Способ получения 3-кето-7-алкоксикарбонилзамещенного 4,5-стероида, способы получения промежуточных соединений, промежуточные соединения

Способ получения 3-кето-7-алкоксикарбонилзамещенного 4,5-стероида, способы получения промежуточных соединений, промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам получения 9,11-эпоксистероидных производных, в частности соединений ряда 20-спироксанов и их аналогов; к новым промежуточным соединениям, используемым для получения стероидных соединений; и к способам получения этих новых промежуточных соединений. Более конкретно, изобретение относится к новым и усовершенствованным способам получения метилгидро 9,11α-эпокси-17α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-7α,21-дикарбоксилата, γ-лактона (называемого также эплереноном или эпоксимексреноном) (монометиловый эфир γ-лактона 9,11α-эпокси-17α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-7α,21-дикарбоновой кислоты).

Способы получения соединений ряда 20-спироксанов описаны в патенте США №4559332. Соединения, продуцированные способом, описанным в патенте 4559332, имеют незамкнутое кислородсодержащее кольцо Е общей формулы:

где

-А-А- представляет группу -СН₂-СН₂- или -СН=СН-;

R¹ представляет α-ориентированный низший алкоксикарбонильный или гидроксикарбонильный радикал;

-В-В- представляет группу -СН₂-СН₂- или α- или β-ориентированную группу;

R⁶ и R⁷ представляют водород;

X представляет два атома водорода или оксо;

Y¹ и Y² вместе представляют кислородный мостик -О-, или

Y¹ представляет гидрокси, и

Y² представляет гидрокси, низший алкокси или, если Х представляет H₂, также низший алканоилокси;

и соли таких соединений, в которых Х представляет оксо и Y² представляет гидрокси, то есть соли соответствущих 17β-гидрокси-21-карбоновых кислот.

В патенте США №4559332 описан ряд методов получения эпоксимексренона и близких по структуре соединений формулы IA. Появление новых и более широких клинических возможностей применения эпоксимексренона приводит к необходимости усовершенствования способов получения его и других близких по структуре стероидов.

Краткое описание изобретения

Главной целью настоящего изобретения является разработка улучшенных способов получения эпоксимексренона, иных 20-спироксанов и других стероидов, имеющих общие структурные признаки. Некоторыми из конкретных целей настоящего изобретения являются: разработка улучшенного способа получения продуктов формулы IA и других близких по структуре соединений с высоким выходом; разработка такого способа, который предусматривает осуществление минимума стадий выделения; и разработка такого способа, который может быть реализован с разумными капитальными затратами и с приемлемыми затратами, связанными с конверсией.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к ряду схем синтеза эпоксимексренона; промежуточных соединений, которые могут быть использованы для производства эпоксимексренона; и к синтезу таких новых промежуточных соединений.

Новые схемы синтеза подробно изложены в описании предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Часть этих новых промежуточных соединений по настоящему изобретению представлены сразу далее.

Соединение формулы IV соответствует структуре

где:

-А-А- представляет группу -CHR⁴-CHR⁵- или -CR⁴=CR⁵-;

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксикарбонил, циано и арилокси;

R¹ представляет альфа-ориентированный низший алкокси-карбонильный или гидроксикарбонильный радикал;

R² представляет 11α-удаляемую группу, отщепление которой является эффективным для введения двойной связи между 9- и 11-атомами углерода;

-В-В представляет группу -CHR⁶-CHR⁷-, либо альфа- или бета-ориентированную группу:

где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, низший алкокси, ацил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксикарбонил, алкил, алкоксикарбонил, ацилоксиалкил, циано и арилокси; и

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, низший алкокси, ацил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксикарбонил, алкил, алкоксикарбонил, ацилоксиалкил, циано и арилокси; или R⁸ и R⁹ вместе образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую структуру, или R⁸ или R⁹ вместе с R⁶ или R⁷ образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую структуру, конденсированную с пентациклическим кольцом D.

Соединение формулы IVA соответствует формуле IV, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым атомом углерода, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы IVB соответствует формуле IV, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул IVC, IVD и IVE, соответственно, соответствуют любой из формул IV, IVA или IVB, где каждый из -А-А- и -В-В представляют -СН₂-СН₂-, R³ представляет водород и R¹ представляет алкоксикарбонил, предпочтительно, метоксикарбонил. Соединения, охватываемые формулой IV, могут быть получены путем взаимодействия низший-алкилсульфонилирующего или ацилирующего реагента или галогенид-образующего агента с соответствующим соединением формулы V.

Соединение формулы V соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R¹, R³, R⁸ и R⁹ определены в формуле IV.

Соединение формулы VA соответствует формуле V, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы VB соответствует формуле V, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул VC, VD и VE, соответственно, соответствуют любой из формул V, VA или VB, где каждый из -А-А- и -В-В представляет -СН₂-СН₂-, R³ представляет водород и R¹ представляет алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил. Соединения, охватываемые формулой V, могут быть получены путем взаимодействия алкоксида щелочного металла с соответствующим соединением формулы VI.

Соединение формулы VI соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены в формуле IV.

Соединение формулы VIA соответствует формуле VI, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы VIB соответствует формуле VI, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул VIC, VID и VIE, соответственно, соответствуют любой из формул VI, VIA или VIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения формул VI, VIA, VIB и VIC получают путем гидролиза соединения, соответствующего формулам VII, VIIA, VIIB или VIIC, соответственно.

Соединение формулы VII соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы VIIA соответствует формуле VII, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы VII В соответствует формуле VII, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул VIIC, VIID и VIIE, соответственно, соответствуют любой из формул VII, VIIA или VIIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединение, охватываемое формулой VII, может быть получено путем цианидирования соединения, охватываемого формулой VIII.

Соединение формулы VIII соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше в формуле IV.

Соединение формулы VIIIA соответствует формуле VIII, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы VIII В соответствует формуле VIII, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул VIIIC, VIIID и VIIIE, соответственно, соответствуют любой из формул VIII, VIIIA или VIIIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂- и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой VIII, получают путем окисления субстрата, содержащего соединение формулы XXX, как описано ниже, путем ферментации, проводимой для введения 11-гидроксигруппы в субстрат в α-ориентации. Соединение формулы IX соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV, а R¹ определен для формулы V.

Соединение формулы IXA соответствует формуле IX, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы IXB соответствует формуле IX, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул IXC, IXD и IXE, соответственно, соответствуют любой из формул IX, IXA или IXB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂- и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой IX, могут быть получены путем конверсии соответствующего соединения формулы X.

Соединение формулы XIV соответствует структуре;

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше в формуле IV.

Соединение формулы XIVA соответствует формуле XIV, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XIVB соответствует формуле XIV, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XIVC, XIVD и XIVE, соответственно, соответствуют любой из формул XIV, XIVA или XIVB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂- и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XIV, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения формулы XV.

Соединение формулы XV соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XVA соответствует формуле XV, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XVB соответствует формуле XV, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XVC, XVD и XVE, соответственно, соответствуют любой из формул XV, XVA или XVB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂- и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XV, могут быть получены путем цианидирования соответствующего соединения, охватываемого формулой XVI.

Соединение формулы XXI соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XXIA соответствует формуле XXI, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XXIB соответствует формуле XXI, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XXIC, XXID и XXIE, соответственно, соответствуют любой из формул XXI, XXIA или XXIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляют -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XXI, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения, охватываемого формулой XXII.

Соединение формулы XXII соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XXIIA соответствует формуле XXII, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XXIIB соответствует формуле XXII, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XXIIC, XXIID и XXIIE, соответственно, соответствуют любой из формул XXII, XXIIA или XXIIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XXII, могут быть получены путем цианидирования соответствующего соединения формулы XXIII.

Соединение формулы XXIII соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XXIIIA соответствует формуле XXIII, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XXIIIB соответствует формуле XXIII, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XXIIIC, XXIIID и XXIIIE, соответственно, соответствуют любой из формул XXIII, XXIIIA или XXIIIB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, а R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XXIII, могут быть получены путем окисления соединения формулы XXIV, как описано ниже.

Соединение формулы XXVI соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XXVIA соответствует формуле XXVI, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XXVI, могут быть получены путем окисления соединения формулы XXVII.

Соединение формулы XXV соответствует структуре:

где; -А-А-, -В-В-, R³, R⁸ и R⁹ определены выше для формулы IV.

Соединение формулы XXVA соответствует формуле XXV, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет группу -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XXV, могут быть получены путем цианидирования соединения формулы XXVI.

Соединение формулы 104 соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В- и R³ определены выше для формулы IV, и R¹¹ представляет С₁-С₄-алкил.

Соединение формулы 104А соответствует формуле 104, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой 104, могут быть получены путем термического разложения соединения формулы 103.

Соединение формулы 103 соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³ и R¹¹ определены выше для формулы 104, и R¹² представляет С₁-С₄-алкил.

Соединение формулы 103А соответствует формуле 103, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой 103, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы 102 с диалкилмалонатом в присутствии основания, такого как алкоксид щелочного металла.

Соединение формулы 102 соответствует структуре;

где: -А-А-, -В-В-, R³ и R¹¹ определены выше для формулы 104.

Соединение формулы 102А соответствует формуле 102, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой 102, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы 101 с триалкилсульфониевым соединением в присутствии основания.

Соединение формулы 101 соответствует структуре:

где: -А-А-, -В-В-, R³ и R¹¹ определены выше для формулы 104.

Соединение формулы 101А соответствует формуле 101, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой 101, могут быть получены путем взаимодействия 11α-гидроксиандростен-3,17-диона или другого соединения формулы XXXVI с триалкил-орто-формиатом в присутствии кислоты.

Соединение формулы XL соответствует формуле;

где -Е-Е- выбрано из:

и

R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, алкила, галогена, нитро и циано; R²⁴ выбран из водорода и низшего алкила; R⁸⁰ и R⁹⁰ независимо выбраны из кето и заместителей, которыми могут быть R⁸ и R⁹ (как определено выше по отношению к формуле IV) ; и -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы IV.

Соединение формулы XLA соответствует формуле XL, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы XLB соответствует формуле XLA, где -Е-Е- соответствует формуле XLIII, XLIV, XLV или XLVII. Соединение формулы XLC соответствует формуле XLB, где -Е-Е- соответствует формуле XLV. Соединение XLD соответствует формуле XLB, где -Е-Е- соответствует формуле XLVII.

Соединение формулы XLE соответствует формуле XL, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше или

Соединения формулы XLIE соответствуют формуле XL, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето.

Соединения формул XLF, XLG, XLH, XLJ, XLM и XLN соответствуют формулам XL, XLA, XLB, XLC, XLD и XLE, соответственно, в которых -А-А-, -В-В- и R³ определены выше.

Соединение формулы XLI соответствует формуле:

где -Е-Е- выбран из:

и

R¹⁸ представляет C₁-C₄-алкил, или группы R¹⁸O - вместе образуют O,O-оксиалкиленовый мостик; R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, алкила, галогена, нитро и циано; R²⁴ выбирают из водорода и низшего алкила; R⁸⁰ и R⁹⁰ независимо выбраны из кето и заместителей, которыми могут быть R⁸ и R⁹; и -А-А-, -В-В- и R³ определены в формуле IV.

Соединение формулы XLIA соответствует формуле XLI, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы XLIB соответствует формуле XLIA, где -Е-Е- соответствует формуле XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединение формулы XLIC соответствует формуле XLI, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где: X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединения формулы XLID соответствуют формуле XLI, где заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII

Соединения формулы XLIE соответствуют формуле XL, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето.

Соединения формул XLIF, XLIG, XLIH, XLIJ, XLIM и XLIN соответствуют формулам XLI, XLIA, XLIB, XLIC, XLID и XLIE, соответственно, где -А-А-, -В-В- и R³ определены выше. Соединения, охватываемые формулой XLI, получают путем гидролиза соответствующих соединений формулы XL, показанной ниже.

Соединение формулы XLII соответствует формуле:

где -Е-Е- выбран из:

и

R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, алкила, галогена, нитро и циано; R²⁴ выбран из водорода и низшего алкила; R⁸⁰ и R⁹⁰ независимо выбраны из кето и заместителей, которыми могут быть R⁸ и R⁹, а -А-А-, -В-В- и R³ определены в формуле IV.

Соединение формулы XLIIA соответствуют формуле XLII, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы XLIIB соответствуют формуле XLIIA, где -Е-Е- соответствует формуле XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединение формулы XLIIC соответствует формуле XLII, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединения формул XLIID соответствуют формуле XLII, где заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII

Соединения формулы XLIIE соответствуют формуле XLII, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето. Соединения формул XLIIF, XLIIG, XLIIH, XLIIJ, XLIIM и XLIIN соответствуют формулам XLII, XLIIA, XLIIB, XLIIC, XLIID и XLIIE, соответственно, где -А-А- и -В-В- представляют -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой XLII, получают путем удаления защиты у соответствующего соединения формулы XLI.

Соединение формулы XLIX соответствуют структуре:

где -Е-Е- определен для формулы XL, а -А-А-, -В-В-, R¹, R³, R⁸ и R⁹ определены в формуле IV.

Соединение формулы XLIXA соответствует формуле XLIX, где R⁸ и R⁹ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, образуют структуру:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы XLIXB соответствует формуле XLIX, где R⁸ и R⁹ вместе образуют структуру формулы XXXIII:

Соединения формул XLIXC, XLIXD, XLIXE, соответственно, соответствуют любой из формул XLIX, XLIXA или XLIXB, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, R³ представляет водород, и R¹ представляет алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил. Соединения, охватываемые формулой XLIX, могут быть получены путем взаимодействия спиртового или водного растворителя с соответствующим соединением формулы VI в присутствии подходящего основания.

Соединение формулы А203 соответствует структуре:

где -Е-Е- выбран из:

и

R¹⁸ выбран из С₁-С₄-алкила; R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, алкила, галогена, нитро и циано; R²⁴ выбран из водорода и низшего алкила; а -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы IV.

Соединение формулы А203А соответствует формуле А203, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А203В соответствует формуле А203А, где -Е-Е- соответствует формуле XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединения формул А203С, A203D и А203Е, соответственно, соответствуют формулам А203, А203А и А203В, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А203, получают путем восстановления соединения формулы А202, представленной ниже.

Соединение формулы А204 соответствует структуре:

где R¹⁹ представляет С₁-С₄-алкил и -Е-Е-, -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы 203.

Соединение формулы А204А соответствует формуле А204, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А204В соответствует формуле А204А, где -Е-Е- соответствует формуле XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединения формул А204С, A204D и А204Е, соответственно, соответствуют формулам А204, А204А и А204В, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А204, получают путем гидролиза соответствующих соединений формулы А203.

Соединение формулы А205 соответствует структуре:

где R²⁰ представляет С₁-С₄-алкил, а -Е-Е-, R¹⁹, -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы 204.

Соединение формулы А205А соответствует формуле А205, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А205В соответствует формуле А205А, где -Е-Е- соответствует формулам XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединения формул А205С, A205D и А205Е, соответственно, соответствуют формулам А205, А205А и А205В, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А205, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы А204 со спиртом и кислотой.

Соединение формулы А206 соответствует структуре:

где R¹⁹, R²⁰, -Е-Е-, -А-А-, -B-B- и R³ определены для формулы 205.

Соединение формулы А206А соответствует формуле А206, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А206В соответствует формуле А206А, где -Е-Е- соответствует формулам XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединения формул А206С, A206D и А206Е, соответственно, соответствуют формулам А206, А206А и А206В, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А206, могут быть получены путем взаимодействием соответствующего соединения формулы А205 с галогенидом триалкилсульфония.

Соединение формулы А207 соответствует структуре:

где R²⁵ представляет С₁-С₄алкил и -Е-Е-, R¹⁹, R²⁰, -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы А205.

Соединение формулы А207А соответствует формуле А207, где R²¹, R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А207В соответствует формуле А207А, где -Е-Е- соответствует формулам XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединения формул А207С, A207D и А207Е, соответственно, соответствуют формулам А207, А207А и А207В, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂- и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А207, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы А206 с диалкилмалонатом.

Соединение формулы А208 соответствует структуре:

где -Е-Е-, R⁸⁰ и R⁹⁰ определены для формулы XLII; -А-А-, -В-В- и R³ определены в формуле 104; а R¹⁹, R²⁰, -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы 205.

Соединение формулы А208А соответствует формуле А208, где R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А208В соответствует формуле А208А, где -Е-Е- соответствует формулам XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединение формулы А208С соответствует формуле А208, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы 208D соответствует формуле 208С, в которой заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII:

Соединения формул А208Е, A208F, A208G, А208Н и A208J, соответственно, соответствуют формулам А208, А208А, А208В, А208С и A208D, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -СН₂-СН₂, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А208, могут быть получены путем термического разложения соответствующих соединений формулы А207.

Соединение формулы А209 соответствует структуре:

где R⁸⁰ и R⁹⁰ определены для формулы XLI, и -Е-Е-, -А-А-, -В-В- и R³ определены в формуле 205.

Соединение формулы А209А соответствует формуле А209, где R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, галогена и низшего алкила.

Соединение формулы А209В соответствует формуле А209А, где -Е-Е- соответствует формулам XLIII, XLIV, XLV или XLVII.

Соединение формулы А209С соответствует формуле А209В, где -Е-Е- соответствует формуле XLIV.

Соединение формулы A209D соответствует формуле А208, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы 209Е соответствует формуле 209D, где заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII:

Соединения формул A209F, A209G, А209Н, A209J, A209L и А209М, соответственно, соответствуют формулам А209, А209А, А209В, А209С, A208D и А209Е, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А209, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения формулы А208.

Соединение формулы А210 соответствует структуре;

где R⁸⁰ и R⁹⁰ определены для формулы XLI, и заместители -А-А-, -В-В- и R³ определены для формулы IV.

Соединение формулы А210А соответствует формуле А210, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе с кольцевым углеродом, к которому они присоединены, представляют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы А210В соответствует формуле А210А, где заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII:

Соединение формулы А210С соответствует формуле А210А, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето.

Соединения формул A210D, А210Е, A210F и A210G, соответственно, соответствуют формулам А210, А210А, А210В и А210С, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, a R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой 210, могут быть получены путем эпоксидирования соединения формулы 209, в котором -Е-Е- представляет .

Соединение формулы А211 соответствует формуле:

где -А-А-, -В-В- и R³ определены выше.

Соединение формулы А211А соответствует формуле А211, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето или:

где X, Y¹, Y² и С(17) определены выше.

Соединение формулы А211В соответствует формуле А211А, в которой заместитель XXXIV соответствует структуре XXXIII:

Соединение формулы А211С соответствует формуле А211А, где R⁸⁰ и R⁹⁰ вместе образуют кето.

Соединения формул A211D, А211Е, A211F и A211G, соответственно, соответствуют формулам А211, А211А, А211В и А211С, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, и R³ представляет водород. Соединения, охватываемые формулой А211, могут быть получены путем оксиления соответствующего соединения формулы А210, либо путем эпоксидирования соответствующего соединения формулы А209, где -Е-Е- представляет . Соединения формулы А211 могут быть преобразованы в соединения формулы I способом, описанным ниже.

Соединение формулы L соответствует структуре:

где R¹¹ представляет С₁-С₄алкил, и -А-А-, -В-В-, R¹, R², R³, R⁸ и R⁹ определены выше.

Соединения формулы LA соответствуют формуле L, где R⁸ и R⁹ вместе с углеродом, к которому они присоединены, представляют:

где X, Y¹ и Y² определены выше.

Соединения формулы LB соответствуют формуле L, где R⁸ и R⁹ соответствуют структуре XXXIII

Соединения формул LC, LD, LE соответствуют формулам L, LA и LB, соответственно, где каждый из -А-А- и -В-В- представляет -CH₂-CH₂-, a R³ представляет водород.

Исходя из описания конкретных реакционных схем, представленных ниже, можно будет определить, которые из этих соединений являются наиболее подходящими для данной реакционной схемы. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения эпоксимексренона и других стероидов.

Другие цели и признаки настоящего изобретения отчасти очевидны, а отчасти описаны ниже.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 представлена схема способа биологического превращения канренона или производного канренона в соответствующее 11α-гидроксисоединение;

на Фиг.2 представлена схема предпочтительного способа биологического превращения/11-α-гидроксилирования канренона и производных канренона;

на Фиг.3 представлена схема особенно предпочтительного способа биологического превращения /11-α-гидроксилирования канренона и производных канренона;

на Фиг.4 представлено распределение частиц канренона по размерам, полученное в соответствии со способом, проиллюстрированным на Фиг.2; и

на Фиг.5 представлено распределение по размерам частиц канренона, стерилизованного в ферментере для трансформации способом, проиллюстрированным на Фиг.3.

Соответствующие номера позиций на чертежах указывают на соответствующие части этих чертежей.

Описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения

В соответствии с настоящим изобретением были разработаны различные новые схемы способов получения эпоксимексренона и других соединений, соответствующих формуле I:

где:

-А-А- представляет группу -CHR⁴-CHR⁵- или -CR⁴=CR⁵-;

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксикарбонил, циано и арилокси;

R¹ представляет α-ориентированный низший алкоксикарб