Замещенные 4-(фенил-n-алкил)пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Замещенные 4-(фенил-n-алкил)пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым модуляторам дофаминовой нейротрансмиссии, более конкретно к новым замещенным 4-(фенил-N-алкил)пиперазинам и 4-(фенил-N-алкил) пиперидинам, и к их использованию.

Дофамин является нейротрансмиттером в головном мозге. С момента его открытия, происшедшего в 1950 году, функция дофамина в мозге широко использовалась. К настоящему времени точно установлено, что дофамин играет существенную роль в различных аспектах функции мозга, включая моторную, когнитивную, чувствительную, эмоциональную и вегетативные функции (например, регуляция аппетита, температуры тела, сна). Так, модулирование функции дофамина может быть полезно при лечении широкого спектра заболеваний, затрагивающих функцию мозга. В действительности, как неврологические, так и психиатрические заболевания лечатся медикаментозными средствами, основанными на взаимодействии дофаминовых систем и дофаминовых рецепторов в мозге.

Лекарственные средства, которые непосредственно или опосредовано воздействуют на центральные дофаминовые рецепторы, обычно используют в лечении неврологических и психиатрических заболеваний, например, болезни Паркинсона и шизофрении. В настоящее время доступные дофаминэргические фармацевтические средства обладают серьезными побочными эффектами, такими как экстрапирамидальные побочные эффекты и отдаленная дискинезия при использовании дофаминэргических антагонистов в качестве антипсихотических агентов, и дискинезии и психозов при использовании дофаминэргических антагонистов в качестве агентов, направленных на лечение болезни Паркинсона. Терапевтические действия неудовлетворительны во многих отношениях. Продолжаются поиски улучшения эффективности и снижения побочных эффектов лигандов дофаминэргических фармацевтических средств, новых лигандов дофаминовых рецепторов с избирательностью по отношению к специфическим подтипам дофаминовых рецепторов или региональной избирательностью. В этом контексте для достижения оптимального уровня стимулирования дофаминовых рецепторов также разрабатываются частичные антагонисты дофаминовых рецепторов, то есть лиганды дофаминовых рецепторов с некоторой, но не полной присущей им активностью относительно дофаминовых рецепторов, что позволяет избежать блокады дофаминового рецептора или его избыточного стимулирования.

Ранее были сообщения и о соединениях, принадлежащих к классу замещенного 4-(фенил-N-алкил)пиперазина и замещенных 4-(фенил-N-алкил)пиперидинов. Среди этих соединений некоторые являются неактивными в ЦНС, некоторые показывают серотонэргический или смешанный серотонэргический, фармакологический профиль, в то время как некоторые являются частичными или полными агонистами или антагонистами дофаминового рецептора с высоким сродством относительно дофаминовых рецепторов.

Ряд производных 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидина известен и описан, например, Costall et al. European J.Pharm. 31, 94, (1975), Newshaw et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Описанные соединения являются замещенными 4-фенилпиперазинами, причем большинство из них является 2-, 3- или 4-ОН фенилзамещенными и проявляющими свойства агонистов дофаминовых (DA) ауторецепторов.

Fuller R.W. et al., J. Pharmacol. Exp.Therapeut. 218, 636, (1981) раскрывает замещенные пиперазины (например, 1-(м-трифторметилфенил)пиперазин), которые, как сообщают, действуют как агонисты серотонина и ингибируют поглощение серотонина. Fuller R.W. et al.. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) раскрывают сравнительное воздействие на 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, и Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) раскрывает сравнительное воздействие на концентрацию 5-гидроксииндолуксусной кислоты в мозге крысы посредством 1-(парахлорфенол)пиперазина.

Boissier J. et al., Chem Abstr. 61:10691 с, раскрывает двузамещенные пиперазины. Соединения представлены как адренолитические, антигипертензивные, потенциаторами барбитуратов и депрессанты центральной нервной системы. Кроме того, Akasaka et al. (EP 0675118) раскрывают бифениловые производные пиперазинов, которые проявляют антагонизм к дофаминовому D₂ рецептору и/или антагонизм к 5-НТ₂ рецептору.

Имеются публикации о ряде различных замещенных пиперазинов, таких как лиганды на 5-HT_1A рецепторах, например, Glennon R.A. et al., J. Med. Chem., 31, 1968, (1988), van Steen B.J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1995), and Dukat M.-L., J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon R.A. в международных патентных заявках WO 93/00313 и WO 91/09594 раскрывает различные амины, и среди них замещенные пиперазины, как лиганды сигма рецепторов. Клинические работы, исследующие свойства лигандов сигма рецепторов у больных шизофренией, не делают очевидным антипсихотическую активность или активность по отношению к каким-либо другим заболеваниям ЦНС. С обоими из наиболее изученных селективных антагонистов сигма рецепторов, BW234U (римказол) и BMY14802, проводились клинические исследования на больных шизофренией (Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).

Изложение сущности изобретения

Ранее сообщалось, что среди соединений, принадлежащих к классу замещенных 4-(фенил-N-алкил)пиперазинов и замещенных 4-(фенил-N-алкил) пиперидинов некоторые являются неактивными в ЦНС, некоторые показывают серотонэргический и смешанный серотонэргический/дофаминэргический фармакологический профиль, в то время как некоторые являются полными или частичными антагонистами дофаминовых рецепторов с высокой степенью сродства к дофаминовым рецепторам.

Задачей настоящего изобретения является создание новых фармакологически активных соединений, особенно пригодных в лечении расстройств центральной нервной системы, которые не обладают недостатками вышеобсужденных веществ.

В результате разработки данного изобретения обнаружено, что желательно создание веществ со специфическими фармакологическими свойствами, а именно веществ, которые обладают модулирующим действием на нейротрансмиссию дофамина. Подобные свойства ранее не обсуждались, и их невозможно получить с ранее известными соединениями.

Авторы заявки неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению предпочтительно воздействуют на дофаминэргическую систему головного мозга. Они воздействуют на биохимические показатели в мозге, проявляя характерные черты дофаминовых антагонистов, например, вызывая повышение концентрации метаболитов дофамина.

Антагонисты дофаминового рецептора специфически подавляют поведенческую активность в ряде экспериментов, включая спонтанную локомоторную активность, вызванную амфетамином гиперактивность. Также известно, что они индуцируют каталепсию у грызунов. В отличие от них соединения по данному изобретению либо не обладают, либо обладают ограниченным ингибиторным действием на локомоторную активность. Хотя некоторые из соединений могут снижать локомоторную активность, они не вызывают глубокого подавления поведенческой активности, характерного для антагонистов D2 рецептора. Соединения по данному изобретению или не обладают ингибиторными эффектами на локомоторную активность, или проявляют более умеренные ингибиторные эффекты на локомоторную активность, чем можно было бы ожидать от антагонистов дофамина. Кроме того, они даже могут быть умеренными стимуляторами поведенческой активности. Несмотря на их свойства стимуляторов поведенческой активности некоторые из соединений могут снижать вызванную д-амфетамином гиперактивность.

Таким образом, соединения по данному изобретению к удивлению показывают профиль дофаминэргической активности с явным антагонист-подобным действием на нейрохимию головного мозга, но отсутствие или умеренное антагонист-подобное действие на нормальную поведенческую активность, они могут активировать животных с низкой базовой активностью, но также могут ингибировать поведенческую активность в состоянии гиперактивности. Профиль действия предлагает модуляторные эффекты на дофаминэргические функции, явно отличающиеся от действия известных соединений, принадлежащих к этим химическим классам или эффектам, противоположным типичным антагонистам или агонистам дофаминового рецептора этих или других химических классов.

Учитывая участие дофамина в большом разнообразии функций ЦНС и клинические недостатки в настоящее время доступных фармацевтических средств, воздействующих на дофаминовые системы, можно доказать превосходство новых классов дофаминэргических модуляторов, представленных в данном изобретении, по сравнению с известными в настоящее время дофаминэргическими соединениями в лечении некоторых заболеваний, относящихся к дисфункциям ЦНС, с точки зрения эффективности, а также побочного действия.

Обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают удивительно хорошими фармакокинетическими свойствами, включая высокую степень биодоступности при оральном применении. Таким образом, они являются пригодными для получения фармацевтических средств для орального применения. В известном уровне техники не раскрыт путь получения соединений с таким действием на дофаминовые системы в головном мозге.

Настоящее изобретение относится к новым двузамещенным 4-(фенил-N-алкил)пиперазинам и двузамещенным 4-(фенил-N-алкил)пиперидинам в форме свободного основания или к их фармацевтически приемлемой соли, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим названные соединения, и использованию названных соединений в терапии. Целью изобретения является создание новых соединений для использования в терапии, и более точно, соединений для модулирования дофаминэргических систем в головном мозге млекопитающего, включая мозг человека. Задачей настоящего изобретения также является создание соединений, обладающих терапевтическими эффектами после орального введения.

Более точно, настоящее изобретение относится к соединениям замещенного 4-(фенил-N-алкил)пиперазина и 4-(фенил-N-алкил)пиперидина формулы 1:

где

X выбран из группы, состоящей из N, СН и С, однако Х может представлять собой только С, если соединение содержит двойную связь на участке, обозначенном пунктирной линией.

R₁ выбран из группы, состоящей из CF₃, OSO₂CF₃, OSO₂СН₃, SOR₇, SO₂R₇, COR₇, CN, OR₃, NO₂, CONHR₃, 3-тиофена, 2-тиофена, 3-фурана, 2-фурана, F, Cl, Br и I, где R₇ такой, как определено ниже;

R₂ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, CF₃, СН₃, ОСН₃, ОН и NH₂;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C₁-C₄ алкилов;

R₅ выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкилов, аллилов, СН₂SCH₃, СН₂СН₂OCH₃, СН₂СН₂СН₂F, СН₂CF₃, 3,3, 3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила и -(СН₂)-R₆, где R₆ такой, как определено ниже;

R₆ выбран из группы, состоящей из С₃-С₆ циклоалкилов, 2-тетрагидрофурана и 3-тетрагидрофурана;

R₇ выбран из группы, состоящей из C₁-С₃ алкилов, С₃F и N(R₄)₂, где R₄ такой, как определено выше,

и его фармацевтически приемлемым солям.

Соединения по настоящему изобретению обладают дофамин-модулирующим свойством и пригодны в лечении ряда заболеваний центральной нервной системы, включая как психиатрическую, так и неврологическую симптоматику. Заболевания, при которых могут быть полезны соединения с модулирующим эффектом на дофаминэргические системы, представляют собой возрастные заболевания, используются для предупреждения брадикинезии и депрессии и для улучшения психических функций. Они также могут быть использованы для улучшения симптомов расстройств настроения. Они могут использоваться при ожирении, в качестве аноректического агента, и при других расстройствах питания. Они могут использоваться для улучшения когнитивных функций и связанных с ними эмоциональных расстройств при нейродегенеративных заболеваниях, а также после повреждения мозга, вызванного сосудистым или травматическим инсультом. Подобным же образом могут улучшаться когнитивная и моторная дисфункции, связанные с расстройством развития в младенчестве, детстве и юности. Они могут использоваться для улучшения всех симптомов шизофрении и шизофреноподобных заболеваний, для улучшения имеющихся симптомов, а также для предупреждения новых психотических эпизодов. Также можно исправить другие психотические расстройства, не характеризующиеся как шизофрения, шизоаффективные синдромы, а также психотические симптомы, бред и галлюцинации, вызванные другими лекарственными средствами. Также могут улучшаться разрушительные расстройства поведенческой активности, такие как гиперактивность с дефицитом внимания (ADHD), расстройство общения и оппозиционное неповиновение. Они также могут использоваться при тиках, таких как синдром Жиль де ла Туретта, и других тиках. Также могут быть улучшены нарушения речи, такие как заикание. Они также могут быть использованы для регулирования патологических расстройств при употреблении кофе, чая, табака, алкоголя и вызывающих зависимость лекарственных средств, а также для улучшения ментальных заболеваний, связанных с приемом психоактивных веществ (включая алкоголь), включая галлюциногены, симптомов отмены, бреда, расстройств настроения, половых и когнитивных нарушений.

Тревожные состояния, обсессивно-компульсивное расстройство и другие расстройства импульсного контроля, синдром посттравматического стресса, личностное расстройство и конверсивную истерию также можно лечить соединениями по изобретению. Другие показания включают расстройства сна, расстройство нормального циркадного ритма и расстройство половой функции.

Неврологические показания включают лечение болезни Хантингтона, расстройства движения, такие как дискинезии, включая другие виды хореи, а также первичные, вторичные и пароксизмальные дискинезии, отдаленные расстройства движения, такие как отдаленная дискинезия и отдаленная дистония, а также другие расстройства движения, вызванные лекарственными средствами. "Restless legs", перемежающаяся хромота и нарколепсия также могут лечиться соединениями, включенными в изобретение. Они также могут улучшать психические и моторные функции при болезни Паркинсона, и при родственной паркинсоноподобной симптоматике, такой как множественная системная атрофия, прогрессивный супрануклеарный паралич, диффузное расстройство Леви и сосудистый паркинсонизм. Они также могут использоваться для улучшения тремора различного происхождения.

Соединения по изобретению также могут использоваться в лечении сосудистых головных болей, таких как мигрень и гемикрания, как для лечения в остром случае, так и для профилактики. Они могут улучшать реабилитацию после сосудистого или травматического повреждения головного мозга. Кроме того, они могут использоваться для ослабления боли при состояниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса.

Подробное описание изобретения

Фармакология

Очевидно, что при психиатрических и неврологических заболеваниях нарушается нейротрансмиссия в ЦНС. Во многих случаях, например при шизофрении или болезни Паркинсона, является применимой, но не оптимальной фармакотерапия, основанная на антагонизме или агонизме дофаминовых рецепторов. В недавние годы много усилий было положено на открытие новых и селективных лигандов для субстратов дофаминового рецептора (D1, D2, D3, D4, D5) с целью улучшения эффективности и снижения побочных эффектов.

Настоящее изобретение предлагает другие принципы для новых терапевтических средств, основанных на взаимодействии с дофаминовыми системами. Соединения по настоящему изобретению обладают воздействием на нейрохимию головного мозга, подобным воздействию антагонистов дофаминовых D2 рецепторов. По контрасту с используемыми в настоящее время антагонистами дофаминового рецептора соединения настоящего изобретения показывают отсутствие или ограничение воздействия на спонтанную локомоторную активность. Они могут быть умеренно активированы. Удивительно, что соединения по изобретению могут также снижать повышенную активность, вызванную прямыми или непрямыми дофаминэргическими агонистами, то есть д-амфетамином и веществами аналогичного действия. Кроме того, некоторые из соединений показывают высокую пероральную биодоступность.

Ниже подробно обсуждаются некоторые примеры, предпочтительных соединений по изобретению.

Одним из предпочтительных соединений является 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин, получаемый в примере 9. У крыс 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин увеличивает уровень 3,4-гидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле с 1089±102 (контролей) до 1680±136 нг/г ткани, р<0,05, n=4, при 50 мкмоль/кг подкожно. Удивительно, что не наблюдается значительного ингибирования спонтанного поведения; 1287±272 см/30 мин (для контроля) vs. 944±144 см/30 мин при 50 мкмоль/кг подкожно. Оно не воздействует также на локомоторную активность прирученных крыс, с 1381±877 см/60 мин (для контролей) до 1300±761 см/60 мин при 50 мкмоль подкожно.

Гиперактивность, вызванная д-амфетамином, существенно снижается с 8376±2188 см/30 мин до 3399±1247 см/30 мин при 50 мкмоль/кг подкожно, р<0,05, n=4, Fischer PLSD. Удивительно, что 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин обладает оральной доступностью (F) в 55% у крыс.

Подобно 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидину, 4- (4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин, являющийся соединением из примера 43, повышает уровень 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле с 974±39 (для контролей) до 1895±100 нг/г ткани, р<0,05, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно. В соответствии с тестом на поведенческую активность у предварительно не обработанных крыс отмечалось умеренное повышение локомоторной активности с 14±4 см/30 мин (для контролей) до 540±128 см/30 мин, 30-60 мин, р<0,05, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно. Таким образом, 4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин показывает свойства, желательные в соответствии с данным изобретением.

Важность замещения в пара-положении демонстрируется 1-пропил-4-(3-трифторметилфенил)пиперазином, который не включен в объем данного изобретения, который имеет такие же заместители, как и 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-пропилпиперидин (соединение из примера 9) в мета-положении, но не замещен в пара-положении. При подобных изменениях эффекты сохраняются, но воздействие на поведенческую активность значительно ослабляется. Таким образом, 1-пропил-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин повышает уровень 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле с 1066±46 (контроли) нг/г ткани до 3358±162 нг/г ткани при 50 мкмоль/кг подкожно р<0,05, n=4, с последующим ингибированием поведенческой активности с 1244±341 см/60 мин (контроли) до 271±137 при 50 мкмоль/кг подкожно р<0,05, n=4. Эти свойства нежелательны в соответствии с настоящим изобретением, и соответственно 1-пропил-4-(3-трифторметилфенил) пиперазин не включен в объем настоящего изобретения. 1-Пропил-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин обладает оральной доступностью (F) в 9,5% у крыс.

1-(4-Хлор-3-нитрофенил)-4-пропилпиперазин, получаемый в примере 19, повышает уровень 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле с 1074±42 (контроли) до 1693±104 нг/г ткани, р<0,05, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно. В соответствии с тестом на поведенческую активность он умеренно повышает локомоторную активность с 56±25 см/30 мин (для контролей) до 266±89 см/30 мин, 30-60 мин, р=0,06, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно. 1-(4-Хлор-3-нитрофенил)-4-пропилпиперазин снижает гиперактивность, вызванную д-амфетамином, с 29792±3212 см/60 мин (контроли д-амфетамина) до 3767±2332 см/60 мин, р<0,05, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно. Таким образом, 1-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-пропилпиперазин показывает желаемые свойства.

Цис-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,6-диметил-1-пропилпиперазин, который является соединением по изобретению из примера 34, обладает способностью повышать спонтанную поведенческую активность у прирученных крыс; с 415±214 см/60 мин (для контролей) до 919±143 см/60 мин, р=0,056, n=4, при 33 мкмоль/кг подкожно в сочетании с легким повышением уровня 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле с 1015±61 (для контролей) до 1278±143 нг/г ткани, р=0,13, n=4, при 33 мкмоль/кг подкожно.

Способность ингибировать гиперактивность, вызванную д-амфетамином, демонстрируется цис-4-(3,4-дихлорфенил)-2,6-диметил-1-пропилпиперазином, который является соединением из примера 35. Гиперактивность, вызванная д-амфетамином, снижается с 19595±2999 см/60 мин (для контролей д-амфетамина) до 6514±3374 см/60 мин, р<0,05, n=4, при 100 мкмоль/кг подкожно.

Соединения по изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы и в особенности для лечения заболеваний, опосредованных дофамином. Они могут, например, использоваться для снижения симптомов при нарушении настроения, при ожирении, в качестве аноректического агента и при других нарушениях питания, для улучшения когнитивных функций и связанных эмоциональных расстройств, для улучшения когнитивной и моторной дисфункции, связанной с нарушениями развития, для исправления всех симптомов психозов, включая шизофрению и шизофреноподобные заболевания, для улучшения имеющихся симптомов, а также для предупреждения возникновения новых психических проявлений, для регулирования патологических состояний, связанных с употреблением пищи, кофе, чая, алкоголя, лекарственных средств, вызывающих привыкание, и т.д.

Таким образом, соединения по изобретению могут использоваться для лечения симптомов при, например, следующих заболеваниях:

- шизофрения и другие психотические расстройства, такие как кататоническая, гебефреническая, параноидная, резидуальная или дифференциальная шизофрения; шизофреноподобные расстройства; шизоаффективное расстройство; бредовые расстройства; краткие психотические расстройства, психотическое расстройство в результате общего болезненного состояния с бредом и/или галлюцинациями;

- расстройства настроения, такие как, например, дистимические расстройства и большие депрессивные расстройства; биполярные расстройства, например, биполярное I расстройство, биполярное II расстройство и циклотимическое расстройство; расстройство настроения в результате общего болезненного состояния с депрессивными и/или маниакальными чертами; и расстройство настроения, вызванное определенными веществами;

- тревожные расстройства, такие как острое стрессовое расстройство, агорафобия без панического расстройства в эпикризе; тревожное расстройство в результате общего болезненного состояния, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство с агарофобией, паническое расстройство без агарофобии, посттравматическое стрессовое расстройство, специфическая фобия, социальная фобия и тревожное расстройство, вызванное определенными веществами;

- расстройства питания, такие как нервная анорексия, нервная булимия и ожирение;

- расстройства сна, такие как диссомния, например, расстройство сна, связанное с дыханием, расстройство сна с нарушением циркадного ритма, гиперсомния, бессонница, нарколепсия и расстройство нормального циркадного ритма;

- неклассифицированные расстройства импульсивного контроля, такие как расстройство импульсивного контроля, характеризующееся несколькими отдельными эпизодами потери контроля за агрессивными побуждениями, клептомания, патологическая азартность, пиромания и трихокриптомания;

- личностные расстройства, такие как параноидное, шизоидное или шизотипическое расстройство, антисоциальное, пограничное, лицемерие и нарциссизм; и замкнутость, зависимость, обсессивно-компульсивное расстройство;

- вызванные медикаментозными средствами расстройства движения, такие как нейролептический индуцированный паркинсонизм, нейролептический злокачественный синдром, нейролептически индуцированная и отдаленная дистония, нейролептически индуцированная акатизия, нейролептически индуцированная отдаленная дискинезия, медикаментозно-индуцированный тремор и медикаментозно-индуцированные дискинезии;

- вызванные веществами расстройства, такие как злоупотребление, зависимость, тревожные расстройства, интоксикация, токсический делирий, психотические расстройства, психотические расстройства с бредом, расстройства настроения, стойкое амнестическое расстройство, стойкая деменция, стойкое расстройство восприятия, половые дисфункции, расстройство сна, синдром отмены, абстинентный делирий вследствие злоупотребления алкоголем, амфетамином (или амфетамин-подобными веществами), кофеином, гашишем, кокаином, галлюциногенами, летучими препаратами, никотином, препаратами опия, фенциклидином (или фенциклидин-подобными веществами), седативными веществами, гипнотическими веществами, и/или транквилизаторами;

- расстройства, впервые диагносцируемые в младенчестве, детстве или юности, такие как олигофрения, расстройство обучения, расстройство моторных навыков, например, расстройство развития координации; коммуникационные расстройства, например, расстройство выразительности языка, фонологическое расстройство, расстройство восприятия-выражения языка и заикание; распространяющееся расстройство развития, например, болезнь Аспергера, аутизм, детская дезинтеграция, болезнь Ретта, дефицит внимания и разрушительное поведение, например, дефицит внимания/гиперактивность, расстройство поведения и оппозиционное неповиновение; расстройства питания и кормления младенцев или детей раннего возраста, например, расстройство кормления младенцев или детей раннего возраста, пикацизм, расстройство жевания; тики, например, хронический моторный или голосовой тик и расстройство Туретта; другие расстройства младенческого, детского или юношеского возраста, например, избирательный мутизм и стереотипическое расстройство движения;

- делирий, деменция, амнестические и другие родственные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Крейтцфельдта-Якоба, dead травма, болезнь Гентингтона, ВИЧ, болезнь Пика, и диффузная деменция Леви;

- конверсивная истерия;

- состояния, связанные с нормальным старением, такие как расстройство двигательных функций и ментальных функций;

- болезнь Паркинсона и родственные заболевания, такие как множественная системная атрофия, например, стриальная дегенерация, оливопонтоцеребеллярная атрофия, синдром Шая-Джейджера; прогрессивный супрануклеарный паралич; кортикобазальная дегенерация; и сосудистый паркинсонизм;

- треморы, такие как существенный, ортостатический, тремор в покое, церебеллярный и вторичный тремор;

- головные боли, такие как мигрень, гемикрания, головная боль напряжения и параксизмальная головная боль;

- расстройства движения, такие как дискинезии, например, при общих медицинских состояниях, вторичные после травматического или сосудистого инсульта, гемибаллизм, атетозная, хорея Сиденгама и пароксизмальная дискинезия; синдром Экбома (restless legs), болезнь Вильсона, болезнь Галлервордена-Шпатца;

- при реабилитационном лечении, например, реабилитация после сосудистого или травматического повреждения мозга;

- боль при состояниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса, таких как фибромиалгия, мышечно-лицевой синдром, дистония и паркинсонизм; а также

- состояния, родственные вышеперечисленным, которые попадают в более широкий класс заболеваний, но не соответствуют критериям какого-либо конкретного заболевания в границах этих классов.

Синтез

Синтез настоящих соединений проводится способами, обычными для синтеза родственных им известных соединений. Синтез соединений формулы 1, в целом, включает взаимодействие промежуточных веществ, содержащих алкильную группу, с промежуточными пиперидином или пиперазином, содержащим амино группу формулы 2:

Обычный способ синтеза настоящих соединений состоит в использовании алкилйодида (например, 1-пропил-йодида). Альтернативно, на алкильной группе, конечно, могут использоваться другие уходящие группы кроме йодида, такие как сульфонаты, особенно метансульфонат или толуолсульфонат, группа брома и им подобные. Алкильные промежуточные соединения взаимодействуют с соответствующим амином в присутствии любого подходящего уловителя кислоты. Подходящими уловителями кислоты являются обычные основания, такие как карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, как и некоторые органические основания, такие как триалкиламины и триалканоламины. Реакционной средой для подобных реакций может быть любой подходящий органический растворитель, инертный в щелочных условиях; могут использоваться ацетонитрил, сложные эфиры, такие как этилацетат и ему подобные, и галогенированные алкановые растворители. Обычно реакции проводятся при повышенной температуре реакционной смеси, например, от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником, в особенности от 50 до около 100°С.

Другой удобный способ синтеза настоящих соединений включает восстановительное аминирование амином формулы:

с альдегидом или кетоном или в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, или с последующим восстановлением, например, используя каталитическое гидрирование, получая соответствующее соединение формулы 1.

Соединение формулы 3

где X=N, получают взаимодействием соединений формулы 4

с соединениями формулы 5:

где Z представляет собой уходящую группу, подобную йодиду. Конечно, на алкильной группе могут использоваться и другие уходящие группы, кроме йодида, такие как сульфонаты, в особенности метансульфонат или толуолсульфонат, группа брома и им подобные. Алкильное промежуточное вещество взаимодействует с соответствующим амином в присутствии любого подходящего уловителя кислоты. Подходящими уловителями кислоты являются обычные основания, такие как карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, как и органические основания, такие как триалкиламины и триалканоламины. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, с нагреванием при около 50-150°С.

Соединения формулы 1, где X=N, также получают взаимодействием соединений формулы 6:

с арилом, замещенным уходящей группой формулы 7:

где Z представляет собой галогенид, например хлор, бром, йод, или сульфонат, например, -OSO₂CF₃ или -OSO₂F в присутствии основания и катализатора в виде переходного металла с нулевой валентностью, такого как Pb или Ni, в соответствии с известным способом (Tetrahedron Letters, vol.37, 1996, 4463-4466, J. Org. Chem., vol.61, 1996, 1133-1135).

Катализатор, предпочтительно Pd, обладает способностью образовывать лигандный комплекс и подвергаться окислительному присоединению. Типичный Pd катализатор представляет собой Pd₂(dba)₃, (где dba относится к дибензилиденацетону), Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ или PdCl₂[Р(o-tol)₃]₂, и типичные фосфиновые лиганды представляют собой BINAP, Р(о-tol)₃, dppf и им подобные. Подходящими уловителями кислоты являются обычные основания, такие как карбонаты, бикарбонаты и алкилоксиды щелочных или щелочноземельных металлов, как и некоторые органические основания, такие как триалкиламины и триалканоламины. Реакционной средой для подобных реакций может быть любой общепринятый органический растворитель, инертный в щелочных условиях; подходящими растворителями являются ацетонитрил, толуол, диоксан, НМП (N-метил-2-пирролидон), ДМЕ (диметоксиэтан), ДМФ (N,N-диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид) и ТГФ (тетрагидрофуран).

Обычно реакции проводят при повышенной температуре реакционной смеси, например, от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником, особенно от 50 до около 120°С.

Соединения формулы 1, где X=N, также получают взаимодействием соединений формулы 6 с арилом, замещенным уходящей группой (например, F или Cl), посредством реакции нуклеофильного ароматического замещения в присутствии основания, как объяснялось выше.

Соединения формулы 1, где Х=СН или С, также получают путем катализируемой переходным металлом реакции перекрестного связывания, известной специалистам в данной области техники как, например, реакции Suzuki и Stille.

Реакции могут проводиться между соединениями формулы 8:

где Y представляет собой, например, диалкилборан, диалкенилборан или бороновую кислоту (например, Bet₂, В(ОН)₂ или триалкилолово (например, SnMe₃, SnBu₃), и арил, замещенный уходящей группой формулы 7:

(определение Z смотри выше) в присутствии основания и катализатора в виде переходного металла с нулевой валентностью, такого как Pb или Ni, в соответствии с известными способами (Chem. Pharm. Bull., vol.33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc., vol.109, 1987, 5478-5486, Tetrahedron Lett., vol.33, 1992, 2199-2202). Кроме того, Y может представлять собой цинк- или магнийгалогенидную группу (например, ZnCl₂, ZnBr₂, ZnI₂, MgBr, MgI) в соответствии с известными способами (Tetrahedron Lett., vol.33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., vol.37, 1996, 5491-5494).

Катализатор, предпочтительно Pb, обладает способностью образовывать лигандный комплекс и подвергаться окислительному присоединению. Определение лигандов, оснований и растворителей представлено выше.

Альтернативно, катализируемые переходным металлом реакции перекрестного связывания проводятся с противоположной картиной замещения:

гетероарилом/алкенилом, замещенными уходящей группой формулы 10:

в присутствии основания и катализатора в виде переходного металла с нулевой валентностью, такого как Pd и Ni, в соответствии с новыми способами, обсужденными в предыдущем разделе.

Соединения формулы 11:

могут быть получены каталитическим гидрированием тетрагидропиридина или пиридина из предыдущего раздела, используя стандартный способ, известный в уровне техники, обычно с палладием на углероде, PtO₂ или никелем Ренея в качестве катализатора. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как этанол или этилацетат, в присутствии или в отсутствие протоновой кислоты, такой как уксусная кислота или HCl. Когда пиридиновое кольцо является кватернизованным алкильной группой, кольцо может быть частично восстановлено NaBH₄ или NaCNBH₄, давая тетрагидропиридиновый аналог, который может далее восстанавливаться каталитическим гидрированием.

Другой удобный способ синтеза соединений формулы 1, где Х=СН или С, также осуществляется обработкой арилгалогенидов формулы 7:

где Z представляет собой Cl, Br или I, с алкиллитиевыми реагентами, например, бутиллитием, втор-бутиллитием или трет-бутиллитием, предпочтительно бутиллитием, или Mg (реакция Гриньяра) в инертном растворителе. Подходящие растворители включают, например, эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно тетрагидрофуран. Температура реакции находится в интервале от около -110 до около 0°С. Образованные подобным образом промежуточные анионы лития или анионы магния могут затем далее взаимодействовать с подходящим электрофилом формулы 12:

где А определяется как защитная группа, подобная t-Boc (трет-бутоксикарбонил), Fmoc (флуоренилметоксикарбонил)/ Cbz (бензилоксикарбонил) или алкильная группа, подобная бензилу.

Необходимо, чтобы гидроксигруппа образованных промежуточных веществ формулы 13:

была удалена таким образом, чтобы в результате получилось соединение формулы 1 (Х=СН или С