2263667 - Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция

Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим свойствами блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности нейропротекторным действием. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающей по крайней мере одно гетероциклическое соединение общей формулы 1, и к фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей соединения изобретения в качестве активной субстанции. В соединении общей формулы 1

R¹ представляет атом водорода; R²представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный азагетероциклил; или R¹ и R² вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-он. Изобретение также раскрывает способы получения различных соединений общей формулы 1. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Реферат

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты, и т.д.), к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции новые новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.

Существует большое количество физиологически активных гетероциклических соединений, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, в том числе 2-аминопиридин-3-сульфамид [Котовская С.К. и др. Хим. Фарм. Ж., 1979, 13(4), 54-57], 2-аминопиридин-3,4-дисульфамиды [Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem. 1961, 4, 369-383] и фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты [Fischer, M.; Troschuetz, R. Synthesis, 2003, 10, 1603-1609], представленные ниже

Циклизацией 2-аминопиридин-3-сульфамидов А и В альдегидами и кислотами получены соответствующие 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е, представленные ниже в Таблице 1.

Таблица 1Известные 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е
Соед.	R_a	R_b	R_c	R_d	Литература
D	H	Н	н	Н	а
D	Н	Н	SO₂NH₂	СН₃	b
D	H	Н	SO₂NH₂	NH₂	b
D	Н	H	SO₂NH₂	ОН	b
D	Н	H	SO₂NH₂	Cl	b
E	Н	H	Н	H
E	СН₃	H	Н	H	а, с
E	NH₂	H	Н	H	а
E	3-пиридил	H	H	H	d
E	Н	C₂H₅	SO₂NH₂	H	е
E	CH₂SCH₂Ph	Н	SO₂NH₂	H	b
E	Н	H	SO₂NH₂	СН₃	b
E	Н	H	SO₂NH₂	NH₂	b
E	Н	H	SO₂NH₂	ОН	b
E	Н	H	SO₂NH₂	Cl	b
E	CH₂SCH₂Ph	H	SO₂NH₂	СН₃	b
а Котовская С.К. и др. Хим. Форм. Ж., 1979, 13(4), 54-57.b Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem., 1961, 4, 369-383.с Tullio P. de; et al. Tetrahedron, 1995, 51(11), 3221-3234.d Osselaere J.P. Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 310-312.e Yale H.L., Sheehan, J.T. J. Org. Chem., 1961, 26, 4315-4325.

Следует отметить, что среди известных 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксидов Е имеются кардиоваскулярные и антигипертенсивные лекарства, действующие как ангиотенсивные AT1 рецептор антагонисты F [Squibb & Sons, 1995, Pat. US 5378704] и активаторы калиевых (АТР) каналов G [University of Liege, Drug Data Rep. 2000, 22(7), 600], а гетероциклы, включающие 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, являются, например, ингибиторами путей сигнальной трансдукции Н [Bristol-Meers Squibb, 1998, Pat. US 6156746].

Новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, представляют интерес в качестве нейропротекторов. Глутаматергическая система является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг неврологических заболеваний (таких, как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Ammo Acids and Drug Research, Ed. by M.R.Szewczak & N.J.Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом деполяризация мембран нейронов при длительной активации глутаматных рецепторов ЦНС, а именно рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), и т.н. «non-NMDA»-рецепторов, в частности рецепторов «амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты / каиновой кислоты» (АМРА/КА), приводит к нарушению кальциевого гомеостаза в нервных клетках и инициирует целый ряд патологических метаболических процессов (в том числе, образование свободнорадикальных метаболитов), вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W.Choi, Neuron, 1988, v.1, p.623-634).

Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических блокаторов транспорта кальция, связанного с глутаматными рецепторами ЦНС. В настоящее время ряд антагонистов NMDA- и АМРА/КА рецепторов предложен в качестве антидепрессантов [J.Maj, V.Klimek, Z.Rogoz, G.Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v.45, pp.549-553; R.Trullas, P.Skolnick - Eur. J. Pharmacol., 1990, v.185, No 1, pp.1-10], анксиолитиков [R.W.Dunn, R.Corbet, L.L.Martin, J.F.Payack, L.Laws-Ricker, C.A.Wilmot, D.K.Rush, J.F.Cornfeldt, S.Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.495-512], противосудорожных препаратов [J.M.Ferkany, W.J.Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.525-541; W.J.Schmidt, B.Zadow, B.D.Kretschmer. - Aminoacids, 1991, v.1, No 2, pp.225-237) и нейропротекторов (S.Fielding, J.Wilker, J.C.Chernack, V.Ramizer, C.A.Wilmot, M.L.Cornfeldt, K.A.Rudolphi, L.L.Martin, J F.Payck, D.K.Rush - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, pp.495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T.Nakao, A.Nishiyama, H.Tanaka, Y.Morimot, S.Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991).

В случае БА, в частности, предполагается, что один из основных механизмов гибели нервных клеток связан со значительным возрастанием восприимчивости нейронов к иксайтотоксическому действию ВАК в результате воздействия на нервные клетки патологической формы β-амилоидного пептида, играющего ключевую роль в патогенезе БА. В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося β-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p.315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v.12, p.376).

В этой связи поиск эффективных блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности в ряду антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных защищать нервные клетки от нейротоксического действия избыточных концентраций ионов кальция является оригинальным и перспективным подходом к созданию новых нейропротекторов для лечения и защиты от широкого круга нейродегенеративных заболеваний (Danysz et al., Drug, News & Perspectives, 1995, v.8, №5, p.261).

Учитывая высокий потенциал физиологической активности гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих этих соединения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили не известные ранее новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения.

Следует отметить, что несмотря на заметное количество гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, опубликованных в патентной и научной литературе, некоторые из них до настоящего времени известны не были.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска лида или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитро группа, сульфо группа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая С₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₁-С₇ алкокси, С₇-С₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-С₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-С₇ алкил, С₂-C₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитро группа, циано группа, сульфо группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого имеется один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает амино группу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламино группа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.

«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.

Поставленная цель достигается гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1