразованию. Этот метод почти не нашел применения из-за большого размера образующихся пузырьков и представлял собой опасность вследствие побочных воздействий атмосферного азота, который может лишь в незначительной степени растворяться в крови. Оба метода имели ограниченную практическую отдачу и использовались только для малых варикозно расширенных вен.

В настоящее время создан инъецируемый вспененный материал с микропузырьками газа, пригодный для использования в терапевтических целях, и он описан в Европейском патенте 0656203 и в патенте США 5676962 (включенных в данное описание путем ссылки). В этих патентах описан вспененный материал с микропузырьками газа, полученный со склерозирующим веществом, который при введении его в вену вытесняет кровь и гарантирует то, что склерозирующее средство будет контактировать с эндотелием сосуда в известной концентрации и в течение регулируемого времени, при этом достигается склероз всего занятого участка.

Преимущества использования этого вспененного материала заключаются в том, что он обеспечивает возможность достижения известной концентрации склерозирующего средства в кровеносном сосуде, поскольку вспененный материал с микропузырьками газа вытесняет кровь и не разбавляется ею до такой степени, до какой происходило бы разбавление простой жидкости. Кроме того, он обеспечивает возможность гарантированного равномерного распределения склерозирующего вещества в вене и регулирования времени, в течение которого склерозирующее вещество удерживается в контакте с внутренними стенками вены. При использовании склерозирующих средств в простом жидком виде невозможно обеспечить точное выполнение или регулирование ни одного из этих условий или факторов.

Такой вспененный материал с микропузырьками газа можно приготовить на основе раствора любого склерозирующего вещества, в частности полидоканола (polidocanol), тетрадецилсульфата щелочного металла, например соли натрия, гипертонической глюкозы или глюко-соляных растворов, хромового глицерина, этаноламинолеата, sodium morrhuato или иодных растворов.

Однако этот известный способ требует приготовления вспененного материала с микропузырьками газа врачом, фармацевтом или ассистентом непосредственно перед введением пациенту. Такая процедура может привести к непостоянству параметров вещества, зависящих от приготавливающего его человека, таких как содержание газа, размер пузырьков и стабильность, которые требуют внимания в связи с состоянием, которое нуждается в лечении. Эта процедура также требует высокой тщательности знаний, ее может оказаться трудным повторно обеспечить в сложных условиях, то есть тогда, когда время для приготовления вспененного материала ограничено.

При реализации способа, описанного, в частности, в вышеуказанных патентах, используется высокоскоростное сбивание с помощью щетки для образования вспененного материала с надлежащими свойствами. Другие методы, о которых сообщалось, при их использовании не позволяют получить такой однородный, стабильный или инъецируемый вспененный материал с микропузырьками, и при реализации подобных способов получают такие вспененные материалы, в которые газ введен в виде пузырьков, например барботирован в склерозирующее средство, например, за счет просачивания в наполненный склерозирующим средством шприц снаружи со стороны поршня шприца.

Кроме того, проблема, связанная с использованием воздуха в качестве газа для образования вспененного материала, заключается в осознании того, что не следует без необходимости вводить большие объемы азота пациентам, в частности в том случае, когда происходит заполнение больших сосудов вспененным материалом и их элиминация. Сохраняется возможность газовой эмболии азотом.

Растворимость физиологических газов в водных жидкостях, таких, как кровь, варьируется в значительной степени. Таким образом, в то время как азот обладает почти вдвое меньшей растворимостью в воде по сравнению с кислородом при стандартных температуре и давлении, растворимость диоксида углерода в водных жидкостях превышает растворимость азота в них больше чем в пятьдесят раз и превышает растворимость кислорода в них больше чем в двадцать пять раз.

Растворимость газов в воде при стандартных температуре и давлении
Газ	Растворимость в молярных долях 10-5
Гелий	0,7
Азот	1,18
Кислород	2,3
Ксенон	7,9
Закись азота	43,7
Диоксид углерода	61,5

В настоящее время существует понимание того, что получение такого вспененного материала с микропузырьками газов, включающего в себя высокую долю газа, который легко диспергируется в крови, такого, как диоксид углерода, было бы желательным для сведения к минимуму вероятности таких последствий лечения, которые вызывают газовую эмболию. Однако практикующие врачи также осознают, что это трудная задача из-за высокой растворимости диоксида углерода в воде.

Также было бы желательным создать относительно стабильный вспененный материал с микропузырьками газа, который имеет однородные свойства и который легко может быть получен путем использования сравнительно простого и надежного устройства вместо того, чтобы использовать способ, который предусматривает применение высокоскоростного перемешивания или сбивания, время выполнения которого может отрицательно повлиять на свойства вспененного материала.

В особенности желательно, чтобы получаемый таким образом вспененный материал с микропузырьками газа мог быть пропущен через иглу калибра, пригодного для введения в кровеносные сосуды, без того, что он будет в значительной степени превращаться обратно в его отдельные составляющие, представляющие собой газ и жидкость, и/или без изменения свойств, связанного, например, с существенным увеличением размеров пузырьков.

Такая игла может иметь очень малый диаметр, например представлять собой иглу калибра 30 (с внутренним диаметром 0,14 мм). В более типичном случае она представляет собой иглу большего калибра, например иглу калибра от 18 до 22 (с внутренним диаметром от 0,838 до 0,394 мм), более предпочтительно калибра от 19 до 21 (с внутренним диаметром 0,686 мм).

Скорость, с которой вспененный материал пропускается через иглу, может быть такой, что любой вспененный материал может разрушиться, но желательно, чтобы был получен вспененный материал, который не разрушается при нормальных условиях введения, то есть при скоростях, совместимых с контролем введения вспененного материала в вену. Например, он должен выдерживать введение при скоростях от 0,1 до 0,5 мл/с, более предпочтительно от 0,3 до 1 мл/с для иглы калибра от 19 до 21.

Кроме того, желательно еще разработать устройство, которое представляет собой устройство стерильного типа по отношению к образуемому в нем вспененному материалу, в особенности с точки зрения микроорганизмов и пирогенных веществ.

Особенно желательно разработать герметизированное устройство для получения вспененного материала с заданными свойствами для определенной медицинской процедуры, без затрат труда врача, который будет выполнять процедуру, или его ассистентов.

Один вид устройства, которое потенциально может обеспечить эти желательные свойства, представляет собой распределитель (дозатор) аэрозолей такого типа, который обеспечивает получение вспененных материалов. Однако в случае образования вспененного материала с микропузырьками газа, подлежащего введению в тело человека или животного, нежелательно иметь газ-вытеснитель такого типа, какой обычно используется в аэрозольной таре, например, такого, как изопропан. Это означает, что для обеспечения возможности получения вспененного материала необходимо повысить давление самого газа, из которого должен быть получен вспененный материал.

Авторами изобретения было установлено, что растворимые в воде газы, такие, как диоксид углерода, не способны образовывать стабильный вспененный материал при получении этого материала путем простого пропускания газа через стандартный клапан аэрозольной упаковки под давлением, чего можно было бы ожидать, для преобразования раствора детергента, такого, как раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия во вспененный материал. Авторы изобретения установили, что при использовании этого газа под давлением для перемещения раствора склерозирующего средства через обычный клапан аэрозольной упаковки получаемый вспененный материал, хотя и имеет исходно, по меньшей мере, структуру в некоторой степени вспененного материала с микропузырьками газа, не обладает достаточной стабильностью для применения его при лечении заболеваний кровеносных сосудов, как описано в Европейском патенте 0656203 и в патенте США 5676962. Кроме того, при пропускании такого вспененного материала через иглу шприца он в значительной степени разрушается, возвращаясь снова к жидкой и газовой фазам. Специалисты в данной области техники понимают, что для методов, в которых применяются вспененные материалы с микропузырьками газа, в большей степени важна способность газа обеспечивать подачу раствора склерозирующего средства к стенке сосуда, подлежащей обработке, по сравнению с его способностью растворяться в крови как в жидкой фазе.

Аэрозольные устройства, которые способны образовывать вспененный материал, были описаны в предшествующем уровне техники. В патенте США 3471064 описано устройство, в котором воздух всасывается в способную к пенообразованию жидкость через ряд небольших отверстий в погруженной трубке устройства. Такое устройство не является стерильным при эксплуатации, поскольку его работа основана на том, что его содержимое открыто для воздуха. Свойства получаемого в таком устройстве вспененного материала будут изменяться в зависимости от того, сколько воздуха будет всосано в него. В патенте США 3428222 описано еще одно устройство, в котором используется впитывающий и пенообразующий элемент в сжимаемом контейнере, в котором для образования пены опять осуществляется всасывание воздуха.

В патенте США 3970219 описаны герметизированные аэрозольные устройства, в которых можно использовать фармакологически инертные газы для вспенивания и вытеснения жидких составов. В данном патенте описаны устройства, с помощью которых получают вспененный материал путем пропускания вытеснителя через материал, имеющий поры с диаметром от 0,01 до 3 мм, из нижней камеры, в которой содержится газ-вытеснитель, в верхнюю камеру, в которой содержится вспененный материал. Жидкость, подлежащая вспениванию, находится в верхней камере или абсорбируется пористым материалом за счет встряхивания контейнера, или впитывается из нижней камеры. В этом патенте указано, что жидкость из вспененного материала, находящегося в верхней камере, стекает вниз в нижнюю камеру, так что вытесняются пузырьки с самыми тонкими стенками, а также указано, что в том случае, когда вспениванию подлежат водные жидкости, газ-вытеснитель должен обладать "меньшей степенью растворимости" и представлять собой, например, азот, фторуглерод или углеводород.

Аналогичные барботирующие устройства используются в оборудовании, предназначенном для использования вместе с "дружественными" по отношению к окружающей среде аэрозольными устройствами, которые в процессе работы используют воздух под низким давлением, например, соответствующим режиму работы ручного насоса. Два подобных устройства поставляются фирмой Airspray International под названиями "Airspray^RTM Finger Pump Foamer" и "Airspray Mini-Foamed. Указывается, что первое из этих устройств пригодно для простых составов на основе воды, в то время как второе предлагается для косметических средств, средств для ухода за волосами или кожей. Второе подобное устройство поставляется в качестве возможного, но не обязательного дополнительного устройства в ручном насосе модели Swedspray/Eurospray^RTM в качестве пенообразующей насадки. Это устройство предлагается как пригодное для использования "с целью получения вашей собственной очищающей пены для лица или пены для бритья".

Однако авторы настоящего изобретения установили, что использование имеющихся на рынке самих устройств типа ручного насоса, которые в любом случае не являются стерильными, не позволяет получить хороший вспененный материал с микропузырьками газа ни с высокой дозировкой диоксида углерода вследствие дегазации, ни с включением значительных количеств глицерина, который в других случаях приводит к стабилизации вспененного материала с микропузырьками газа. Кроме того, при приложении значительного противодавления к выходу такого устройства, например при присоединении его к шприцу, подлежащему заполнению для введения вспененного материала, имеет место неравномерная подача. Использование низкой скорости выталкивания при применении данного устройства может вызвать смачивание насадки, что приводит к образованию больших пузырьков, вызванных захватом воздуха. В любом случае получаемые таким образом вспененные материалы, содержащие или кислород, или диоксид углерода, имеют тенденцию быть очень сухими, в результате чего возникает необходимость включения во вспененный материал склерозирующего средства с высокой концентрацией, и, кроме того, эти вспененные материалы обладают тенденцией к разрушению при пропускании их через иглу.

Предпочтительно не использовать без необходимости высокие концентрации склерозирующего средства в растворе, поскольку это может привести к передозировке в том случае, если произойдет сбой в работе дозирующего устройства и оно выдаст более плотный вспененный материал с микропузырьками газа, то есть материал, включающий в себя более высокую долю жидкости, чем задано.

Таким образом, существует необходимость в разработке способа и устройства, которые обеспечивают возможность получения однородного инъецируемого вспененного материала с микропузырьками газа, образованного со сравнительно низкой концентрацией склерозирующего средства и со значительным количеством диспергируемого в крови газа, стерильным образом без летучих жидких вытеснителей или без необходимости непосредственного вовлечения оператора в регулирование параметров этого материала.

Заявители по настоящему изобретению предложили способ и устройства, позволяющие удовлетворить, по меньшей мере, некоторые из вышеуказанных потребностей, и с помощью данного способа и устройств получили новый стабильный инъецируемый склерозирующий вспененный материал с микропузырьками газа.

Применяемые в данной заявке термины имеют следующие значения. Физиологически приемлемый, диспергируемый в крови газ представляет собой газ, способный, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею. Склерозирующая жидкость представляет собой жидкость, которая способна склерозировать кровеносные сосуды при введении ее в полость сосуда. Склеротерапия или склерозирующая терапия относится к обработке кровеносных сосудов для их элиминации. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе. Большая часть газа соответствует его относительному содержанию свыше 50 объемных %. Меньшая часть газа соответствует его относительному содержанию до 50 объемных %. Меньшее количество одной жидкости в другой жидкости составляет до 50% от общего объема. Атмосферное давление и барометрическое давление составляют 1000 мбар. Период полупревращения (полураспада) вспененного материала с микропузырьками газа представляет собой время, которое необходимо для того, чтобы половина жидкости во вспененном материале с микропузырьками газа вернулась обратно в состояние, соответствующее невспененной жидкой фазе.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения разработан способ получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, в частности вен, отличающийся тем, что он включает в себя пропускание смеси физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и водной склерозирующей жидкости через один или более каналов, имеющих, по меньшей мере, один размер поперечного сечения, составляющий от 0,1 до 30 мкм, при этом соотношение между газом и жидкостью регулируют таким образом, что получается вспененный материал с микропузырьками газа, имеющий плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения не менее 2 минут.

Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа является таким, что 50% или более от числа его пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм.

Предпочтительно соотношение между газом и жидкостью в смеси регулируют таким образом, чтобы плотность вспененного материала с микропузырьками газа составляла от 0,09 до 0,16 г/мл, более предпочтительно от 0,11 до 0,14 г/мл. Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа имеет период полупревращения не менее 2,5 минут, более предпочтительно не менее 3 минут. Период полупревращения может составлять целых 1 или 2 часа или более, но предпочтительно составляет менее 60 минут, более предпочтительно менее 15 минут и наиболее предпочтительно менее 10 минут.

Период полупревращения рациональным образом измеряют путем заполнения сосуда вспененным материалом с известным объемом и массой и обеспечения возможности отекания жидкости из него в градуированный сосуд, при этом количество, которое вытекло за заданный период времени, позволяет рассчитать период полупревращения, то есть превращения вспененного материала с микропузырьками газа в составляющие этот материал жидкую и газовую фазы. Измерения предпочтительно проводят при стандартных температуре и давлении, но на практике достаточными будут окружающие условия клиники или лаборатории.

Предпочтительно в соответствии со способом получают вспененный материал, отличающийся тем, что по меньшей мере 50% от количества его пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 150 мкм, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 280 мкм. Еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 50% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 130 мкм и еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 95% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 250 мкм.

Предпочтительно смесь газа и склерозирующей жидкости имеет вид аэрозоля, дисперсии пузырьков в жидкости или вспененного материала с макроскопическими пузырьками (макропузырьками) газа. Под вспененными материалом с макропузырьками газа понимают вспененный материал, который имеет пузырьки газа, наибольший размер которых измеряется в миллиметрах, то есть составляет приблизительно 1 мм и выше, при этом имеется в виду такой материал, который может быть получен путем легкого перемешивания двух фаз за счет встряхивания. Предпочтительно газ и жидкость подаются в виде аэрозоля, при этом источник газа под давлением и средство для смешивания двух фаз поставляются в место использования. Может оказаться предпочтительным сначала получить вспененный материал с макропузырьками газа, при этом в данном случае жидкость и газ соединяют только в месте использования.

Соотношение между газом и жидкостью, используемыми в смеси, имеет важное значение для регулирования структуры получаемого вспененного материала с микропузырьками газа с тем, чтобы оптимизировать его стабильность для процедуры и условий, в которых его используют. Для оптимальных вспененных материалов предпочтительно смешивать 1 г склерозирующей жидкости с приблизительно 6,25-14,3 объема газа (при стандартных температуре и давлении), более предпочтительно с 7-12 объемами газа (при стандартных температуре и давлении).

Предпочтительно большую часть физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа составляет диоксид углерода и/или кислород. Рациональным образом меньшую часть физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа может составлять азот или другой физиологически приемлемый газ. Несмотря на то, что азот может присутствовать и при этом его относительное содержание может быть таким же, как в воздухе, в соответствии с настоящим изобретением предусмотрена возможность использования диоксида углерода и/или кислорода без присутствия азота.

В одном предпочтительном варианте используемый газ представляет собой смесь диоксида углерода и других физиологических газов, в частности содержащую 3% или более диоксида углерода, более предпочтительно от 10 до 90% диоксида углерода, наиболее предпочтительно от 30 до 50% диоксида углерода. Другими компонентами этого газа предпочтительно являются кислород и азот, при этом предпочтительное относительное содержание азота составляет менее 50%. Наиболее предпочтительно, если другим компонентом будет кислород.

Еще один предпочтительный вариант газа содержит 50 объемных % или более кислорода, при этом остальную часть его составляет диоксид углерода или диоксид углерода, азот и незначительные газовые примеси в соотношении, которое можно обнаружить в атмосферном воздухе. Один предпочтительный газ содержит кислород в количестве от 60 до 90 объемных % и диоксид углерода в количестве от 40 до 10 объемных %, более предпочтительно кислород в количестве от 70 до 80 объемных % и диоксид углерода в количестве от 30 до 20 объемных %. Более предпочтительно, если содержание кислорода составляет 99% или более.

Было установлено, что пропускание потока склерозирующей жидкости и газа под давлением через один или более каналов с размером поперечного сечения от 0,1 до 30 мкм, как описано выше, позволяет получить стабильный склерозирующий инъецируемый вспененный материал с микропузырьками газа на основе диспергируемого в крови газа, при этом ранее считали, что такой материал может быть получен только при подаче больших количеств энергии, включая использование высокоскоростных щеток и мешалок.

Предпочтительно склерозирующее средство представляет собой раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия в водном носителе, например в воде, в частности в соли. Более предпочтительно раствор представляет собой раствор от 0,5 до 5 объемных % полидоканола предпочтительно в стерильной воде или в растворе физиологически приемлемой соли, например в растворе соли с содержанием ее от 0,5 до 1,5 объемных %. Концентрация склерозирующего средства в растворе соответствующим образом может быть увеличена для таких нарушений, как синдром Клиппеля - Треноне (варикозный остеогипертрофический невус).

Полидоканол представляет собой смесь монолауриловых эфиров макрогола с формулой C₁₂C₂₅(OCH₂CH₂)_nOH со средней величиной n, равной 9. Следует понимать, что также могут быть использованы смеси с другими алкиловыми цепями, оксиалкиловыми повторяющимися звеньями макромолекулы и/или средними значениями n, например, от 7 до 11, но материал со средним значением 9 является наиболее рационально получаемым, например, подобный материал поставляется фирмой Kreussler, Германия, под названием Aethoxysklerol.

Наиболее предпочтительно, если концентрации склерозирующего средства в водной жидкости соответствует 1-3%-ному раствору, предпочтительно раствору полидоканола в воде или соли, более предпочтительно раствору приблизительно 2 объемных % полидоканола в воде или соли. Вода или соль также, по меньшей мере, в некоторых случаях, предпочтительно содержат 2-4 объемных % физиологически приемлемого спирта, например этанола. Предпочтительная соль представляет собой буферную соль. Предпочтительная буферная соль представляет собой буферную соль фосфата. Водородный показатель рН буфера предпочтительно регулируют до физиологического уровня, например до значений рН 6,0-8,0, более предпочтительно до приблизительно около 7,0.

Склерозирующее средство может также содержать дополнительные компоненты, такие, как стабилизаторы, например стабилизаторы пены, например, такие, как глицерин. Дополнительные компоненты могут включать в себя спирты, такие, как этанол.

Аэрозоль, дисперсию или вспененный материал с макропузырьками газа предпочтительно получают путем смешивания газа из жидкости из соответствующих потоков под давлением. Смешивание рациональным образом выполняют в элементе, образующем зону соединения газа и жидкости, таком, какой можно обнаружить в аэрозольных баллончиках. Тем не менее устройство, в котором образована зона соединения, может быть очень простым, например представлять собой одну камеру или канал миллиметровых размеров, то есть с диаметром от 0,5 до 20 мм, предпочтительно с диаметром от 1 до 15 мм, при этом отдельные входные отверстия обеспечивают возможность поступления газа и жидкости в эту камеру или канал. Рациональным образом зона соединения имеет такую конструкцию, какую обычно можно обнаружить в аэрозольных баллончиках, но конструкцию такой зоны выбирают так, чтобы обеспечить возможность достижения надлежащего соотношения между газом и жидкостью для образования вспененного материала с заданной в настоящем изобретении плотностью. Пригодные вставки поставляются фирмой Precision Valves (Peterborough, Великобритания) под названием Ecosol, и их выбирают для получения соотношения, заданного в соответствии с вышеописанным способом.

Тем не менее также можно вызвать смешивание газа и жидкости внутри погруженной трубки, ведущей от раствора склерозирующего средства, находящегося в нижней части аэрозольной тары, при этом отверстия в погруженной трубке позволяют газу поступать в поток жидкости, входящий со стороны нижней части трубки. В этом случае отверстия могут иметь такой же диаметр, как отверстия во вставке Ecosol. Такие отверстия рациональным образом могут быть получены путем лазерной прошивки отверстий в погруженной трубке.

Один или более каналов, через которые пропускают аэрозоль, или полученный таким образом вспененный материал с макропузырьками газа для образования стабильного вспененного материала с микропузырьками газа предпочтительно имеют диаметр, составляющий от 5 до 25 мкм, более предпочтительно от 10 до 20 мкм, при этом предусмотрены простые каналы, например такие, какие образованы отверстиями в сетке или сите, например, из металла или пластиков, которая установлена перпендикулярно потоку смеси газа и жидкости. Канал рациональным образом выполнен с круглым или эллиптическим поперечным сечением, но поперечное сечение канала не обязательно ограничено подобными формами. Вдоль направления потока может быть предусмотрено некоторое количество таких сеток или сит.

Наиболее предпочтительно, если каналы выполнены в виде многочисленных отверстий в одном или более элементах, размещенных поперек направления потока. Предпочтительно элементы имеют диаметр от 2 до 30 мм, более предпочтительно диаметр от 6 до 15 мм, на стороне, обращенной к потоку, при этом от 5 до 65% площади элемента является открытой для прохода зоной, например, в тканых сетках открытая для прохода зона составляет от 2 до 20%, а в микропористых мембранах открытая для прохода зона составляет от 20 до 70%. Отверстия в пористом материале, такие, как предусмотренные в перфорированном теле, предпочтительно образуют несколько сотен или более подобных каналов, более предпочтительно - десятки или сотни тысяч таких каналов, например от 10000 до 500000, через которые проходит смесь газа и жидкости при ее течении. Такой материал может представлять собой перфорированный лист или мембрану, сетку, сито или спеченное изделие (агломерат). Еще более предпочтительно, если будет предусмотрен ряд комплектов элементов из пористого материала, расположенных последовательно, так что газ и жидкость будут проходить через каналы каждого комплекта. Это приводит к получению более однородного вспененного материала (пены).

В том случае, когда используется несколько элементов, установленных последовательно, они предпочтительно расположены на расстоянии друг от друга, составляющем от 1 до 5 мм, более предпочтительно от 2 до 4 мм, например от 3 до 3,5 мм.

Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения было установлено, что канал может приобретать форму зазора между волокнами в волокнистом листе, размещенном поперек траектории потока газа и жидкости, и описанный размер не обязательно представляет собой наибольший диаметр, а представляет собой ширину зазора, через который должен пройти состоящий из газа и жидкости аэрозоль или вспененный материал с макропузырьками газа.

В альтернативном варианте в соответствии со способом по изобретению предусмотрено пропускание смеси газа и жидкости через одно и то же множество каналов, например каналов, подобных имеющимся в одном или более таких пористых тел, некоторое число раз, например от 2 до 2000 раз, более предпочтительно от 4 до 200 раз, или столько раз, сколько необходимо для получения такого вспененного материала с микропузырьками газа, который имеет требуемую, заданную выше плотность. Понятно, что чем больше раз вспененный материал с микропузырьками газа пройдет через сетки, тем более однородным он станет.

Давление используемого газа при его пропускании через каналы зависит от характера устройства, используемого для получения вспененного материала. В том случае, когда газ содержится в камере под давлением так, как в аэрозольном баллончике, в контакте с жидкостью, соответствующие значения давления, как правило, находятся в диапазоне значений, на 0,01-9 бар превышающих атмосферное давление. При использовании сеток, например, от 1 до 8 сеток, расположенных последовательно и имеющих отверстия с диаметром 10-20 мкм, подходящими будут значения давления, в частности, превышающие атмосферное давление на 0,1-5 бар. Было установлено, что при использовании 3-5 сеток с отверстиями диаметром 20 мкм давление, превышающее атмосферное давление на 1,5-1,7 бар, будет достаточным для получения хорошего вспененного материала. При использовании мембраны с размером пор 0,1 мкм предпочтительным является давление, которое превышает атмосферное давление на 5 бар или более.

В одном предпочтительном варианте изобретения каналы выполнены в виде мембраны, например, из полимера, такого, как политетрафторэтилен (фторопласт), при этом мембрана образована из соединенных случайным образом волокон и имеет номинальный эффективный размер пор, который может быть во много раз меньше видимого размера ее пор. Особенно подходящий вариант такой мембраны - это двухосно ориентированная пленка из политетрафторэтилена, поставляемая Tetratec^TM, США, под товарным знаком Tetratex^RTM, со стандартными номинальными размерами пор от 0,1 до 10 мкм. Предпочтительные размеры пор для способа и устройства по настоящему изобретению составляют от 3 до 7 мкм. Этот материал может быть ламинирован вместе с пористым материалом подложки для придания ему прочности, и преимущество такого материала заключается в том, что одного прохода через него может быть достаточно для получения вспененного материала, который отвечает установленным выше требованиям к использованию его с точки зрения стабильности. Однако для специалистов в данной области техники очевидно то, что использование более чем одной такой мембраны при последовательном расположении мембран позволяет получить еще более однородный вспененный материал для заданного набора условий.

Полагают, что сочетание обеспечения потока раствора и газа под давлением через клапан аэрозольной упаковки и последующего прохождения их через каналы, например поры, в сетке, сите, мембране или агломерате позволяет обеспечить энергию, достаточную для получения стабильного склерозирующего вспененного материала с микропузырьками газа на основе растворимого в водной жидкости газа, например диоксида углерода и/или кислорода, при этом ранее считали, что такой материал может быть получен только при подаче больших количеств энергии при использовании высокоскоростных щеток и мешалок, как описано в литературе, характеризующей известный уровень техники.

Предпочтительно способ по изобретению позволяет получить вспененный материал с микропузырьками газа, при этом в данном материале, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм или более имеют диаметр не более 120 мкм. Предпочтительно, по меньшей мере, 95% пузырьков газа в данном материале с диаметром 25 мкм или более имеют диаметр не более 250 мкм. Диаметр таких пузырьков может быть определен с помощью способа, описанного в приведенном в данной заявке примере 6.

В соответствии с наиболее предпочтительным способом по изобретению предусмотрен корпус, в котором расположена камера, выполненная с возможностью повышения давления в ней. Для обеспечения подачи в стерильных условиях эта камера, по меньшей мере, частично заполнена стерильным и свободным от пирогенов раствором склерозирующего средства в физиологически приемлемом водном растворителе, но в других случаях может быть заполнена таким раствором в месте использования. В соответствии с данным рациональным способом предусмотрен проходной канал, по которому раствор может проходить от камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, к зоне вне корпуса через выходное отверстие, и более предпочтительно, если предусмотрен механизм, с помощью которого проходной канал, ведущий от камеры в наружное пространство, может быть открыт или закрыт, так что в том случае, когда давление в контейнере повышено, текучая среда будет вытесняться вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий.

Способ, в частности, отличается тем, что корпус включает в себя один или более из следующих элементов: (а) находящийся под давлен