Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе

Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола, более конкретно к производному бензимидазола, используемому в качестве ингибитора активности человеческой химазы.

Уровень техники

Химаза представляет собой нейтральную протеазу, присутствующую в гранулах мастоцитов и вовлекается в различные биологические реакции, в которых участвуют мастоциты. Так например, имеются сообщения о том, что химаза выполняет разнообразные функции, включающие промотирование (стимулирование) дегрануляции мастоцитов, активацию интерлейкина-1β (IL-1β), активацию матричной протеазы, разложение фибронектина и коллагена IV, промотирование выделения трансформирующего ростового фактора-β (TGF-β), активацию субстанции Р и вазоактивного кишечного полипептида (VIP), конверсию ангиотензина I (Ang I) в ангиотензин II (Ang II) и конверсию эндотелина.

На основании вышесказанного, ингибиторы указанной химазной активности рассматриваются, как многообещающие профилактические и/или терапевтические агенты для лечения таких респираторных заболеваний, как бронхиальная астма, таких воспалительных и аллергических заболеваний, как аллергический ринит, атопический дерматит и крапивница, таких сердечно-сосудистых заболеваний, как склеротические сосудистые поражения, вазоконстрикция, нарушения периферического кровообращения, почечная и сердечная недостаточность, таких метаболических заболеваний костей и хрящей, как ревматоидный артрит и остеоартрит.

Хотя известные примеры ингибиторов химазной активности включают производные триазина (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №8-208654), производные гидантоина (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №9-31061), производное имидазолидина (Международная патентная публикация № WO 96/04248), производное хиназолина (Международная патентная публикация № WO 97/11941), производное гетероциклического амида ((Международная патентная публикация № WO 96/33974), производное цефама (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-087493), производное фенола (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-087567), производное гетероциклического амида (Международная патентная публикация № WO 98/18794), производное ацетоамида (Международная патентная публикация №WO 98/09949), производное гетероциклического амида (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии №10-007661), производное ангидрида кислоты (не прошедшая экспертизы опубликованная заявка на патент Японии № 11-049739), производное гетероциклического амида (Международная публикация № WO 99/32459) и производное ацетоамида (Международная патентная публикация № WO 99/41277), перечисленные соединения и соединение настоящего изобретения имеют совершенно различные структуры.

Описанные ингибиторы химазы далеки от успешного применения в результате того, что они обладают недостаточной активностью или имеют неустойчивую структуру. Однако соединение настоящего изобретения обладает чрезвычайно высокой активностью и демонстрирует превосходные кинетические свойства в крови, что делает его очень ценным лекарственным средством.

С другой стороны, пример технологии, относящейся к соединению настоящего изобретения, приведен в описании патента США №5124336. В указанном описании раскрывается производное бензимидазола, как соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении тромбоксанового рецептора. Однако соединение, раскрытое в цитированном описании, не содержит гетероарильной группы, замещенной в бензимидазольном кольце, и рассматриваемый документ не содержит никаких упоминаний об активности указанного соединения в отношении человеческой химазы. Кроме этого, хотя производное бензимидазола описано, как противоопухолевый агент в не прошедшей экспертизу опубликованной заявке на патент Японии №01-265089, в цитированном документе не содержится упоминаний об ингибирующей активности рассматриваемого соединения в отношение химазной активности.

Раскрытие сущности изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в разработке нового соединения, обладающего свойствами ингибитора активности человеческой химазы, который может применяться в клинических условиях.

В результате широких и ранее проведенных исследований, направленных на выполнение поставленной задачи, авторы настоящего изобретения разработали производное бензимидазола или его медицински применимую соль, отвечающие следующей ниже общей формуле (1), имеющие совершенно отличную структуру от известных соединений и, тем самым, создали настоящее изобретение:

в которой R¹ и R² могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, или R¹ и R² вместе представляют группы -O-СН₂-O-, -O-СН₂СН₂-O-, или -СН₂СН₂CH₂- (причем указанные группы, могут быть замешены одной или более алкильными группами, содержащими 1-4 углеродных атома);

А представляет собой замещенную или незамещенную, линейную, циклическую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одной или более группами -О-, -S-, -SO₂-, и NR³- (где R³ представляет собой атом водорода или линейную/разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов); заместитель, который может содержаться в указанных группах, выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь, а именно, тот случай, когда алкильные части двух геминальных алкокси групп соединяются друг с другом с образованием кольца), линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, оксогруппы, и феноки группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена; причем один или более из перечисленных заместителей могут, независимо друг от друга, соединяться по произвольными положениями алкиленовой или алкениленовой групп, при условии, что исключается случай, когда М представляет собой простую связь, а гидроксильная и фенольная группы одновременно связаны, в качестве заместителей, с теми углеродными атомами фрагмента А, которые связаны с М;

Е представляет собой группы -COOR³, -SO₃R³, -CONHR³, -SO₂NHR³, тетразол-5-ильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу (где R³ имеет указанные выше значения);

G представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одним или более -О-, -S-, -SO₂- и NR³- (где R³ имеет указанные выше значения. При наличии указанных атомов или групп атомов, они не находятся в непосредственном соединении с бензимидазольным кольцом); причем заместитель на указанной алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокоси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, и оксо группы;

М представляет собой простую связь или группу -S(O)_m-, где m представляет собой целое число в интервале 0-2;

J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 4-10 углеродных атомов и один или более гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота или атома серы, при условии исключения имидазольного кольца и незамещенного пиридинового кольца; заместитель в указанной ароматической гетероциклической группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтио группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную ацильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную ациламино группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, линейную или разветвленную анилидную группу, тригалометильную группу, тригалометокси группу, фенильную группу, или оксо группу, группу COOR³, и фенокси группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена; причем один или более из указанных заместителей могут быть замещены по произвольным позициям кольца; и

Х представляет собой метиновую группу (-СН=) или атом азота.

Предпочтительные варианты реализации изобретения

Заместители в соединении настоящего изобретения, представленном приведенной выше формулой (1) имеют значения, указанные ниже.

R¹ и R² могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома. С другой стороны, R¹ и R² вместе представляют собой группы -O-СН₂-O-, -O-СН₂СН₂-O-, или -CH₂СН₂СН₂-, и в этом случае, указанные группы могут быть замещены одной или более алкильными группами, содержащими 1-4 углеродных атома.

Конкретными примерами указанных алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома, в качестве R¹ и R², могут служить метальная группа, этильная группа, н- или изо-пропильная группа, а также н-, изо-, втор- или третбутильная группа. Предпочтительным примером является метильная группа. Конкретными примерами алкокси групп, содержащих 1-4 углеродных атома, могут служить метокси группа, этокси группа, н- или изопропокси группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутокси группа.

Предпочтительные примеры R¹ и R² включают атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, и алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, атом галогена, тригалометильную группу, циано группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома и алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, еще более предпочтительные примеры включают атом водорода, атом хлора, атом фтора, трифторметильную группу, метильную группу, метокси группу и этокси группу, тогда как особенно предпочтительные примеры включают атом водорода, метильную группу и метокси группу.

А представляет собой замещенную или незамещенную, линейную циклическую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атома. Примерами незамещенной, линейной, циклической или разветвленной алкиленовой группы, содержащей 1-7 углеродных атомов, могут служить метиленовая группа, этиленовая группа, н-, или изопропиленовая группа, 2,2-диметилпропиленовая группа, н-, изо-, или трет-бутиленовая группа, 1,1-диметалбутиленовая группа, н-пентиленовая группа и циклогексиленовая группа. Более предпочтительные примеры включают этиленовую группу, н-пропиленовую группу, 2,2-диметилпропиленовую группу и н- или трет-бутиленовую группу. Еще более предпочтительные примеры включают н-пропиленовую группу и 2,2-диметилпропиленовую группу. Особенно предпочтительным примером может служить н-пропиленовая группа. Примеры незамещенной линейной или разветвленной алкиленовой группы, содержащей 1-7 углеродных атомов, включают виниленовую группу, пропениленовую группу, бутениленовую группу, и пентениленовую группу.

Хотя указанная алкиленовая группа или алкениленовая группа могут чередоваться с одним или более -O-, -S-, -SO₂- и =NR³- (где R³ представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов), указанные атомы или группы атомов непосредственно не связаны с М. Специальные примеры включают чередующиеся этиленовые группы, пропиленовые группы или н-, или трет-бутиленовые группы. Более конкретные примеры включают -СН₂OCH₂-, -СН₂OCH₂СН₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂CH₂-, CH₂NR⁴CH₂-, и -CH₂NR⁴CH₂CH₂-. Предпочтительные примеры включают -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, И -CH₂SO₂CH₂-.

Возможный заместитель в указанной алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), линейной или разветвленной алкилтиогруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламиногруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, тригалометильной группы, тригалометокси группы, фенильной группы, оксогруппы, и феноксигруппы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена. Один или более из указанных заместителей могут, независимо друг от друга, быть связаны по произвольным положениям алкиленовой группы или алкениленовой группы, при условии, что исключен случай, когда М представляет собой простую связь, а гидроксильная группа и фенильная группа одновременно связаны в качестве заместителей с теми атомами углерода в А, которые связаны с М.

Примерами атомов галогена могут служить атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными примерами являются атом фтора и атом хлора.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метильную группу, этильную группу, н- или изопропильную группу, а также н-, изо-, втор-, или трет-бутильную группу, тогда как предпочтительными примерами могут служить метильная группа и этильная группа. Более предпочтительным примером является метильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метокси группу, этокси группу, н-, или изопропокси группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутоксигруппу, тогда как предпочтительные примеры включают метокси группу и этокси группу. Еще более предпочтительным примером может служить метокси группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилтиогруппы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилтио группу, этилтио группу, н-, или изопропилтио группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилтиогруппу, а предпочтительные примеры представляют собой метилтио группу и этилтио группу. Более предпочтительным примером может служить метилтио группа.

Конкретными примерами линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, могут служить метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, н- или изопропилсульфонильная группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилсульфонильная группа, а предпочтительными примерами могут служить метилсульфонильная группа и этилсульфонильная группа. Более предпочтительный пример представляет собой метилсульфонильную группу.

Примерами линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, могут служить ацетильная группа, ацетилкарбонильная группа, н- или изопропилкарбонильная группа и н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбонильная группа, а предпочтительными примерами являются ацетильная группа и этилкарбонильная группа.

Более предпочтительным примером может служить ацетильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетиламино группу, этилкарбониламино группу, н- или изопропилкарбониламино группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбониламино группу, а предпочтительными примерами могут служить ацетиламино группа и этилкарбониламино группа. Более предпочтительным примером является ацетиламино группа.

Конкретными примерами тригалометильной группы являются трифторметильная группа, трибромметильная группа и трихлорметильная группа. Предпочтительным примером является трифторметильная группа.

В частности А, предпочтительно, представляет собой замещенную или незамещенную, линейную, циклическую или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов {хотя они могут чередоваться с одним или более из -О-, -S-, -SO₂-, и -NR³- (где NR³ имеет указанные выше значения), указанные атомы или группы атомов непосредственно не связаны с М}. Предпочтительные примеры включают -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂С(=O)СН₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂, -CH₂S(=O)CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂СН₂-, -CH₂SO₂CH₂CH₂-, -СН₂С(=O)СН₂СН₂, -СН₂С(=O)(СН₃)₂СН₂-, и -СН₂С(=O)С(=O)СН₂-. Более предпочтительными примерами могут служить -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂С(=O)СН₂-, -СН₂OCH₂-, -CH₂SCH₂, -CH₂S(=O)CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, и -СН₂С(СН₃)₂СН₂-. Еще более предпочтительными примерами могут служить -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, и -СН₂С(СН₃)₂СН₂-. Особенно предпочтительным примером является -СН₂СН₂СН₂-.

Е представляет собой -COOR³, -SO₃R³, -CONHR³, -SO₂NHR³, тетразол-5-ил, 5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу (где R³ представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов).

Примерами R³ могут служить атом водорода, метильная группа, этильная группа, н- или изопропильная группа, а также н-, изо-, втор- или трет-бутильная группа. Предпочтительными примерами являются атом водорода, метильная группа и этильная группа. Особенно предпочтительный пример представляет собой атом водорода.

В частности, предпочтительными примерами Е могут служить OCOOR³, -SO₂R³, а также тетразол-5-ильная группа. Более предпочтительным примером является группа -COOR³. Особенно предпочтительным примером может служить группа =СООН.

G представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, которые могут чередоваться с одним или более из -О-, -S-, -SO₂-, и -NR³. Где NR³ имеет указанные выше значения. В случае наличия указанных гетероатомов или атомных групп, они непосредственно не связаны с бензимидазольным кольцом. Заместители в алкиленовой группе выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседние группы образуют ацетальную связь), тригалометильной группы, тригалометоксигруппы, фенильной группы и оксогруппы. Конкретные примеры G включают -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СО-, СН₂СН₂O-, -CH₂CONH-, -СО-, -SO₂-, -CH₂SO₂-, -CH₂S-, и -CH₂CH₂S-, тогда как предпочтительные примеры включают -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СО- и -СН₂СН₂O-. Более предпочтительные примеры представляют собой -СН₂- и -СН₂СН₂-, и особенно предпочтительный пример включает -СН₂-. Указанные группы связаны с положением слева от атома 1 (атом N) бензимидазольного кольца, и справа относительно J.

М представляет собой простую связь или группу -S(O)_m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2. Предпочтительными примерами М являются -S- и -SO₂-. Особенно предпочтительный пример представляет собой -S-.

J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 углеродных атома и один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы. Однако исключаются имидазольное кольцо и незамещенное пиридиновое кольцо. Кроме этого, J ограничено теми группами, которые могут быть синтезированы химическим методом.

Конкретные примеры незамещенных гетероциклических групп, содержащих 4-10 углеродных атомов и один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, включают фурильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиноксалинильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиазиазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу и бензоизооксазолильную группу. Предпочтительный пример представляет собой бициклическое гетероциклическое кольцо. Более предпочтительными примерами могут служить бензофурильная группа, бензоимидазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиноксалинильная группа, бензоксадиазолильная группа, бензотиазолильная группа, индолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиенильная группа и бензоизоксазолильная группа, тогда как особенно предпочтительный пример представляет собой бензотиенильную группу или индолильную группу.

Заместитель для ароматической гетероциклической группы выбирают из атома галогена, гидроксильной группы, нитро группы, циано группы, линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов (включая случай, когда две соседних группы образуют ацетальную связь), линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, замещенной или незамещенной анилидной группы, тригалометильной группы, тригалометоксигруппы, фенильной группы, и фенокси группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена. Одна или более из указанных замещающих групп, независимо друг от друга, может быть связана с произвольными позициями кольца.

Примерами атомов галогена может служить атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительным примером является атом фтора и атом хлора.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метильную группу, этильную группу, н- или изопропильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутильную группу, а предпочтительные примеры представляют собой метильную группу и этильную группу. Более предпочтительным примером может служить метильная группа.

Конкретными примерами линейных или разветвленных алкокси групп, содержащих 1-6 углеродных атомов, могут служить метокси группа, этокси группа, н- или изопропилоксигруппа, н-, изо-, втор- или трет-бутилокси группа, а предпочтительными примерами могут служить метокси группа и этокси группа. Более предпочтительным примером является метокси группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилтио группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилтио группу, этилтио группу, н- или изопропилтио группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилтио группу, а предпочтительные примеры включают метилтио группу и этилтио группу. Более предпочтительным примером служит метилтио группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н- или изопропилсульфонильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилсульфонильную группу, а предпочтительные примеры включают метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу. Более предпочтительным примером служит метилсульфонильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ацильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетильную группу, этилкарбонильную группу, н- или изопропилкарбонильную группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбонильную группу, а предпочтительные примеры включают ацетильную и этилкарбонильную группу. Более предпочтительным примером служит ацетильная группа.

Конкретные примеры линейной или разветвленной ациламино группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, включают ацетиламино группу, этилкарбониламиногруппу, н- или изопропилкарбониламино группу, а также н-, изо-, втор- или трет-бутилкарбониламино группу, а предпочтительные примеры включают ацетиламино группу и этилкарбониламино группу. Более предпочтительным примером служит ацетиламино группа.

Конкретные примеры тригалометильной группы включают трифторметильную группу, трибромметильную группу и трихлорметильную группу.

Х представляет собой -СН= группу или атом азота, причем предпочтительным примером является -СН= группа.

Предпочтительные примеры соединений, представленных указанной выше формулой (1), включают различные группы соединений, составленные из комбинаций каждой из групп, предварительно описанных в качестве предпочтительных примеров.

Хотя авторы не имеют намерения ограничивать указанные группы, те из них, что представлены в таблице 1 являются особенно предпочтительными. Особенно предпочтительные примеры таких соединений в таблице 1 включают соединения №№34, 38, 39, 41, 42, 52, 54, 56, 58, 59, 63, 135, 137, 148, 152, 154, 244, 340, 436, 514, 519, 521, 532, 534, 536, 538, 615, 628, 1112 и 1114.

Кроме этого, А1-А3 и J1-J32 в таблице 1 представляют собой группы, отвечающие следующим ниже формулам. Хотя Е, G, M, m, X имеют указанные выше значения, в представленных ниже формулах даны репрезентативные примеры указанных фрагментов, а именно, Е представляет собой СООН, G представляет собой СН₂, М представляет собой S (при m, равном 0), или простую связь (обозначенную в таблице, как "-"), а Х представляет собой группу -СН=. Однако настоящее изобретение не ограничивается рассматриваемыми соединениями.

Таблица 1
№№соединения	R1	R2	А	J	М
1	Н	Н	А1	J1	S
2	Н	Н	А1	J2	S
3	Н	Н	А1	J3	S
4	Н	Н	А1	J4	S
5	Н	Н	А1	J5	S
6	Н	Н	А1	J6	S
7	Н	Н	А1	J7	S
8	Н	Н	А1	J8	S
9	Н	Н	А1	J9	S
10	Н	Н	А1	J10	S
11	Н	Н	А1	J11	S
12	Н	Н	А1	J12	S
13	Н	Н	А1	J13	S
14	Н	Н	А1	J14	S
15	Н	Н	А1	J15	S
16	Н	Н	А1	J16	S
17	Н	Н	А1	J17	S
18	Н	Н	А1	J18	S
19	Н	Н	А1	J19	S
20	Н	Н	А1	J20	S
21	Н	Н	А1	J21	S
22	Н	Н	А1	J22	S
23	Н	Н	А1	J23	S
24	Н	Н	А1	J24	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
25	Н	Н	А1	J25	S
26	Н	Н	А1	J26	S
27	Н	Н	А1	J27	S
28	Н	Н	А1	J28	S
29	Н	Н	А1	J29	S
30	Н	Н	А1	J30	S
31	Н	Н	А1	J31	S
32	Н	Н	А1	J32	S
33	Н	Н	А2	J1	S
34	Н	Н	А2	J2	S
35	Н	Н	А2	J3	S
36	Н	Н	А2	J4	S
37	Н	Н	А2	J5	S
38	Н	Н	А2	J6	S
39	Н	Н	А2	J7	S
40	Н	Н	А2	J8	S
41	Н	Н	А2	J9	S
42	Н	Н	А2	J10	S
43	Н	Н	А2	J11	S
44	Н	Н	А2	J12	S
45	Н	Н	А2	J13	S
46	Н	Н	А2	J14	S
47	Н	Н	А2	J15	S
48	Н	Н	А2	J16	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
49	Н	Н	А2	J17	S
50	Н	Н	А2	J18	S
51	Н	Н	А2	J19	S
52	Н	Н	А2	J20	S
53	Н	Н	А2	J21	S
54	Н	Н	А2	J22	S
55	Н	Н	А2	J23	S
56	Н	Н	А2	J24	S
57	Н	Н	А2	J25	S
58	Н	Н	А2	J26	S
59	Н	Н	А2	J27	S
60	Н	Н	А2	J28	S
61	Н	Н	А2	J29	S
62	Н	Н	А2	J30	S
63	Н	Н	А2	J31	S
64	Н	Н	А2	J32	S
65	Н	Н	A3	J1	S
66	Н	Н	A3	J2	S
67	Н	Н	A3	J3	S
68	Н	Н	A3	J4	S
69	Н	Н	A3	J5	S
70	Н	Н	A3	J6	S
71	Н	Н	A3	J7	S
72	Н	Н	A3	J8	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
73	Н	Н	A3	J9	S
74	Н	Н	A3	J10	S
75	Н	Н	A3	J11	S
76	Н	Н	A3	J12	S
77	Н	Н	A3	J13	S
78	Н	Н	A3	J14	S
79	Н	Н	A3	J15	S
80	Н	Н	A3	J16	S
81	Н	Н	A3	J17	S
82	Н	Н	A3	J18	S
83	Н	Н	A3	J19	S
84	Н	Н	A3	J20	S
85	Н	Н	A3	J21	S
86	Н	Н	A3	J22	S
87	Н	Н	A3	J23	S
88	Н	Н	A3	J24	S
89	Н	Н	A3	J25	S
90	Н	Н	A3	J26	S
91	Н	Н	A3	J27	S
92	Н	Н	A3	J28	S
93	Н	Н	A3	J29	S
94	Н	Н	A3	J30	S
95	Н	Н	A3	J31	S
96	Н	Н	A3	J32	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
97	МеО	Н	А1	J1	S
98	МеО	Н	А1	J2	S
99	МеО	H	А1	J3	S
100	МеО	Н	А1	J4	S
101	МеО	H	А1	J5	S
102	МеО	H	А1	J6	S
103	МеО	H	А1	J7	S
104	МеО	H	А1	J8	S
105	МеО	H	А1	J9	S
106	MeO	H	А1	J10	S
107	МеО	H	А1	J11	S
108	МеО	H	А1	J12	5
109	МеО	H	А1	J13	S
110	МеО	H	А1	J14	S
111	МеО	H	А1	J15	S
112	МеО	H	А1	J16	S
113	МеО	H	А1	J17	S
114	МеО	H	А1	J18	S
115	МеО	H	А1	J19	S
116	МеО	Н	А1	J20	S
117	МеО	Н	А1	J21	S
118	МеО	Н	А1	J22	S
119	МеО	Н	А1	J23	S
120	МеО	Н	А1	J24	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
121	MeO	Н	А1	J25	S
122	МеО	Н	А1	J26	S
123	MeO	Н	А1	J27	S
124	МеО	Н	А1	J28	S
125	MeO	Н	А1	J29	S
126	МеО	Н	А1	J30	S
127	МеО	Н	А1	J31	S
128	МеО	Н	А1	J32	S
129	МеО	Н	А2	J1	S
130	МеО	Н	А2	J2	S
131	МеО	Н	А2	J3	S
132	МеО	Н	А2	J4	S
133	МеО	Н	А2	J5	S
134	МеО	Н	А2	J6	S
135	МеО	Н	А2	J7	S
136	МеО	Н	А2	J8	S
137	МеО	Н	А2	J9	S
138	МеО	Н	А2	J10	S
139	МеО	Н	А2	J11	S
140	МеО	Н	А2	J12	S
141	МеО	Н	А2	J13	S
142	МеО	Н	А2	J14	S
143	МеО	Н	А2	J15	S
144	МеО	Н	А2	J16	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
145	MeO	Н	А2	J17	S
146	МеО	Н	А2	J18	S
147	MeO	Н	А2	J19	S
148	МеО	Н	А2	J20	S
149	MeO	Н	А2	J21	S
150	МеО	Н	А2	J22	S
151	МеО	Н	А2	J23	S
152	МеО	Н	А2	J24	S
153	МеО	Н	А2	J25	S
154	МеО	Н	А2	J26	S
155	МеО	Н	А2	J27	S
156	МеО	Н	А2	J28	S
157	МеО	Н	А2	J29	S
158	МеО	Н	А2	J30	S
159	МеО	Н	А2	J31	S
160	МеО	Н	А2	J32	S
161	МеО	Н	A3	J1	S
162	МеО	Н	A3	J2	S
163	МеО	Н	A3	J3	S
164	МеО	Н	A3	J4	S
165	МеО	Н	A3	J5	S
166	МеО	Н	A3	J6	S
167	МеО	Н	A3	J7	S
168	МеО	Н	A3	J8	S

№№соединения	R1	R2	А	J	М
169	MeO	Н	A3	J9	S
170	MeO	Н	A3	J10	S
171	MeO	Н	A3	J11	S
172	МеО	Н	A3	J12	S
173	MeO	Н	A3	J13	S
174	МеО	Н	A3	J14	S
175	МеО	Н	A3	J15	S
176	МеО	Н	A3	J16	S
177	МеО	Н	A3	J17	S
178	МеО	Н	A3	J18	S
179	МеО	Н	A3	J19	S
180	МеО	Н	A3	J20	S
181	МеО	Н	A3