Агонисты рецепторов нейромедина в и соматостатина

Агонисты рецепторов нейромедина в и соматостатина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Пептиды, родственные бомбезину (Bn) млекопитающих, гастрин-рилизинг-пептид (GRP) и нейромедин В (NMB), обладают широким кругом биологических и фармакологических воздействий. Указанные воздействия включают в себя стимуляцию высвобождения многочисленных желудочно-кишечных гормонов и пептидов, стимуляцию секреции экзокринных желез, хемотаксиса, сокращения гладкой мышцы, эффекты в центральной нервной системе, такие как терморегуляция, поведенческие эффекты, поддержание циркадного ритма, ингибирование высвобождения TSH и чувства насыщения. Пептиды, родственные Bn, также функционируют как факторы роста во многих нормальных клетках (например, бронхиальных клетках, эндометриальных клетках стомы и клетках 3Т3) , а также неопластических клетках, таких как клетки мелкоклеточного рака легкого человека, клетки гепатоклеточной опухоли крыс, клетки простаты и клетки аденокарциномы молочной железы.

Последние исследования структуры-функции и клонирование показали, что по меньшей мере два класса рецепторов опосредуют действие пептидов, родственных Bn. Один класс-подтип, предпочтительно связывающий GRP (рецептор GRP или GRP-R), обладает высоким сродством к GRP и низким сродством к NMB, в то время как другой класс-подтип, предпочтительно связывающий NMB (рецептор NMB или NMB-R), обладает высоким сродством к NMB и низким сродством к GRP. Оба класса рецепторов широко представлены как в центральной нервной системе, так и в желудочно-кишечном тракте. До недавнего времени было неясно физиологическое значение пептидов, родственных Bn, в опосредовании различных процессов, и то, какой подтип рецепторов опосредует различные биологические воздействия пептидов, родственных Bn, о которых сообщалось.

Описано пять разных классов антагонистов Bn-рецептора. Jensen, R.Т. et al. Trends Pharmacol. Sci. 12: 13 (1991). Представители этого ряда классов обладают высокой эффективностью, большой продолжительностью действия и избирательностью по отношению к рецептору GRP и, таким образом, пригодны даже для определения роли GRP или рецепторов GRP в опосредовании различных физиологических явлений in vivo. Однако в настоящее время описано несколько антагонистов рецептора NMB, которые достаточно избирательны или эффективны. (Смотри, например, Coy, D., and Taylor, J., патент США 5462926). Кроме того, NMB был вовлечен в ингибирование рака легкого и глиомы. Cancer Res 1991 Oct 1, 51: 19, 5205-11; J. Cell Biochem. Suppl. 1996, 24: 237-46, Peptides 1995, 16: 6, 1133-40; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992 Oct 263: 1, 311-7), стимуляцию аппетита (Eur. J. Pharmacol. 1994 Dec 12, 271: 1 R7-9; Am. J. Physiol. 1997 Jan. 272: 1 Pt 2 R433-7; Pharmacol. Biochem. Behav. 1996 Aug 54: 4 705-11), стимуляцию секреции TSH (гипотиреоидизм) (Regul. Pept. 1996 Nov 14, 67: 1, 47-53) и ингибирование секреции альдостерона (гиперальдостеронизм) (Histol. Histopathol. 1996 Oct. 11: 4, 895-7). Таким образом, соединения согласно данному изобретению пригодны для исследования физиологической роли, которую играет NMB, и для разработки терапевтических композиций для лечения симптомов, связанных с NMB.

Как известно в данной области, агонисты и антагонисты соматостатина полезны при лечении различных медицинских состояний и заболеваний, таких как ингибирование пролиферации Н. pylori, акромегалия, рестеноз, болезнь Крона, системный склероз, наружная или внутренняя ложная киста поджелудочной железы и асцит, ВИПома, гиперплазия панкреатических островков, гиперинсулинизм, гастринома, синдром Золлингера - Эллисона, диарея, диарея, связанная со СПИДом, диарея, связанная с химиотерапией, склеродермия, синдром раздраженной толстой кишки, панкреатит, непроходимость тонкой кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, дуоденогастральный рефлюкс, и при лечении эндокринологических болезней и/или состояний, таких как синдром Кушинга, гонадотропинома, гиперпаратиреоз, болезнь Грейвса, диабетическая нейропатия, болезнь Педжета и поликистозное заболевание яичника; при лечении различных типов рака, таких как рак щитовидной железы, гепатома, лейкоз, менингиома, и состояний, связанных с раком, таких как раковая кахексия; при лечении таких состояний как гипотензия, такая как ортостатическая гипотензия и постпрандиальная гипотензия, и состояний с реакцией паники; аденом, секретирующих GH (акромегалия) и аденом, секретирующих TSH. Активация рецептора подтипа типа 2, но не типа 5, была связана с лечением аденом, секретирующих пролактин. Другими проявлениями, связанными с активацией подтипов соматостатина, являются ингибирование инсулина и/или глюкагона, и более конкретно - сахарный диабет, гиперлипидемия, нечувствительность к инсулину, синдром X, ангиопатия, пролиферативная ретинопатия, феномен «рассвета» и нефропатия; ингибирование секреции желудочной кислоты, и более конкретно - пептические язвы, кишечно-кожная и кожно-панкретиатическая фистула, демпинг-синдром, синдром водной диареи, острый или хронический панкреатит и опухоли, секретирующие желудочно-кишечные гормоны; ингибирование ангиогенеза, лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; хроническая реакция отторжения аллогенного трансплантата; пластическая операция на сосудах; предотвращение кровотечения при сосудистой трансплантации и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина также можно использовать для снижения массы тела пациента. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для вышеупомянутых способов.

Недавно сообщалось, что нативный соматостатин (SS), соматостатин-14 (SS-14), ингибировал перекрестное связывание ¹²⁵I-GRP с белком с М.м. 120 кД в тритоновых экстрактах клеток 3Т3 и клеток мелкоклеточного рака легкого человека, которые, как известно, имеют рецепторы бомбезина. Недавние исследования также показали, что SS-14 также может слабо ингибировать связывание с рецепторами опиата, и последующие исследования взаимосвязи структура-функция привели к идентификации различных замещенных D-аминокислотами и замещенных ограниченными аминокислотами циклических аналогов соматостатина, которые функционируют как эффективные антагонисты опиоидного рецептора mu.

Все упоминаемые здесь патенты и публикации тем самым включены в виде ссылки в полном объеме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к серии аналогов, обладающих уникальными структурными особенностями, и способу избирательного модулирования биохимической активности клеток, индуцированной соматостатином и/или нейромедином В.

В одном аспекте направлением данного изобретения является соединение формулы (1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где α-азот каждой из АА¹, AA², АА³, АА^3b, АА⁴, АА⁵, АА⁶, АА⁷, АА^7b и АА⁸ независимо необязательно замещен (C_1-4)алкилом, (С_3-4алкенилом, (С_3-4)алкинилом или (C₁-₆)алкил -С(О)-;

АА¹ отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Ара, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua, Рур и необязательно замещенной ароматической α-аминокислоты;

где указанная необязательно замещенная ароматическая α-аминокислота необязательно замещена одним или большим количеством заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, NO₂, ОН, CN, (C_1-6)алкила, (С_2-6)алкенила, (С_2-6)алкинила, (C_1-6)алкоксигруппы, Bzl, O-Bzl и NR⁹R¹⁰;

АА² отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F₅-Phe, Phe, Pro, Trp, и X⁰-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, Iaa, Inip, Ара, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua и Рур;

АА³ является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Mac, Macab и необязательно замещенной ароматической α-аминокислоты;

где указанная необязательно замещенная ароматическая α-аминокислота необязательно замещена одним или большим количеством заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, NO₂, ОН, CN, (C_1-4)алкила, (С_2-4)алкенила, (C_2-4)алкинила, (C_1-4)алкоксигруппы, Bzl, O-Bzl, NR⁹R¹⁰, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, Iia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Ара, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua и Рур; АА^3b отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Pal, 4-Pal, His, Arg, Nal, Trp, Bpa, F₅-Phe, Phe, X⁰-Phe, R¹¹, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala и Pala;

АА⁴ является D- или L- изомером необязательно замещенной аминокислоты или необязательно замещенной ароматической α-аминокислоты ;

где указанная необязательно замещенная аминокислота выбрана из группы, состоящей из Trp, Lys, Orn, hLys, цис-4-Acha, транс-4-Acha, транс-4-Amcha, 4-Pip-Gly, N-Met-Trp, β-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala и 4-Pip-Ala; где аминогруппа боковой цепи указанной необязательно замещенной аминокислоты необязательно замещена R³ и R⁴;

и где указанная необязательно замещенная ароматическая α-аминокислота необязательно замещена одним или большим количеством заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, NO₂, ОН, CN, (C_1-4)алкила, (С_2-4)алкенила, (C_2-4)алкинила, Bzl, O-Bzl и NR⁹R¹⁰;

АА⁵ отсутствует, является R¹¹, Aic, А3с, А4с, А5с, А6с, Abu, Aib, β-Ala, Bpa, Cha, Deg, Gaba,Ile, Leu, Nal, Nle, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, Val, Pal, F₅-Phe, Phe, X⁰-Phe или необязательно замещенным D- или L- изомером аминокислоты, выбранный из группы, состоящей из 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, цис-4-Acha, транс-4-Acha, транс-4-Amcha, hLys, Lys, Orn, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala и Pala; где аминогруппа боковой цепи указанной необязательно замещенной аминокислоты необязательно моно- или дизамещена R³ и R⁴;

АА⁶ отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, необязательно замещенной ароматической α-аминокислоты, Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala и Pala;

АА⁷ отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, необязательно замещенной ароматической α-аминокислоты, А3с, А4с, А5с, А6с, Abu, Aib, Aic, β-Ala, Arg, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nle, Pip, Pro, Sar, Ser, Ser (Bzl), Thr, Thr (Bzl), Val, Tic, Htic, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, hArg, Bip, Bpa, Dip, Pal, Sala и X⁰-Phe;

АА^7b отсутствует или является D- или L-изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, Bpa, Phe, F₅-Phe, X⁰-Phe, Nal, Pro, Ser, Ser (Bzl), Thr, Thr (Bzl), Trp, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala и Pala;

AA⁸ отсутствует или является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из R¹¹, Маа, Maaab, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F₅-Phe и X⁵-Phe, и необязательно замещенной ароматической α- аминокислоты;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой Н, Е-, E(O)₂S-, E(O)C-, EOOC-, R¹³ или отсутствует;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой (С_1-12) алкил, (C_2-12)алкенил, (C_2-12)алкинил, фенил, нафтил, фенил-(С₁-₆)алкил, фенил-(C_2-6)алкенил, фенил-(С_2-6)алкинил, нафтил-(C_1-6)алкил, нафтил-(С_2-6)алкенил, нафтил-(С_2-6)алкинил, (цикло(С_3-7)алкил)-(C_1-6)алкил, (цикло(С_3-7)алкил)-(С_2-6)алкенил, (цикло(С_3-7)алкил)-(С_2-6)алкинил, гетероциклил-(C_1-4)алкил, гетероциклил-(С_2-4)алкенил, гетероциклил-(C_2-4)алкинил, 1-адамантил, 2-адамантил, 9-флуоренилметил, дициклопропилметил, диметилциклопропилметил или бензгидрил;

R⁵ является -OR⁶, -NR⁷R⁸ или отсутствует; где каждый R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой Н, (C_1-12)алкил, (С_2-12)алкенил, (C_2-12)алкинил, фенил, нафтил, фенил-(C_1-6)алкил, фенил-(C_2-6)алкенил, фенил-(С_2-6)алкинил, нафтил-(C_1-6)алкил, нафтил-(C_2-6)алкенил, нафтил-(С_2-6)алкинил, 1-адамантил, 2-адамантил, 9-флуоренилметил, дициклопропилметил, диметилциклопропилметил или бензгидрил;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой Н, (C_1-6)алкил, (С_3-4)алкенил, (С_3-4)алкинил, 1-адамантил или 2-адамантил;

R¹¹ независимо для каждого случая является D- или L- аминокислотой формулы:

где каждый из m и n независимо равны 1, 2 или 3, и р равно 0, 1 или 2;

R¹² независимо для каждого случая является необязательно замещенным фрагментом формулы

R¹³ представляет собой фрагмент формулы:

где каждый из q, r, s и t независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹⁹ отсутствует, означает Н, NH₂, ОН, (C_1-6)гидроксиалкил, N(R²⁷R²⁸), SO₃Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из гетероциклила, фенила и нафтила,

где необязательно замещенный фрагмент, определенный для R¹⁹, необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из галогена, NO₂, ОН, (C_1-6)алкила, (С_2-6)алкенила, (С_2-6)алкинила, (C_1-6)алкоксигруппы, NH₂, моно- или ди- (С_1-6)алкиламиногруппы, Bzl и O-Bzl;

R²⁰ является О или отсутствует;

R²¹ означает (С_1-6)алкил или отсутствует;

R²² является N, О, С или СН;

R²³ означает (С_1-6)алкил или отсутствует;

R²⁴ является N, СН или С;

R²⁵ является NH, О или отсутствует;

R²⁶ является SO₂, CO или СН;

каждый из R²⁷ и R²⁸ независимо является Н или (C_1-6)алкилом;

Е независимо для каждого случая представляет собой необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (С_1-12)алкила, (С_2-12)алкенила, (C_2-12)алкинила, фенила, нафтила, фенил-(C_1-6)алкила, фенил-(С_2-6)алкенила, фенил-(С_2-6)алкинила, нафтил-(C_1-6)алкила, нафтил-(С_2-6)алкенила, нафтил-(С_2-6)алкинила, (цикло(С_3-7)алкил)-(C_1-6)алкила, (цикло-(С_3-7)алкил)-(С_2-6)алкенила, (цикло(С_3-7)алкил)-(C_2-6)алкинила, гетероциклил-(C_1-4)алкила, гетероциклил-(С_2-4)алкенила, гетероциклил-(С_2-4)алкинила, 1-адамантила, 2-адамантила, дициклопропилметила, диметилциклопропилметила, 9-флуоренилметила и бензгидрила;

где необязательно замещенный фрагмент, охарактеризованный для Е, необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, Bzl, O-Bzl, NO₂, CN, COOH и SH;

X⁰ означает галоген, NO₂, ОН, (C_1-6)алкил, (C_2-6)алкоксигруппу, моно- или ди- (C_1-6)алкиламиногруппу, Bzl, O-Bzl, NR⁹R¹⁰ или CN;

X¹ означает Н, (C_1-6)алкил, (C_2-6)алкенил, (С_2-6)алкинил, индолил, имидазолил, 1-нафтил, 3-пиридил, необязательно замещенный в кольце бензил или фрагмент, который соответствует группе боковой цепи Arg, Leu, Gln, Lys, Tyr, His, Thr, Trp, Phe, Val, Ala, Lys или His;

где указанный необязательно замещенный в кольце бензил необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, (C_1-6)алкоксигруппы, моно- или ди- (C_1-6)алкиламиногруппы, (C_1-4)алкила, (С_2-4)алкенила, (С_2-4)алкинила и NR⁹R¹⁰;

каждый из X² и X³ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, =O, =S, (C_1-12)алкил, (C_2-12)алкенил, (C_2-12)алкинил, фенил, нафтил, фенил-(C_1-6)алкил, фенил-(С_2-6)алкенил, фенил-(С_2-6)алкинил, нафтил-(C_1-6)алкил, нафтил-(С_2-6)алкенил, нафтил-(С_2-6)алкинил, (цикло(С_3-7)алкил)-(C_1-6)алкил, (цикло(С_3-7)алкил)-(С_2-6)алкенил, (цикло(С_3-7)алкил)-(С_2-6)алкинил, гетероциклил-(C_1-4)алкил, гетероциклил-(С_2-4)алкенил, гетероциклил-(C_2-4)-алкинил, 1-адамантил, 2-адамантил, дициклопропилметил или диметилциклопропилметил;

X⁴ означает Н, ОН или NH₂ и

X⁵ означает галоген, NO₂, СН₃, ОН, Bzl или O-Bzl;

при условии, что

присутствуют, по меньшей мере, шесть аминокислотных остатков;

в том случае, когда АА³ является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Cys, hCys, Pen, Тра или Tmpa, и АА⁶ является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Cys, hCys, Pen, Тра или Tmpa, АА³ и АА⁶ связаны дисульфидной связью;

в том случае, когда АА¹ или АА³ является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Mac или Macab, АА⁸ является D- или L- изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Маа и Maaab, и когда АА⁸ является D- или L-изомером аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Маа и Maaab, АА¹ или АА³ является D- или L-изомером Mac или Macab, и АА¹ или АА³ связаны дисульфидной связью с АА⁸;

АА² может быть D- или L-Hca только в том случае, когда АА¹ отсутствует;

в том случае, когда один из R¹ или R² является E(O)₂S-, Е(O)С-, ЕООС- или R¹³, другой является Н;

если R⁵ отсутствует, то один из R¹ или R² также отсутствует, и N - концевая аминокислота и С - концевая аминокислота вместе образуют амидную связь;

если один из X² или X³ представляет собой С=O или C=S, то другой отсутствует; и указанное соединение формулы (I) не имеет формулу:

D-Phe-Tyr-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂;

Ac-Phe-Tyr-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂;

L-4-NO₂-Phe-Tyr-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂;

Ac-L-4-NO₂-Phe-Tyr-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂;

Hca-Tyr-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂;

D-Dip-Tyr-цикло(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH₂;

D-4-NO₂-Phe-Phe(4-O-Bzl)-цикло(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH₂ или

D-4-NO₂-Phe-цикло(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH₂.

В другом аспекте направлением данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы (I), определение которых приведено выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте направлением данного изобретения является способ, предназначенный для того, чтобы вызвать агонистическое действие со стороны одного или большего количества подтипов рецепторов соматостатина и/или нейромедина В у субъекта, которому это необходимо, который включает в себя введение соединения формулы (I), которое описано выше, указанному субъекту.

В еще одном аспекте данное изобретение направлено на способ, позволяющий вызвать антагонистическое действие со стороны одного или большего количества подтипов рецепторов соматостатина и/или нейромедина В у субъекта, которому это необходимо, который включает в себя введение соединения формулы (I), которое описано выше, указанному субъекту.

В следующем аспекте данное изобретение направлено на способ связывания одного или большего количества подтипов рецепторов соматостатина и/или нейромедина В у субъекта, который в этом нуждается, который включает в себя введение соединения формулы (I), которое описано выше, указанному пациенту.

В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение направлено на применение одного или большего количества соединений формулы I, для связывания с рецептором нейромедина В или с одним или большим количеством рецепторов соматостатина, как при выполнении анализа in vitro, так и in vivo.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Специалист поймет, что некоторые заместители, перечисленные в данном изобретении, могут обладать пониженной химической стабильностью при комбинировании с другим заместителем или с гетероатомами в соединении. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными.

В общем, соединения формулы (I) можно получить посредством способов, которые включают в себя способы, известные в области химии для получения соединений. Некоторые способы производства соединений формулы (I) предоставлены в качестве дополнительных частей изобретения и иллюстрируются схемами реакций и примерами, включенными в данную работу.

В указанных выше структурных формулах и во всей настоящей заявке следующие термины имеют указанные значения, если не оговорено особо.

Подразумевается что термин «алкил» включает в себя определения алкильных групп указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и тому подобное. В том случае, когда в определение включен термин С₀-алкил, подразумевается, что он означает одинарную ковалентную связь.

Подразумевается, что термин «алкоксигруппа» включает в себя определения алкоксигрупп указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-пентокси-, изопентокси-, гексокси-, изогексоксигруппа и тому подобное.

Подразумевается, что термин «галоген» или «атом галогена» включает в себя атомы галогенов: фтора, хлора, брома и йода.

Подразумевается, что термин «циклоалкил» включает в себя моноциклоалкильную группу или бициклоалкильную группу с указанным количеством атомов углерода, известную специалистам в данной области.

Термин «диметилциклопропилметил» относится к структуре

Термин «арил» подразумевает включение ароматических колец, известных в данной области, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, такими как фенил, нафтил и антрацил.

Термин «гетероцикл» включает в себя моноциклические и бициклические системы, имеющие один или более гетероатомов, таких как кислород, азот и/или сера. Кольцевые системы могут быть ароматическими, (например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол). Кольцевые системы также могут быть неароматическими (например, пирролидин, пиперидин, морфолин и тому подобное).

Специалист химик поймет, что некоторые комбинации заместителей, содержащих гетероатомы, перечисленные в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильны при физиологических условиях. Соответственно такие соединения менее предпочтительны.

Согласно данному здесь определению некоторые остатки или фрагменты в альтернативных случаях отсутствуют в некоторых пептидах согласно изобретению. Там, где связь(зи) с таким остатком или фрагментом указана сплошной линией, понимается, что в том случае, когда остаток или фрагмент отсутствует, связь образована между оставшимся N-концевым остатком или фрагментом(ами) и оставшимся С-концевым остатком или фрагментом(ами). Там, где связь(зи) с таким остатком или фрагментом указана пунктирной линией(ями) понимается, что в том случае, когда остаток или фрагмент отсутствует, не образуется связи между оставшимся N-концевым остатком или фрагментом(ами) и оставшимся С-концевым остатком или фрагментом(ами). Например, в следующей структуре:

отсутствие АА¹ в результате приводит к

и отсутствие АА¹' в результате приводит к

В следующей структуре:

отсутствие R²³ в результате приводит к

В том случае, когда химическая структура в используемом здесь виде имеет стрелку, выходящую из нее, стрелка указывает точку связывания. Например, структура

является пентильной группой. В том случае, когда линия нарисована проходящей сквозь циклический фрагмент, линия указывает на то, что заместитель может быть связан с циклическим фрагментом в любых доступных точках связывания. Например,

означает, что заместитель X может быть связан в орто-, мета- или пара-положении по отношению к точке связывания. Подобным образом, в том случае, когда линия нарисована проходящей сквозь бициклический или трициклический фрагмент, линия указывает на то, что заместитель может быть связан с бициклическим или трициклическим фрагментом в любых доступных точках связывания в любом из колец.

Для всех изображенных здесь формул N-конец расположен слева и С- конец - справа, в соответствии с традиционным изображением полипептидной цепи.

Символ АА¹, АА² или подобный в последовательности пептида означает аминокислотный остаток, т.е. =N-CH(R)-СО-, когда он расположен на N-конце, или -NH-CH(R)-СО-, когда он находится не на N-конце, где R означает боковую цепь данного аминокислотного остатка. Таким образом, R для Val представляет собой -СН(СН₃)₂. Также в том случае, когда аминокислотный остаток оптически активен, он находится в форме L-конфигурации, которая подразумевается, если D-форма не указана особо.

Если не оговорено особо, там, где на N-конце появляется ацетильная группа, подразумевается, что ацетильная группа предпочтительнее связана с α-азотом, а не с боковой цепью N-концевой аминокислоты. Например, структура аминокислотной последовательности Ac-4-NO₂-Phe-AA²-AA^З- представляет собой

Там, где заместитель Y, например, имеет вид -OR⁵ на С-конце пептида, подразумевается, что -OR⁵ связан непосредственно с углеродом карбонила вместо группы -ОН.

То, что обозначается термином «ароматическая α-аминокислота», представляет собой аминокислотный остаток формулы

где Z означает фрагмент, содержащий ароматическое кольцо. Примеры Z включают в себя, но не ограничены этим, бензольное или пиридиновое кольцо и следующие структуры без заместителя, или с одним, или большим количеством заместителей Х в ароматическом кольце (где Х независимо для каждого случая является галогеном, NO₂, СН₃, ОН, Bzl или O-Bzl):

Другими примерами ароматической α-аминокислоты согласно изобретению является замещенный His, такой как MeHis, His(τ-Ме) или His(π-Ме).

То, что подразумевается под термином «основание нуклеиновой кислоты», является необязательно замещенным фрагментом нуклеиновой кислоты формулы:

где R¹ и R² представляют собой радикалы, которые определены в формуле изобретения.

В некоторых вариантах изобретения аминогруппа боковой цепи одной или большего количества аминокислот необязательно моно- или дизамещена R³ и R⁴.

Например, результат введения заместителя R³ в аминогруппу боковой цепи 4-Pip-Gly дал бы следующую структуру:

Соединения согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере один асимметричный центр. В молекуле могут присутствовать дополнительные асимметричные центры, в зависимости от природы разных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет давать два оптических изомера, и подразумевается, что все такие оптические изомеры в виде отдельных очищенных или частично очищенных оптических изомеров, их рацемических смесей или диастереометрических смесей включены в рамки настоящего изобретения.

Данные соединения, как правило, можно выделить в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L- винная, малоновая, метансульфоновая и тому подобное. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбоксильную группу, можно выделить в форме их неорганических солей, в которых противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и тому подобного, а также в форме органических оснований.

Фармацевтически приемлемые соли образуют, используя примерно 1 эквивалент соединения формулы (I) и обеспечивая его контакт примерно с 1 эквивалентом подходящей соответствующей кислоты, соль которой требуется получить. Получение и выделение полученной в результате соли хорошо известны специалистам в данной области.

Соединения согласно данному изобретению можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечная, внутрибрюшинная, внутривенная или подкожная инъекция, или имплантат), назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путями введения, и можно приготовить в композиции с фармацевтически приемлемыми носителями, чтобы обеспечить дозированные лекарственные формы, подходящие для каждого пути введения. Таким образом, в рамки данного изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут содержать - и это является обычной практикой - дополнительные вещества, отличные от таких инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные средства. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть приготовлены в энтеросолюбильных покрытиях.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции также могут включать в себя адъюванты, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие агенты, и подсластители, корригенты и отдушки.

Препараты для парентерального введения согласно данному изобретению включают в себя стерильные водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или наполнителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и пригодные для инъекции сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие средства. Дозированные формы можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтры, задерживающие бактерии, путем включения стерилизующих средств в композиции, облучением композиций или нагреванием композиций. Дозированные формы также можно производить в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде, или какой-либо другой стерильной, пригодной для инъекции среде непосредственно перед использованием.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать кроме активного вещества, наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.

Композиции для назального или сублингвального введения также готовят со стандартными наполнителями, хорошо известными в данной области.

Кроме того, соединения согласно данному изобретению можно вводить в виде композиции длительного высвобождения, такой как композиции, описанные в следующих патентах. В патенте США No. 5672659 сообщается о композициях длительного высвобождения, содержащих биоактивное средство и сложный полиэфир. Патент США No. 5595760 знакомит с композициями длительного высвобождения, содержащими биоактивное средство в гелеобразной форме. Заявка на выдачу патента США №08/929363, зарегистрированная 9 сентября 1997 г., знакомит с полимерными композициями длительного высвобождения, содержащими биоактивное средство и хитозан. Заявка на патент США №08/740778, зарегистрированная 1 ноября 1996, знакомит с композициями длительного высвобождения, содержащими биоактивное средство и циклодекстрин. Заявка на патент США №09/015394, зарегистрированная 29 января 1998, знакомит с абсорбируемыми композициями длительного высвобождения биоактивного средства. Сообщения упомянутых выше патентов и заявок включены здесь в виде ссылки.

В общем, эффективная доза активного ингредиента в композициях согласно данному изобретению может варьировать; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая форма дозирования. Выбранная доза зависит от требуемого терапевтического действия, пути введения и от продолжительности лечения, и все это относится к области знаний специалиста в данной области. Как правило, человеку и другим животным, например млекопитающим, вводят уровни доз от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела ежедневно.

Предпочтительные пределы дозы составляют от 0,01 до 10,0 мг/кг массы тела ежедневно, которую можно вводить в виде однократной дозы и разделить на многократные дозы или давать при непрерывном введении.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть и были оценены по их способности связываться с рецептором подтипа соматостатина в соответствии со следующими анализами.

Аффинность соединения по отношению к подтипам рецепторов соматостатина человека с 1 по 5 (sst₁, sst₂, sst₃, sst₄ и sst₅, соответственно) определяли посредством измерения ингибирования связывания [¹²⁵I-Tyr]SRIF-14 с клетками СНО - К1, трансфицированными подтипом рецептора sst.

Ген рецептора sst₁ человека клонировали в виде геномного фрагмента. Фрагмент PstI-XmnI длиной 1,5 т.п.н., содержащий 100 п.н. 5'-нетранслируемого района, 1,17 т.п.н. полного кодирующего района и 230 п.н. 3'-нетранслируемого района, модифицировали добавлением линкера BglII. Полученный в результате фрагмент ДНК субклонировали в сайте BamHI плазмиды pCMV - 81, чтобы получить экспрессирующую плазмиду млекопитающих (предоставлена доктором Graeme Bell, University of Chicago, Chicago, IL). Линию клональных клеток, стабильно экспрессирующих рецептор sst₁, получали посредством трансфекции клеток СНО - К1 (Американская коллекция типов культур, Manassas, VA) («АТСС»), используя способ совместной преципитации фосфатом кальция. Плазмиду pRSV-neo (АТСС) включали в качестве селектируемого маркера. Селекцию линий клональных клеток проводили в среде RPMI 1640 (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО), содержащей 0,5 мг/мл генетицина (Gibco BRL, Grand Island, NY), клонировали по кольцевой схеме и размножали для получения культуры.

Ген рецептора соматостатина sst₂ человека, выделенный в виде BamHI-HindIII-фрагмента геномной ДНК длиной 1,7 т.п.н. и субклонированный в плазмидном векторе pGEM3Z (Promega), был любезно предоставлен Dr. G. Bell (University of Chicago, Chicago, IL). Вектор, экспрессирующий в клетках млекопитающих, конструировали посредством встраивания BamHI-HindIII-фрагмента длиной 1,7 т.п.н. в совместимые сайты рестрикции эндонуклеазами в плазмиде pCMV5. Линию клональных клеток получали путем трансфекции клеток СНО-К1, используя способ совместной преципитации фосфатом кальция. Плазмиду pRSV-neo включали в качестве селектируемого маркера.

Ген sst₃ человека выделяли в геномном фрагменте, и полная кодирующая последовательность была заключена в пределах BamHI/HindIII-фрагмента длиной 2,4 т.п.н. Экспрессирующую плазмиду млекопитающих pCMV-h3 конструировали посредством встраивания NcoI-HindIII-фрагмента длиной 2,0 т.п.н. в EcoR1-сайт вектора pCMV после модификации концов и добавления линкеров EcoR1. Линию клональных клеток, стабильно экспрессирующих рецептор sst₃, получали путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС), используя способ совместной преципитации фосфатом кальция. Плазмиду pRSV-neo (АТСС) включали в качестве селектируемого маркера. Селекцию линий клональных клеток проводили в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), клонировали по кольцевой схеме