Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения

Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки США, порядковый номер 09/519976, поданной 7 марта 2000, каждая из них имеет приоритет по заявке США с порядковым номером 60/150878, поданной 26 августа, 1999, описание которой включено здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Изобретение в целом относится к новым фармацевтическим активным соединениям, содержащим их композициям, их фармацевтическим препаратам, способам их получения и способам их применения.

Предпосылки изобретения

В данной области известны различные соединения, используемые для ингибирования секреции желудочного сока которые включают класс бензимидазолзамещенных соединений, представителем которых является омепразол. Омепразол в настоящее время коммерчески доступен как лекарственный препарат PRILOSEC^®. В частности, в патенте США № 4255431 предложены такие безимидазолзамещенные соединения, в основном, описанные формулой (III) патента '431, которая, как утверждается, охватывает и омепразол. Также в патенте '431 предложены различные способы получения этих соединений.

В европейском патенте № 0124495 В1 предложены различные соли омепразола, а именно соли щелочных металлов формулы (I) по ссылке '495, которые включают соли лития, натрия, калия, магния и кальция, а также способы получения этих солей. Способы получения этих солей могут включать использование оснований гидроксида, алкоксида или амина или катионный обмен с использованием соли металла.

Erlandsson, P., et al. J. Chromatography, 532 (1990), стр.305-319 предлагают разделение (-) и (+) энантиомеров омепразола с помощью хроматографических методов. В данной статье предлагается проводить разделение по препаративной шкале, используя хиральную фазу на основе целлюлозы, например трисфенилкарбамоилцеллюлозу, нанесенную на 3-аминопропилсиликагель. Для такого разделения, как полагают, возможны другие схемы и способы.

В публикации РСТ № WO 94/27988 описаны соли индивидуальных энантиомеров омепразола и способы их получения. Способ включает разделение двух стереоизомеров диастереоизомерной смеси ацилоксиметилзамещенного бензимидазольного соединения, описываемой формулой (IV), представленной в этой опубликованной заявке, с последующим сольволизом каждого отдельного диастереомера в щелочном растворе. Получают соли индивидуальных энантиомеров и их выделяют путем нейтрализации водных растворов солей индивидуальных энантиомеров омепразола с помощью нейтрализующего агента.

В публикации РСТ № WO 96/02535 предложен способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров омепразола или их щелочных солей. В способе используются окислительный агент и хиральный титановый комплекс, которые могут включать соединение титана (IV).

В публикации РСТ № WO 98/54171 предложена магниевая соль (-) энантиомера омепразола. В публикации '171 также предложен способ синтеза вышеуказанной соли магния, а также соли калия (-) омепразола, которая может быть использована в качестве подходящего промежуточного соединения для получения соли магния. Обнаружено, что соль калия может быть использована при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В патенте США №5386032 Brändström предложен улучшенный способ синтеза омепразола, который включает взаимодействие 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола с м-хлорпероксибензойной кислотой в метиленхлоридном растворе.

Исследования, касающиеся способов получения омепразола, указанных в этих ссылках, его солей, энантиомеров и солей энантиомеров, а также лекарственных препаратов, которые могут включать эти соединения, все проводятся в расчете на химическую структуру омепразола, которая была точно установлена, и ссылочное соединение или соединения, соответственно, получены с использованием ссылочных способов. Более конкретно, метоксильная группа в бензимидазольном кольце, как точно установлено, в соответствии с литературными данными, находится в 5 положении омепразола, рацемической смеси, и оптически чистого изомера омепразола, названного как эзомепразол или s-омепразол. В настоящее время заявители неожиданно обнаружили сложность структуры омепразола и относительную биологическую активность каждого из его ранее необнаруженных и неописанных признаков. Более конкретно, заявители подтвердили, что известные способы не позволяют получить отдельное соединение, имеющее метоксильную группу в 5 положении бензимидазольного кольца, как определено ранее, и все способы предшествующего уровня техники, а также все известные способы дают противоречивые результаты. Фактически было обнаружено, что омепразол, обычно указываемый как вещество, составляющее основу лекарства (в его твердом состоянии), представлен в виде двух фармацевтически активных соединений, имеющих метоксильную группу в бензимидазольном кольце в 6- и 5-положении. Кроме того, заявители обнаружили наличие второго хирального положения на плоскости пиридинового кольца в каждом из двух соединений, таким образом, каждое соединение имеет два изомера положения и четыре диастереомера. Итак, настоящее изобретение относится к указанным индивидуальным соединениям, а также к любым их солям, гидратам, сольватам, сочетаниям и их полиморфам, к композициям вышеуказанных соединений и к способам их получения, которые не изучались или не предполагались в предшествующем уровне техники, к фармацевтическим препаратам, соединениям, композициям и комплексам по настоящему изобретению и к способам их применения.

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, представленным формулами (Ia) и (Ib), к композициям соединений, представленным формулами (Ia) и (Ib), которые обычно являются со-кристаллизованными частично или полностью, к одной или нескольким фармацевтически приемлемыми солям, сольватам, гидратам или сочетаниям указанных соединений и композиций и к их комплексам. Предложены также отдельные диастереомеры и сочетания таких диастереомеров. Изобретение также относится к композициям и фармацевтическим препаратам вышеуказанных соединений. Способы получения вышеуказанных соединений также относятся к настоящему изобретению.

Более конкретно, настоящее описание относится к новым соединениям, в частности к соединениям по настоящему изобретению, которые имеют метоксильную группу в 6 положении бензимидазольного кольца, и композициям, содержащим соединения, имеющие метоксильные группы в 5- и 6-положениях, соответственно. Неожиданно было обнаружено, что эти отдельные соединения присутствуют в твердом состоянии и, кроме того, в виде со-кристаллов. Соотношение вышеуказанных изомеров может изменяться, и новые соединения, включающие мириады соотношений диастереомеров таких соединений, также относятся к данному изобретению. Каждое из них описано более подробно далее.

Изобретение также относится к способам введения таких соединений, композиций и комплексов по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в лечении, обычно при лечении заболеваний, связанных с нарушением желудочной секреции.

Как здесь используется, формы множественного числа в терминах солей, сольватов, гидратов и тому подобное относятся и к единственному числу и к множественному числу, например соль в единственном числе, соли во множественном числе, сольват в единственном числе, сольваты во множественном, гидрат в единичном числе, гидраты во множественном числе и тому подобное и их сочетания.

Эти и другие положения изобретения изложены далее более подробно.

Подробное описание предпочтительных воплощений изобретения

Далее изобретение описано более подробно с отсылкой к его предпочтительным вариантам воплощения. Однако, эти воплощения представлены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, определенное в формуле изобретения.

В одном аспекте изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia), как представлено ниже. Заявители неожиданно обнаружили, что это соединение в твердом состоянии не было изучено или не было предсказано в предшествующем уровне техники. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что это недавно обнаруженное соединение имеет два различных хиральных участка в твердом состоянии: (1) хиральный центр на сульфоксидной группе и (2) хиральную плоскость, расположенную на пиридинальной группе такого соединения. Более конкретно, далее было обнаружено, что когда R₄ является алкокси или другими соответствующими заместителями, такая группа, расположенная в определенной конфигурации, обычно перпендикулярна плоскости пиридина, благодаря пространственным затруднениям, вызванным двумя заместителями, расположенными в положениях R₃ и R₅, при условии, что R₃ и R₅ не представляют собой водород. Ориентация положения этого заместителя в твердом состоянии, предпочтительно метокси, дает хиральную плоскость, в которой часть или весь такой заместитель, предпочтительно метильный заместитель такой предпочтительной метокси группы, расположен или над, или под асимметричной пиридиновой хиральной плоскости. Однако, в растворе R₄ алкокси заместитель соединений, представленных здесь формулами Ia и Ib, необязательно расположен в такой ориентации.

Соединение, представленное формулой (Ia), является следующим:

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один диастереомер, представленный S_ха и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не представляют собой водород, алкильный заместитель такой алкоксигруппы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одна или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания указанного соединения(ий), представленного(ных) формулой (Ia).

В одном варианте воплощения все R₃, R₄ и R₅ не представляют собой водород. В другом варианте воплощения, когда два из R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, третий не представляет собой метил. Соединение, представленное формулой (Ia), предпочтительно представлено в твердом состоянии.

Термин "алкокси", предпочтительно, относится к алкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, более предпочтительно до 3 атомов углерода, таким как, например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.

Термин "карбоалкокси", предпочтительно, относится к карбоалкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, таким как, например, карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси и карбобутокси.

Термин "алкоксиалкокси", предпочтительно, относится к алкоксиалкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, таким как, например, метоксиметокси, этоксиэтокси и тому подобное. Метоксиэтокси и тому подобное также охватываются этим определением.

Термин "алкил", предпочтительно, относится к алкильным группам, содержащим до 7 атомов углерода, более предпочтительно, до 4 атомов углерода, и, таким образом, предпочтительно выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила или изобутила.

Термин "галоген" относится к хлору, брому, фтору или йоду.

Термин "алканоил", предпочтительно, относится к алканоильным группам, содержащим до 4 атомов углерода. Примеры включают формил, ацетил и пропионил.

В предпочтительном варианте воплощения R представляет собой метокси; R₁ представляет собой водород; R₂ представляет собой водород; R₃ представляет собой метил; R₄ представляет собой метокси и R₅ представляет собой метил.

Заявители указывают, что по всей предварительной заявке, по которой заявлен приоритет, заместитель R₁ указан как расположенный в 4 положении в соединении, представленном формулой (Ia). В настоящей заявке бензимидазольное кольцо имеет такую нумерацию, что R₁ заместитель соединения формулы (Ia) находится в 6 положении. Это изменение в нумерации было проделано с целью приведения в согласование с общепринятой химической номенклатурой и не имеет никакого отношения к расположению заместителей соединений, описанных в предварительной заявке или здесь.

В различных воплощениях по настоящему изобретению, соединения, представленные формулой (Ia), могут быть в виде различных отдельных диастереомеров, включая, например:

(a) S_xa-R_4q;

(b) S_xa-R_4z;

(С) S_xb-R_4q и

(d) S_xb-R_4z;

или их фармацевтические приемлемые соли, сольваты, гидраты или их сочетания. Эти описания позволяют отличить различные стероизомеры (диастереомеры) по всему данному документу и представлены далее в соответствии с обычной химической номенклатурой:

(a) S_xa-R_4q, (S)-(S), или (-)-(-);

(b) S_xa-R_4z, (S)-(R), или (-)-(+);

(С) S_xb-R_4q, (R)-(S), или (+)-(-) и

(d) S_xb-R_4z, (R)-(R), или (+)-(+).

Для задач настоящего изобретения термин "энантиомер" относится к паре диастереомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Термин "энантиомерная пара", как здесь указано, относится к парам энантиомеров, которые образуют рацемическую смесь. Примеры энантиомерных пар включают: (1) S-S и R-R и (2) S-R и R-S соединений формулы (Ia) и/или (Ib). Термин "(-) энантиомер" может включать любой из диастереомеров S-S или S-R и их пары. Термин "(+) энантиомер" может включать любой из диастереомеров R-R и R-S и их пары.

Предпочтительные представители различных примеров соединения, представленного формулой (Ia), представлены формулами (Iai), (Iaii), (Iaiii) и (Iaiv):

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iai);

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaii);

где S_х представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaiii);

где S_х представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaiv).

Вышеуказанные соединения могут быть получены различными способами, включая изложенные здесь более подробно. Другие способы могут также быть использованы.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей два или более соединений, представленных указанной здесь формулой (Ia). В частности, и как обсуждено здесь более подробно, заявителями предложено любое сочетание любого из четырех диастереомеров в различных количественных соотношениях.

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не представляют собой водород, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, однин из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одна, или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний указанных соединений, представленных формулой (Ia).

Композиции двух или более соединений могут содержать различные количества энантиомеров S_xa, S_xb, R_4q и R_4z. Способы получения различных энантиомеров и диастереомеров изложены здесь. В одном варианте воплощения, например, каждый из диастереомеров, представленных S_xa и S_xb в соединениях, представленных формулой (Ia), присутствует в количестве от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.), таким образом, чтобы общее процентное содержание суммы S_xa и S_xb было равно 100 процентам (масс./масс.). В другом воплощении каждый из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, присутствует в пределах от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы общее процентное содержание суммы R_4q и R_4z было равно 100 процентам (масс./масс.).

В вышеуказанной композиции каждое из по крайней мере двух соединений может быть одинаковым или различным. Любое число сочетаний отдельных диастереомеров или их сочетаний для соединения, представленного формулой (Ia), может присутствовать в композиции. Примерами таких диастереомеров являются следующие: S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или их комбинации соединения, представленного формулой (Ia).

В различных воплощениях вышеуказанные диастереомеры или их сочетания могут присутствовать таким образом, что композиция образует рацемическую смесь. В других вариантах воплощения диастереомеры могут присутствовать таким образом, что композиция не образует рацемическую смесь.

В одном варианте воплощения диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции представляют собой S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или их сочетания соединения, представленного формулой (Ia). Эти диастереомеры могут присутствовать в таких количествах, что композиция образует рацемическую смесь, или, альтернативно, эти диастереомеры могут присутствовать в таких количествах, что композиция не образует рацемическую смесь. В другом варианте воплощения композиция, содержащая S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний соединения, представленного формулой (Ia), может быть по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4z и S_xb-R_4q. При ссылке на отдельные диастереомеры в данном документе термин "по существу свободен" означает, что композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, имеющая такие определенные диастереомеры и диастереомерные пары, содержит не более чем приблизительно 5-процентную концентрацию соединений, имеющих неопределенные диастереомеры и/или диастереомерные пары. В одном варианте воплощения, например, соединения, имеющие эти диастереомеры (S_xa-R_4q и S_xb-R_4z), будут обычно образовывать композиции в кристаллической форме, которые свободны или, более типично, по существу свободны от соединений, имеющих диастереомеры S_xa-R_4z И S_xb-R_4q.

В другом варианте воплощения диастереомеры каждого из соединений, представленного формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения вышеуказанная композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры, представленные S_xb-R_4q и/или S_xb-R_4z. Обычно эта композиция находится в виде масла, которое с помощью метода, описанного далее, может образовывать кристаллическую, обычно микрокристаллическую композицию. Такая кристаллическая композиция может быть получена, обычно со значительными трудностями, различными методами, но предпочтительным является получение "соли" такой композиции, которая может быть получена независимо или, предпочтительно, in situ, как описано далее. Вопреки методам, описанным ранее в данной области, с помощью способов, обычно известных обычному специалисту, либо возможно либо невозможно получение соли соединений и композиций по настоящему изобретению, но можно, фактически, получить ранее неизвестные и неопределенные комплексы, которые описаны в данной заявке. Используемый здесь термин "соль" или "соли", в дополнение к его традиционному значению в данной области, также относится к таким комплексам, если здесь не оговорено иное.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4z и S_xb-R_4q, или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения вышеуказанная композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры, представленные S_xa-R_4z и/или S_xa-R_4q. С другой стороны, соль такой композиции может также быть получена независимо или, предпочтительно, in situ, как описано далее.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4q или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой. Термин "оптически чистый" имеет общепринятое значение в данной области и также включает данные или выбранные диастереомеры и/или диастереомерные пары, являющиеся по существу свободными от других соединений и/или примесей, которые оказывали бы существенное влияние на оптическое вращение композиции. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4z, S_xb-R_4q иS_xb-R_4z.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения композиция является оптически чистой, как определено здесь. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диамтереомеры S_xa-R_4q, S_xb-R_4q иS_xb-R_4z

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4q или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой, как предпочтительно определено здесь. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4q, S_xa-R_4z и S_xb-R_4z.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4q, S_xa-R_4z и S_xb-R_4q.

Соединения по настоящему изобретению, имеющие каждый отдельные диастереомеры, представленные S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, отдельно могут обеспечить значительно большую биологическую активность при профилактике и/или лечении болезненных состояний, рассмотренных ниже, чем соединения по настоящему изобретению, имеющие сочетания таких диастереомеров.

Соответственно, по настоящему изобретению предложены способы улучшения биологической активности/эффективности (например, ингибирование секреции желудочного сока и, таким образом, лечение дисфункции секреции желудочного сока у млекопитающих, включая людей) фармацевтически активных соединений омепразола и эзомепразола, как в настоящее время известно в данной области, путем введения таким млекопитающим, нуждающимся в лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества любой композиции по настоящему изобретению, содержащей соединения или композиции по настоящему изобретению, имеющие отдельные диастереомеры, включая S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q или S_xb-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетиний. Также предложены такие способы, где указанные соединения или комплексы по настоящему изобретению, содержащие указанную выбранную пару отдельных диастереомеров, по существу свободны от соединений по настоящему изобретению, имеющих диастереомерные пары, иные, чем указанные выбранные отдельные диастереомеры. Предпочтительным диастереомером является S_xa-R_4q и особенно предпочтительным диастереомером является S_xa-R_4z.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к улучшению биологической активности/эффективности композиций по настоящему изобретению, содержащих соединения или композиции по настоящему изобретению, имеющие два или более диасте-реомеров, включая S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q или S_xb-R_4z, путем введения млекопитающим, в том числе и людям, нуждающимся в ингибировании секреции желудочного сока и, таким образом, лечении дисфункций секреции желудочного сока, любой композиции по настоящему изобретению, содержащей соединения, композиции или комплексы по настоящему изобретению, имеющие отдельный диастереомер, выбранный из группы, включающей S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний. Также предложены такие способы, где указанные соединения, композиции или комплексы по настоящему изобретению, имеющие указанный выбранный отдельный диастереомер, по существу свободны от соединений по настоящему изобретению, имеющих диастереомеры, иные, чем указанный выбранный отдельный диастереомер.

В любом из вышеуказанных воплощений, каждое из двух или более соединений, представленных формулой (Ia), где каждое из указанных соединений может быть одинаковым или различным, если не указано иного, являются предпочтительными соединениями, представленными формулой (Iai), (Iaii), (Iaiii) или (Iaiv):

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iai);

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaii);

где S_x представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaiii);

где S_x представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaiv). Другие примеры соединения, представленного формулой (Ia), также могут быть использованы для целей данного изобретения.

Любой из вариантов воплощений, включающий соединение(я), представленное(ые) формулой (Ia), в виде отдельных соединений или в композициях и/или комплексах по настоящему изобретению, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания, обычно представлены в кристаллической форме, частично или полностью.

В другом аспекте изобретение также относится к композициям активного фармацевтического ингредиента ("API"), содержащим любое из соединений, композиций или комплексов по настоящему изобретению, каждое из которых может быть в кристаллической форме, частично или полностью. Преимущественно, каждая такая композиция и/или комплекс, содержащие соединения, представленные формулой (Ia), могут также включать любое одно или несколько конкретных соединений, представленных формулами (Iai), (Iaii), (Iaiii) и (Iaiv), или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы или их сочетания, либо в кристаллической форме, аморфной форме либо их сочетания. Каждое может использоваться в виде основ для любой такой композиции API.

Изобретение также относится к любой из указанных здесь композиций, содержащих два или более соединений формулы (Ia), которые могут быть одинаковыми или различными, являющихся по существу свободными от соединений, представленных формулой (Ib):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания указанных соединений, представленных формулой (Ib).

В целях данного изобретения, термин "чистый" относится к соединениям формулы (Ia), присутствующим в таком количестве, что другие компоненты, включая соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в количествах, обычно ниже пределов, определяемых обычным методом, предпочтительно, соединения формулы (Ia) присутствуют в количестве, по крайней мере, около 97-98 процентной чистоты (масс./масс.). Как здесь используется, термин "по существу свободный" от соединений формулы (Ib) относится к соединению(ям), представленному(ыми) формулой (Ia), предпочтительно, присутствующему(им) в количестве, которое равно менее, чем около 5 процентов (масс./масс.), более предпочтительно около 4 процента (масс./масс.) или менее таких соединений, представленных формулой (Ib) в такой композиции.

В другом аспекте, как рассмотрено здесь более подробно, заявители обнаружили, что соединения формул (Ia) и (Ib) обычно получают таким способом, что они присутствуют в той же самой кристаллической решетке (то есть, соединения со-кристаллизуются, частично или полностью, из раствора). Таким образом, в данном аспекте изобретение далее относится к композициям, содержащим в соотношении один к одному молекулы:

(а) соединения, представленного формулой (Ia):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленный R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости; одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний; в сочетании и, предпочтительно, со-кристаллизованное с:

(b) соединением, представленным формулой (Ib):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_ха и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленный R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

где R в соединении, представленном формулами (Ia) и (Ib), в каждом является, предпочтительно, одинаковым алкокси заместителем; и

каждый из заместителей S_x, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ в соединении, представленном любой из формул (Ia) и (Ib), является предпочтительно одинаковым;

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями, в композиции. Соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут быть одинаковыми или различными по отношению к пиридиновым энантиомерам, но должны быть одинаковыми по отношению к сульфоксидным энантиомерам.

Любая из вышеуказанных композиций может содержать различные количества соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). В различных воплощениях, например, композиция может содержать вышеуказанные соединения, которые могут быть одинаковыми или различными, в следующих соотношениях, обозначенных (а), (b) и (с):

(а) соединения, представленные формулой (Ia), присутствуют в пределах от около 1 процента (масс./масс.) до около 99 процентов (масс./масс.), и соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в пределах от около 1 процента (масс./масс.) до около 99 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы суммарное процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), было равно 100 процентам (ма