Производные карбоновых кислот (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина у млекопитающего

Производные карбоновых кислот (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина у млекопитающего

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение в основном относится к ингибированию связывания α₄β₁ интегрина с его рецептором, например с рецептором VCAM-1 (молекулой-1 адгезии клеток кровеносных сосудов) и фибронектином. Изобретение также относится к соединениям, ингибирующим такое связывание, к фармацевтически активным композициям, включающим такие соединения, и к применению вышеупомянутых соединений по отдельности, как указано выше, или в составах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с α₄β₁ интегрином.

Уровень техники

При поражении ткани микроорганизмом или ее повреждении основная роль в развитии воспалительного процесса принадлежит белым кровяным клеткам - лейкоцитам. Одним из наиболее важных аспектов воспалительного процесса является клеточная адгезия. Обычно лейкоциты циркулируют в кровотоке. Однако, когда ткань инфицируется или повреждается, лейкоциты распознают пораженную или поврежденную ткань, связываются со стенкой капилляра и мигрируют по капилляру к пораженной ткани. Эти процессы опосредуются семейством белков, называемых молекулами клеточной адгезии.

Существует три основных типа лейкоцитов: гранулоциты, моноциты и лимфоциты, α₄β₁ интегрин (очень поздний антиген-4 или VLA-4) является гетеродимерным белком, экспрессированным на поверхности моноцитов, лимфоцитов и двух подклассов гранулоцитов - эозинофилов и базофилов. Этот белок играет ключевую роль в клеточной адгезии благодаря его свойству узнавать и связывать VCAM-1 и фибронектин, белки ассоциированые с эндотелиальными клетками, которые выстилают внутреннюю стенку капилляров.

После инфицирования или повреждения ткани, окружающей капилляр, эндотелиальные клетки экспрессируют ряд молекул адгезии, включая VCAM-1, ответственных за связывание лейкоцитов, необходимых для борьбы с инфекцией. Прежде чем связаться с VCAM-1 или фибронектином, лейкоциты сначала взаимодействуют с определенными молекулами адгезии для того, чтобы замедлить их движение и обеспечить "ролинг" клеток вдоль активированного эндотелия. Моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы обладают свойством прочно связываться с VCAM-1 или фибронектином на стенке кровеносного сосуда с помощью α₄β₁ интегрина. Установлено, что такие взаимодействия включены в процесс миграции таких лейкоцитов к поврежденной ткани, а также в процесс самого первичного "ролинга".

Хотя миграция лейкоцитов к очагу повреждения помогает борьбе с инфекцией и влечет за собой деградацию постороннего материала, во многих случаях эта миграция может стать неконтролируемой, с притоком к очагу воспаления избытка лейкоцитов, вызывая обширное повреждение ткани. Следовательно, соединения, способные блокировать этот процесс, могут оказаться полезными в качестве терапевтических агентов. Таким образом, существует потребность в разработке ингибиторов, которые могут воспрепятствовать связыванию лейкоцитов с VCAM-1 и фибронектином.

Некоторые из заболеваний, которые могут быть излечены благодаря ингибированию связывания α₄β₁, включают, без ограничения перечисленным, атеросклероз, ревматоидный артрит, астму, аллергию, рассеянный склероз, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, контактную аллергию и диабет первого типа. Кроме присутствия интегрина в некоторых в лейкоцитах, α₄β₁ найден также в различных опухолевых клетках, включая лейкемические клетки, клетки меланомы, лимфомы и саркомы. Предполагают, что клеточная адгезия с участием α₄β₁ может сопровождать процесс метастазирования некоторых видов опухолей. Следовательно, ингибиторы связывания α₄β₁ могут найти применение при терапии некоторых форм рака.

Выделение и очистка пептида, ингибирующего связывание α₄β₁ с белком, описаны в патенте США №5510332. Пептиды, которые ингибируют связывание, описаны в заявках WO 95/15973, ЕР 0341915, ЕР 0422938 А1, патенте США №5192746 и заявке WO 96/06108. Новые соединения, которые могут быть использованы для ингибирования и профилактики клеточной адгезии и опосредованных клеточной адгезией патологических состояний, описаны в заявках WO 96/22966, WO 98/04247 и WO 98/04913.

Следовательно, задачей изобретения является разработка новых соединений, ингибирующих связывание α₄β₁, и фармацевтических композиций, включающих такие новые соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные карбоновых кислот формулы I

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, СН;

q означает целое число от 3 до 10;

А выбирают из группы, содержащей NR⁶;

Е выбирают из группы, содержащей NR⁷;

J выбирают из группы, содержащей О;

Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

М выбирают из группы, содержащей C(R⁹)(R¹⁰) и (СН₂)_u, где u означает целое число от 0 до 3;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

Х выбирают из группы, содержащей CO₂H, тетразолил;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N,

R¹, R², R³ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH-(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R², R³ и R¹⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил,

где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

где R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

и где, если А означает NR⁶ и по крайней мере один Y означает CR¹, то R¹ и R⁶ могут быть объединены с образованием цикла, или на их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных соединениях формулы I M может означать C(R⁹)(R¹⁰), q может означать 4 или 5, L может означать (СН₂)_n, где n равно 0, Х может означать СООН, W может означать С или CR¹⁵, a R¹⁵ означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой II

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵;

q означает целое число от 3 до 7;

Т выбирают из группы, содержащей (CH₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N,

В выбирают из группы, содержащей водород и алкил;

R¹, R², R³ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R², R³ и R¹⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил),-SO₂(1-пиперидинил),-O-аралкил,-O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

и где R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных соединениях формулы II q может означать 4 или 5, W может означать С или CR¹⁵, L может означать (СН₂)_n, где n равно 0, R¹⁵ означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой III

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей C(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, CH;

q означает целое число от 2 до 5;

Т выбирают из группы, содержащей (CH₂)_b где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (CH₂)_n, где n означает 0;

В выбирают из группы, содержащей водород и алкил;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R² и R³ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

или их фармацевтически приемлемыми солями.

В предпочтительных соединениях формулы III R⁵ может означать аралкил и гетероциклилалкил, L может означать (CH₂)_n, где n равно 0, Y может означать CR¹ и C(R²)(R³) и q может означать 2 или 3.

В формуле III фрагмент молекулы

может означать

где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил) и арилоксиалкил,

с означает целое число от нуля до двух,

d означает целое число от нуля до трех,

е означает целое число от нуля до четырех,

f означает ноль или один.

В одном из вариантов воплощения изобретения R⁵ означает алкиларил, R⁴ означает арил, Т означает (СН₂)_b, где b равно 0, L означает (CH₂)_n, где n равно 0, а В, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой IV

в которой Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (CH₂)_n, где n означает 0;

g означает целое число от 0 до 7;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

В, R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹, R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

R²³ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -NH₂, -ОН, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О;

при этом R²³ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной элестронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил,

где R¹⁸ не замещен или замещен по крайней мере одной элестронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

Предпочтительные в настоящее время соединения по настоящему изобретению могут быть также описаны формулой V

Формула V в которой h означает целое число от нуля до пяти;

В и R⁷ означают водород;

R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил;

R²⁴ и R²⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил;

R²⁷ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), ди(низшийалкил)амино, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, алкилтио, -O-циклоалкилалкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), пирролидинил и пиперидинил;

R¹⁸ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей алкиламино, ариламино, тиоарил, аралкил, гетероциклилалкил, где гетероатом выбран из N и S, арилоксиалкил, водород, а

R²⁶ выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкоксиалкил, аралкил;

причем R²⁶ может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкокси и алкоксиалкокси;

a R¹⁸, R²⁴, R²⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино;

причем R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению формулы V каждый из В, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо означает водород, а R¹⁸ означает замещенный или незамещенный аралкил.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой VI

где Z в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей CR³⁰, C(R³¹)(R³²) и СН;

z означает целое число от 3 до 6;

k означает целое число от 0 до 5;

Т выбран из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбран из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, -NH₂, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О;

где R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

Некоторые соединения формул I-VI могут быть получены из новых промежуточных соединений, имеющих формулу VII и формулу VIII

где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбран из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил, при этом R²⁴ и R²⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино;

или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла,

при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетерециклилалкил, арилоксиалкил;

где R¹⁸ не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси; a R³⁴ означает водород.

В предпочтительных соединениях формулы VII по настоящему изобретению R³⁴ означает водород, R¹⁸ означает аралкил, а каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо означает водород, низший алкил или низший алкил, в котором R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла.

Новые предпочтительные промежуточные соединения по настоящему изобретению представлены формулой VIII

где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил;

при этом R²⁴ и R²⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино;

или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла,

при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R³⁴ означает водород, а

R³⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей галоген, гидроксил, алкил, алкилтио, алкокси, NH(алифатический ацил), -CN, -NO₂, -NH₂, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, -O-циклоалкилалкил, арил, -O-аралкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), a m означает целое число от 0 до 5.

В предпочтительных соединениях формулы VIII по настоящему изобретению R³⁴ означает водород, m означает целое число от одного до трех, а R³⁵ в каждом конкретном случае означает алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, сульфонил, -ОН или -CN.

Предпочтительными в настоящее время являются следующие соединения:

(3S)-3-[({[2-метил-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1 -(фенилметил)-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота, (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота, (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

-N(С₁-С₃алкил)С(O)(С₁-С₃алкил), -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -NHSO₂(арил), алкоксиалкил, алкиламино, алкениламино, ди(С₁-С₃)амино, -С(O)O-(С₁-С₃ алкил), -С(O)NH(С₁-С₃алкил), -С(O)N(С₁-С₃алкил)₂, -CH=NOH, -РО₃H₂, -ОРО₃H₂, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, сульфонил, -SO₂-(С₁-С₃ алкил), -SO₃-(С₁-С₃ алкил), сульфонамино, карбамат, арилоксиалкил и -С(O)NH(бензил) группы;

R³⁴ выбирают из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алифатический ацил, алкиниламино, алкоксикарбонил, гетероциклоил, -CH=NOH, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, карбамат, арилоксиалкил, водород и -С(O)NH(бензил) группы,

R³⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкинокси, тиоалкокси, гидроксиалкил, алифатический ацил, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -ОН, алкиниламино, алкоксикарбонил, гетероциклоил, карбокси, -N(С₁-С₃ алкил)С(O)(С₁-С₃ алкил), -NHC(O)N(С₁-С₃ алкил)-C(O)NH(С₁-С₃ алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆ алкил), -NHSO₂(С₁-С₃ алкил), -NHSO₂(арил), алкоксиалкил, алкиламино, алкениламино, ди(С₁-С₃)амино, -С(O)O(С₁-С₃ алкил), -C(O)NH(С₁-С₃ алкил), -C(O)N(С₁-С₃ алкил)₂, -CH=NOH, -РО₃Н₂, -ОРО₃Н₂, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, сульфонил, -SO₂-(С₁-С₃ алкил), -SO₃-(С₁-С₃ алкил), сульфонамидо, карбамат, арилоксиалкил и -С(O)NH(бензил) группы,

где R²⁴, R²⁵, R³⁴ и R³⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, a m означает целое число от 0 до 5.

В предпочтительных соединениях формулы VIII по настоящему изобретению R³⁴ означает водород, m означает целое число от одного до трех, а R³⁵ в каждом конкретном случае означает алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, сульфонил, -ОН или -CN.

Предпочтительными в настоящее время являются следующие соединения:

(3S)-3-[({[2-метил-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1-(фенилметил)-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({6-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-4-[(фенилметил)окси]-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-5-пиримидинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,4-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(1,4-оксазинан-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-(пропиламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-бромфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-метил-4-(метилокси)фенил]-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[(2-{[2-(метилокси)этил]окси}этил)окси]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-фенилпропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[4-метилтетрагидро-1(2Н)-пиразинил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]-амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,5-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[3,5-бис(метилокси)фенил]-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[({этил[(этиламино)-карбонил]амино}карбонил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-(1-азетанил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-({2-[(2-{[2-(метилокси)этил]окси}этил)окси]этил}окси)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((((2-оксо-1-((4-(трифторметил)фенил)метил)-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)-амино)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-бромфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2,4-дихлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлор-6-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-трифторметил)-окси)фенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

4-{[3-[({[(1S)-2-карбокси-1-(4-метилфенил)этил]амино)карбонил)амино]-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]амино}бензойная кислота,

(3S)-3-{[({1-(2-хлорбензил)-4-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[4-{[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-цианобензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[(([1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2,6-дифторбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,5-диметоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-