Человеческое моноклональное антитело против ailim, костимулирующей молекулы передачи сигнала, и его фармацевтическое применение

Человеческое моноклональное антитело против ailim, костимулирующей молекулы передачи сигнала, и его фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение связано с человеческими антителами, которые связываются с AILIM (активационно индуцибельной иммуномодуляторной молекулой лимфоцитов, также называемой ICOS (индуцибельным костимулятором); с человеческими моноклональными антителами, которые связываются с AILIM, или их частью; с ДНК, кодирующей указанное человеческое моноклональное антитело или его часть; с клетками (включая генетически рекомбинантные клетки), продуцирующими указанное человеческое моноклональное антитело или его часть; с человеческим моноклональным антителом или его частью, продуцируемым указанными генетически рекомбинантными клетками; с фармацевтической композицией, содержащей указанное человеческое моноклональное антитело или его часть; с фармацевтической композицией, содержащей антитело против AILIM, для лечения заболеваний, связанных с аллергией замедленного типа; со способом идентификации, количественного определения или анализа веществ, которые связываются с AILIM или лигандом AILIM, и с набором, используемым в указанном способе.

Предшествующий уровень техники

Живой организм млекопитающих обладает системой иммунных ответов, которые исключают патогенные микроорганизмы (вирусы, бактерии, паразиты и т.д.) или чужеродные тела (и те, и другие в дальнейшем будут называться «антигенами), которые инвазируют живой организм. Одна из них называется системой природного иммунного ответа, другая - системой приобретенного иммунного ответа. Первая представляет собой механизм исключения, включающий в себя фагоцитоз при участии фагоцитов (полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, макрофагов и т.д.), атаку при участии естественных киллеров (NK-клетки) и неспецифическое узнавание, такое как опсонизация антигена комплементом. Вторая, система приобретенного иммунного ответа, представляет собой механизм исключения при участии лимфоцитов (главным образом Т-клеток и В-клеток), в котором специфичность к антигену приобретается (в частности, активированными лимфоцитами). В-клетки, которые приобретают специфичность к антигену, атакуют антиген, существующий вне клеток в процессе продуцирования антител, специфичных к указанному антигену. Т-клетки, которые приобретают специфичность к антигену (а именно, Т-клетки), разделяются на хелперные Т-клетки и цитотоксические Т-клетки (цитотоксические лимфоциты, CTL). Хелперные Т-клетки регулируют дифференцировку В-клеток и продукцию антител, и разрушают антиген, кооперированный с фагоцитами. Вторые же, цитотоксические лимфоциты, CTL, сами атакуют инфицированные вирусом клетки и т.д. (Experimental Medicine: SUPPLEMENT, "Bio Science Term Library, Immunity", Yodosha, pp.14-17 (1995)).

Указанное приобретение Т-клетками антигеноспецифичности (то есть активация Т-клеток) инициируется посредством узнавания Т-клетками антигена, представленного антигенпредставляющими клетками (АРС), такими как макрофаги, В-клетки или дендритные клетки. Антигенпредставляющие клетки процессируют таким образом включенный антиген и представляют таким образом процессированные антигены - посредством их связывания - главному комплексу гистосовместимости (МРС). Т-клетки получают первичный сигнал активации клеток (или приобретения специфичности) путем узнавания процессированных антигенов, представленных на поверхности антигенпредставляющих клеток, посредством образования комплекса между Т-клеточным рецептором (TcR) и СD3-антигеном, существующим на поверхности клеточной мембраны (комплекс TcR/CD3).

Однако опосредованный комплексом TcR/CD3 первичный сигнал сам по себе не может достаточным образом активировать Т-клетки и приводит к ареактивности или клональной анергии, так что клетки не могут реагировать ни на какую стимуляцию, полученную после этого. Для того чтобы активировать Т-клетки, для их дифференцировки в антигенспецифические Т-клеточные клоны и для их пролиферации необходим аутокрин интерлейкина-2 (IL-2). То есть активация Т-клеток, сопровождаемая продукцией цитокинов, таких как IL-2, требует вторичного сигнала, следующего за первым сигналом, опосредованным комплексом TcR/CD3. Такой вторичный сигнал называется костимулирующим сигналом.

Т-клетки получают указанный вторичный сигнал и передают его клеткам путем взаимодействия (клеточная адгезия) с молекулами, отличными от МНС, на антигенпредставляющих клетках, через молекулы, отличные от комплекса TcR/CD3 на поверхности Т-клеток.

Хотя отчасти механизм передачи вторичного сигнала между антигенпредставляющими клетками и лимфоцитами, такими как Т-клетки, в деталях не выяснен, исследования, проведенные до сегодняшнего дня, выявили то обстоятельство, что важным фактором для передачи вторичного сигнала является взаимодействие CD28 (также называемого Тр44, Т44, или 9.3-антигеном), который представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемую главным образом на Т-клетках и клетках тимуса, с CD80 (называемым также В7-1, В7, ВВ1, или В7/ВВ1), который представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемую на антигенпредставляющих клетках (макрофагах, моноцитах, дендритных клетках и т.д.), и с CD86 (называемым также В7-2, или В70), который также представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемую на антигенпредставляющих клетках (то есть клеточная адгезия в результате связывания этих молекул между собой). Более того, экспериментально было установлено, что взаимодействие антигена-4, ассоциированного с цитолитическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), экспрессия которого, как полагают, усиливается, в зависимости от вторичного сигнала, под действием CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2) (то есть клеточной адгезии в результате связывания между указанными молекулами), тоже играет важную роль в регуляции активации Т-клеток под действием вторичного сигнала. Иными словами, регуляция активации Т-клеток путем передачи вторичного сигнала включает в себя по меньшей мере взаимодействие между CD28 и CD80/CD86, усиление экспрессии CTLA-4, которая, как полагают, зависит от взаимодействия, и взаимодействие между CTLA-4 и CD80/CD86.

О CD28 известно, что он является молекулой-костимулятором, передающей вторичный сигнал (костимулирующий сигнал), необходимый для активации Т-клеток и для того, чтобы избежать анергии (реактивности). Вторичный сигнал, переданный путем связывания указанной молекулы с костимулирующими молекулами, CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2), на антигенпредставляющих клетках (клеточная адгезия за счет связывания этих молекул друг с другом) стабилизирует мРНК цитокинов типа Th1 и, следовательно, стимулирует продукцию Т-клетками большого количества цитокинов типа Th1, таких как IL-2, IFNγ и TNFα. Экспрессия CTLA-4 вызвана первичным сигналом, переданным через TcR/CD3, и эта экспрессия также усилена вторичным сигналом, переданным путем связывания друг с другом CD28 и CD80. Обнаружено, что CTLA-4 получает указанные сигналы, чтобы действовать в качестве ингибитора Т-клеточной функции, что противоположно активации Т-клеток под действием вторичного сигнала, переданного посредством CD28.

У человека CD28 и CTLA-4 представляют собой гликопротеины, молекулярная масса которых соответствует 44 кДа и 41-43 кДа, соответственно. Оба этих гликопротеина имеют иммуноглобулиноподобный домен, принадлежат суперсемейству иммуноглобулинов и обладают обеими функциями, т.е. являются как молекулами клеточной адгезии, так и передающими сигнал молекулами.

Человеческий CD28 образует гомодимер с дисульфидной связью, в то время как CTLA-4 существует в виде мономера. Оба гена - ген CD28 и ген CTLA-4 - локализованы в области "2q33" на хромосоме человека и в локусе "1С" на хромосоме мыши и состоят из четырех (4) экзотов. CD28 и CTLA-4 человека состоят из 220 и 223 аминокислот, соответственно, включая лидерные последовательности, и аминокислотная гомология между ними составляет от 20 до 30%.

Лигандами для CD28 и CTLA-4 у человека и мыши являются CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2). CTLA-4 обладает примерно в двадцать (20) раз большей аффинностью к обоим лигандам, чем CD28. Было выяснено, что структура аминокислотной последовательности "MYPPPY (Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr)", консервативная от вида к виду животных, играет важную роль в связывании CD28 и CTLA-4 с CD80 (В7-1). Сообщалось также, что при стимуляции CD28 киназа PI3 (фосфоинозитид-3-киназа, PI3K) ассоциируется с фосфорилированным тирозиновым остатком в частичной последовательности "YMNM (Tyr-Met-Asn-Met)" CD28 и что CD28 играет важную роль во внутриклеточной передаче сигнала через эту "YxxM"-структуру. Более того, сообщалось также, что CTLA-4 также имеет последовательность, представленную как "YxxM," то есть "YVKM (Tyr-Val-Lys-Met)", в своей цитоплазматической области и что после стимуляции CTLA-4 происходит ассоциация SYP с этой последовательностью.

CD28 экспрессируется, в частности, в тимоцитах и Т-лимфоцитах периферической крови, а CTLA-4 экспрессируется, в частности, в активированных Т-клетках (Cell Engineering: SUPPLEMENT, "Handbook of Adhesion Molecule", Shujunsha, pp.93-102 (1994); ibid. pp.120-136; Experimental Medicine: SUPPLEMENT, "BIO SCIENCE Term Library, Immunity", Yodosha, pp.94-98 (1995); Experimental Medicine: SUPPLEMENT, "BIO SCIENCE Term Library, Intracellular Signal Transduction", Yodosha, pp.58-59 (1997); Nihon Rinsho, Vol.55, No.6, pp.215-220 (1997)).

Таким образом, была выяснена важная роль взаимодействий между множеством молекул, таких как костимуляторные молекулы (CD28, CD80 (В7-1), CD86 (В7-2) и т.д.), и их кооперации с CTLA-4, в регуляции функции Т-клеток (активация и ингибирование функции Т-клеток), и это привлекло внимание к взаимосвязи между указанными молекулами и заболеваниями и к возможности лечения заболеваний путем регуляции функции этих молекул.

Как было сказано выше, хотя живой организм (сам) активирует свою систему приобретенного иммунитета в ответ на антигены, которые являются чужеродными организмами для данного организма, он обладает также и иммунологической толерантностью, с тем, чтобы не проявлять иммунной реакции против своего собственного компонента (аутоантиген). Если по какой-либо причине иммунологическая толерантность нарушается, возникает иммунный ответ на аутоантиген, аутогенреактивные Т-клетки активируются в результате того же самого механизма, который обсуждался выше, и возникает аномальное состояние иммунитета, в результате чего возникают различные аутоиммунные заболевания.

Иными словами, поскольку нестимулированные антигенпредставляющие клетки (АРС) в нормальных тканях не экспрессируют костимуляторные молекулы, когда иммунная система живого организма в норме, Т-клетки находятся в ареактивном состоянии для поддержания иммунологической толерантности даже в том случае, если существуют аутоантиген-реактивные Т-клетки. Было выдвинуто предположение, что в аномальном состоянии иммунитета в результате избыточной по сравнению с нормой и непрерывной экспрессии биостимуляторных молекул активируется большее количество аутоантиген-реактивных Т-клеток, что и является причиной аутоиммунных заболеваний.

С этой точки зрения, было предпринято множество попыток лечения различных аутоиммунных заболеваний путем модуляции передачи костимуляторных сигналов, например, передачи указанного выше сигнала между CD28/CTLA-4 и CD80/CD86.

В результате указанных попыток все еще не удалось выяснить в деталях механизм Т-клеточной активации путем взаимодействия между костимуляторными молекулами и связанными с ними молекулами. В указанном механизме могут участвовать и другие, неизвестные, молекулы.

В настоящее время идентифицирована новая костимуляторная молекула, сходная с описанными выше молекулами "CD28" и "CTLA-4", с которой связывают перенос вторичного сигнала (костимуляторного сигнала), необходимого для активации лимфоцитов, таких как Т-клетки, и функциональную регуляцию, сцепленную с указанным сигналом активированных лимфоцитов, таких как Т-клетки. Указанная молекула была обозначена как AILIM (активационно индуцибельная иммуномодуляторная молекула лимфоцитов) (у человека, мышей и крыс: Int. Immunol., Vol.12, No.1, р.51-55, 2000), называемая также ICOS (индуцибельным костимулятором); (у человека: Nature, Vol.397, No.6716, р.263-266, 1999)).

С другой стороны, новые молекулы, названные B7h, B7RP-1, GL50 или LICOS, которые являются лигандами (AILIM-лиганды), взаимодействующими с указанной костимуляторно передающей молекулой AILIM (ICOS), были идентифицированы совсем недавно (Nature, Vol.402, No.6763, pp.827-832, 1999; Nature Medicine, Vol.5, No.12, pp.1365-1369, 1999; J. Immunology, Vol.164, pp.1653-1657, 2000; Curr. Biol., Vol.10, No.6, pp.333-336, 2000).

Идентификация новых молекул указанных двух типов, то есть AILIM (ICOS) и B7RP-1 (B7h, GL50, LICOS), в качестве передающего сигнального пути для костимуляторного сигнала, необходимого для указанной выше активации лимфоцитов, таких как Т-клетки, и регуляции функции активированных Т-клеток, показала, что это новый, третий путь, (осуществляемый) через взаимодействие AILIM (ICOS) и B7RP-1 (B7h, GL50, LICOS), помимо известных первого и второго сигнального путей, которые являются уже известными путями передачи между CD28 и CD80 (B7-1/CD86 (В7-2) и между CTLA4 и CD80 (B7-1/CD86 (В7-2).

Исследования биологических функций указанных новых молекул, функциональной регуляции лимфоцитов, таких как Т-клетки, через указанный третий (путь) передачи костимуляторного сигнала указанными молекулами и взаимосвязь между этим новым (путем) передачи сигнала и заболеваниями находится в стадии развития (J. Immunol., 166(1), pp.1, 2001; J. Immunol., 165(9), pp.5035, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun., 276 (1), pp.335, 2000; Immunity, 13 (1), pp.95, 2000; J. Exp. Med., 192 (1), pp.53, 2000; Eur. J. Immunol., 30(4), pp.1040, 2000; WO 01/15732).

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является, в частности, выявление биологических функций новой молекулы AILIM, которая, наподобие "CD28" и "CTLA-4", считается молекулой, которая передает вторичный сигнал (костимуляторный сигнал), существенный для активации лимфоцитов, таких как Т-клетки, и которая осуществляет контроль функций активированных лимфоцитов, таких как активированные Т-клетки, через указанный сигнал; выявление взаимосвязи между экспрессией AILIM и заболеваниями, и обеспечение способа и фармацевтического средства, которое ингибирует развитие различных заболеваний, зависящих от характера экспрессии AILIM, или которое лечит заболевание путем контролирования биологических функций AILIM с помощью медицинских и фармацевтических методов (например, с использованием лекарственного средства, такого как антитело и низкомолекулярное соединение).

Для достижения описанной выше цели авторы настоящего изобретения активно проводили исследования с использованием антител человека (в частности, моноклональных антител человека) против молекул AILIM млекопитающих (в частности, AILIM человека), и в результате, путем иммунизации трансгенных мышей, полученных с помощью техники генетической рекомбинации, с тем, чтобы получить антитела человека (в комплексе) с AILIM (в частности, фракции клеточной мембраны клеток, экспрессирующих AILIM человека), впервые в мире достигли возможности получения различных моноклональных антител, которые связываются с AILIM человека, в частности, таких, которые связываются с AILIM человека, которые осуществляют передачу сигнала, опосредованного AILIM человека.

Поскольку антитела (в частности, моноклональные антитела) согласно изобретению получены у человека, они вообще не вызывают у хозяина какой-либо бурной реакции иммунного отторжения в силу иммуногенности против человека, НАМА (человеческая антимышиная антигенность), что представляет собой очень серьезную проблему (побочный эффект) в терапии, при которой в качестве фармацевтических средств используются антитела, включающие в себя антитела, полученные у млекопитающих, не являющихся человеком, таких как мыши, и, таким образом, драматически повышают значимость антитела в качестве лекарственного средства.

Следовательно, человеческие антитела (в частности, моноклональные антитела человека), которые связываются с молекулами AILIM млекопитающих (в частности, AILIM человека), согласно данному изобретению, и фармацевтические композиции, содержащие указанные человеческие антитела (в частности, моноклональные антитела человека), являются полезными в качестве лекарственных средств для регуляции - при этом не вызывающих иммунное отторжение у хозяина благодаря НАМА - различных физиологических реакций, связанных с передачей костимуляторного сигнала AILIM-экспрессирующим клеткам, опосредованного AILIM (например, пролиферация AILIM-экспрессирующих клеток, продукция цитокинов AILIM-экспрессирующими клетками, иммуноцитолиз или апоптоз AILIM-экспрессирующих клеток и активность, связанную с индукцией антитело-зависимой цитотоксичности AILIM-экспрессирующих клеток, и т.д.), и/или являются полезными также в качестве лекарственных средств для супрессии и предотвращения развития симптомов и/или прогрессирования различных заболеваний, связанных с передачей сигнала, опосредованного указанной молекулой AILIM, и в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики указанного заболевания.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, в частности, могут контролировать (тормозить или стимулировать) пролиферацию AILIM-экспрессирующих клеток или продукцию цитокина (например, интерферона γ или интерлейкина 4 и т.д.) AILIM-экспрессирующими клетками, создавая таким образом возможность для суперссии различных патологических состояний и лечения или предотвращения различных заболеваний, вызываемых различными физиологическими явлениями, связанными с передачей сигнала, опосредованной AILIM.

Применение фармацевтических композиций согласно изобретению дает возможность вызывать супрессию, предотвращение и/или лечение, например, различных заболеваний (например, ревматоидного артрита, множественного склероза, аутоиммунного тиреоидита, аллергических контактных дерматитов, хронических воспалительных дерматозов, таких как плоский лишай, системная эритематозная красная волчанка, инсулинозависимый сахарный диабет, псориаз и т.д.), классифицируемых как аутоиммунные или аллергические заболевания (в частности, аутоиммунное заболевание и аллергия замедленного типа, вызываемые клеточным иммунитетом); артропатия (например, ревматоидный артрит (RA) и остеоартрит (ОА)), воспаление (например, гепатит); реакция трансплантат против хозяина (РТПХ); заболевание трансплантат против хозяина (ЗТПХ); иммунное отторжение, сопровождающее трансплантацию (гомопластика или гетеропластика) ткани (таких тканей как кожа, роговица, кость и т.д.) или органа (печени, сердца, легкого, почки, поджелудочной железы и т.д.); иммунный ответ, запускаемый чужеродным антигеном или аутоантигеном (например, продукция антител против указанного антигена, клеточная пролиферация, продукция цитокинов), и заболевания, возможно, вызываемые в результате аномальной кишечной иммунности (в особенности воспалительными заболеваниями кишечника (в частности, клональное заболевание и язвенный колит) и алиментарная аллергия).

Кроме того, в области супрессии/лечения иммунного отторжения, сопровождающего трансплантацию указанных выше тканей и органов можно усилить супрессивный эффект на отторжение трансплантата известных иммунодепрессантов путем использования фармацевтической композиции согласно изобретению в сочетании с указанными лекарственными средствами, которые используются в лечении для супрессии иммунного отторжения такого рода трансплантатов.

Более того, фармацевтическая композиция согласно изобретению может применяться для лечения или предотвращения любых воспалительных заболеваний, в отношении которых показаны различные стероиды в качестве противовоспалительных агентов.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может применяться в случае воспалительного заболевания, например воспаления, сопровождающего различные артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит), пневмонию, гепатиты (включая вирусный гепатит), воспаления, сопровождающего инфекционные заболевания, воспалительное заболевание кишечника, кишечный энтерит, нефрит (воспаление, сопровождающее гломерулонефрит, нефрофиброз), гастрит, ангиит, панкреатит, перитонит, бронхит, миокардит, церебрит, воспаления при повреждении от постишемической реперфузии (повреждение при миокардиальной ишемической репер фузии), присоединившегося к иммунному отторжению воспаления после трансплантации ткани и органа, ожога, различных кожных воспалений (псориаз, аллергический контактный дерматит, плоский лишай, который является хроническим воспалительным кожным заболеванием), воспаления при множественной недостаточности органов, воспаления после проведения РТСА или PTCR и воспаления, сопровождающего артериосклероз, и аутоиммунный тиреоидит.

Кроме того, используя способ идентификации веществ, которые связываются с AILIM или AILIM-лигандом, который является одним из методов согласно настоящему изобретению, можно обеспечить скрининг для отбора фармацевтических средств (химических синтетических соединений или антител), обладающих потенциальной активностью для лечения различных заболеваний путем связывания с AILIM или AILIM-лигандами с целью регуляции передачи сигнала, опосредованной их взаимодействием.

Настоящее изобретение в основном является изобретением, описываемым в последующих пунктах с (1) по (108).

(1) Человеческое антитело, которое связывается с AILIM.

(2) Человеческое антитело по пункту (1), где указанная AILIM получена у человека.

(3) Человеческое моноклональное антитело, которое связывается с AILIM, или его часть.

(4) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3), где указанная AILIM получена у человека.

(5) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пунктам (3) или (4), где указанное человеческое моноклональное антитело обладает активностью по ингибированию передачи сигнала в клетку, опосредуемой AILIM.

(6) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (5), где указанная активность по ингибированию передачи сигнала соответствует либо (а), либо (b) из нижеследующих:

(a) активности по ингибированию пролиферации AILIM-экспрессирующих клеток или

(b) активности по ингибированию продукции цитокинов из AILIM-экспрессирующих клеток.

(7) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (6), где указанный цитокин является одним из цитокинов, продуцируемых Т-клетками типа Тh1 или Th2.

(8) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (7), где указанный цитокин является интерфероном γ или интерлейкином 4.

(9) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (5), где указанное моноклональное антитело обладает активностью по предотвращению смешанной реакции лимфоцитов.

(10) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3) или (4), где указанное моноклональное антитело обладает активностью, связанной с индукцией передачи в клетку сигнала, опосредованного AILIM.

(11) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (10), где указанная активность, связанная с индукцией передачи сигнала, представляет собой (а) или (b) из нижеследующих:

(a) активность по индукции пролиферации AILIM-экспрессирующих клеток или

(b) активность по индуцированию продукции цитокинов из AILIM-экспрессирующих клеток.

(12) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (11), где указанный цитокин является одним из цитокинов, продуцируемых Т-клетками типа Th1 или Th2.

(13) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (12), где указанный цитокин является интерфероном γ или интерлейкином 4.

(14) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3) или (4), где указанное моноклональное антитело обладает активностью, связанной с индукцией антителозависимой цитотоксичности в отношении AILIM-экспрессирующих клеток, и/или иммунного лизиса клеток или апоптоза AILIM-экспрессирующих клеток.

(15) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3) или (4), где константа скорости связывания (ka) между указанным моноклональным антителом и AILIM составляет 1.0×10³ (1/М. сек) или более.

(16) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (15), где указанная константа скорости связывания (ka) составляет 1.0×10⁴ (1/М. сек) или более.

(17) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (16), где указанная константа скорости связывания (ka) составляет 1.0×10⁵ (1/М. сек) или более.

(18) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3) или (4), где константа скорости диссоциации (kd) между указанным моноклональным антителом и AILIM составляет 1.0×10^-3 (1/сек) или менее.

(19) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (18), где указанная константа скорости диссоциации (kd) составляет 1.0×10^-4 (1/сек) или менее.

(20) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (19), где указанная константа скорости диссоциации (kd) составляет 1.0×10^-5 (1/сек) или менее.

(21) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (3) или (4), где константа диссоциации (Kd) между указанным моноклональным антителом и AILIM составляет 1.0×10^-6 (М) или менее.

(22) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (21), где указанная константа диссоциации (Kd) составляет 1.0×10^-7 (М) или менее.

(23) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (22), где указанная константа диссоциации (Kd) составляет 1.0×10^-8 (М) или менее.

(24) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (23), где указанная константа диссоциации (Kd) составляет 1.0×10^-9 (М) или менее.

(25) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи указанного моноклонального антитела, получена либо из сегмента 1-02, либо из сегмента 3-13 V-гена тяжелой цепи иммуноглобулина человека.

(26) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область легкой цепи указанного моноклонального антитела, получена либо из сегмента L5, либо из сегмента А27 V-гена легкой цепи иммуноглобулина человека.

(27) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (25) или (26), где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена либо из сегмента 1-02, либо из сегмента 3-13 V-гена тяжелой цепи иммуноглобулина человека, и где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область легкой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена либо из сегмента L5, либо из сегмента А27 V-гена легкой цепи иммуноглобулина человека.

(28) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (27), где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена из сегмента 1-02 V-гена тяжелой цепи иммуноглобулина человека, а V-область ДНК, кодирующая вариабельную область легкой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена из сегмента L5 V-гена легкой цепи иммуноглобулина человека.

(29) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (27), где V-область ДНК, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена из сегмента 3-13 V-гена тяжелой цепи иммуноглобулина человека, а V-область ДНК, кодирующая вариабельную область легкой цепи указанного моноклонального антитела человека, получена из сегмента А27 V-гена легкой цепи иммуноглобулина человека.

(30) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где вариабельная область тяжелой цепи указанного моноклонального антитела человека имеет аминокислотную последовательность, определяемую в любом из следующих пунктов (a)-(f):

(a) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 117 последовательности SEQ ID NO: 28,

(b) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 117 последовательности SEQ ID NO: 28, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(c) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 116 последовательности SEQ ID NO: 32,

(d) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 116 последовательности SEQ ID NO: 32, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(e) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 116 последовательности SEQ ID NO: 36, или

(f) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 116 последовательности SEQ ID NO: 36, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(31) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где полипептид тяжелой цепи указанного моноклонального антитела человека имеет аминокислотную последовательность, определяемую в любом из следующих пунктов (a)-(f):

(a) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 28,

(b) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 28, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(c) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 32,

(d) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 32, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(e) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 36, или

(f) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 20 до 470 последовательности SEQ ID NO: 36, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(32) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где вариабельная область легкой цепи указанного моноклонального антитела человека имеет аминокислотную последовательность, определяемую в любом из следующих пунктов (a)-(f):

(a) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 23 до 116 последовательности SEQ ID NO: 30,

(b) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 23 до 116 последовательности SEQ ID NO: 30, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(c) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 116 последовательности SEQ ID NO: 34,

(d) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 116 последовательности SEQ ID NO: 34, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(e) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 116 последовательности SEQ ID NO: 38, или

(f) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 116 последовательности SEQ ID NO: 38, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(33) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где полипептид легкой цепи указанного моноклонального антитела человека имеет аминокислотную последовательность, определяемую в любом из следующих пунктов (a)-(f):

(a) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 23 до 236 последовательности SEQ ID NO: 30,

(b) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 23 до 236 последовательности SEQ ID NO: 30, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(c) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 236 последовательности SEQ ID NO: 34,

(d) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 236 последовательности SEQ ID NO: 34, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены,

(e) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 236 последовательности SEQ ID NO: 38, или

(f) аминокислотная последовательность, включающая в себя аминокислоты в положениях от 21 до 236 последовательности SEQ ID NO: 38, в которой один или более аминокислотных остатков делетированы или заменены или в которую один или более аминокислотных остатков вставлены или добавлены.

(34) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(а) вариабельная область тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность, включающую в себя аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 117 согласно последовательности SEQ ID NO: 28, и

(b) вариабельная область легкой цепи имеет аминокислотную последовательность, включающую в себя аминокислотную последовательность от аминокислоты 23 до 116 согласно последовательности SEQ ID NO: 30.

(35) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(a) полипептид тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 470 согласно последовательности SEQ ID NO: 28 и

(b) полипептид легкой цепи имеет аминокислотную последовательность от аминокислоты 23 до 236 согласно последовательности SEQ ID NO: 30.

(36) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(a) вариабельная область тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 116 согласно последовательности SEQ ID NO: 32, и

(b) вариабельная область легкой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 21 до 116 согласно последовательности SEQ ID NO: 34.

(37) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(a) полипептид тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 470 согласно последовательности SEQ ID NO: 32, и

(b) полипептид легкой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 21 до 236 согласно последовательности SEQ ID NO: 34.

(38) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(a) вариабельная область тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 116 согласно последовательности SEQ ID NO: 36, и

(b) вариабельная область легкой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 21 до 116 согласно последовательности SEQ ID NO: 38.

(39) Человеческое моноклональное антитело или его часть по пункту (4), где указанное человеческое моноклональное антитело имеет следующие характеристики (а) и (b):

(а) полипептид тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 20 до 470 согласно последовательности SEQ ID NO: 36, и

(b) полипептид легкой цепи имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность от аминокислоты 21 до 236 согласно последовательности SEQ ID NO: 38.

(40) Человеческое моноклональное антитело или его часть по любому из пунктов (3)-(29), где указанное человеческое моноклональ