Производные амидоксимов пропенкарбоновых кислот, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Производные амидоксимов пропенкарбоновых кислот, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

Область техники изобретения

Изобретение относится к новым производным амидоксимов пропенкарбоновых кислот, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Новые соединения обладают ценным фармацевтическим действием, так, они могут применяться при состояниях, связанных с энергетическим дефицитом клетки, при состояниях кислородной недостаточности сердца и мозга, при нейродегенеративных заболеваниях, при лечении аутоиммунных и/или вирусных заболеваний, более того, при заболеваниях, вызванных токсическими воздействиями.

Предпосылки к созданию изобретения

Получение некоторых производных Δ²-1,2,4-оксадиазолин-5-она описано в публикации Chem. Ber., 103, 2330-2335 (1970) без какой-либо ссылки на их возможные биологические свойства. Из упомянутых выше соединений получение производных 5,6-дигидро-4H-1,2,4-оксадиазина обсуждается в публикации Chem. Ber., 108, 1911-1923 (1975) и снова без какой-либо ссылки на биологические свойства.

Производные 1,2,4-оксадиазолин-5-она, обладающие периферическим сосудорасширяющим, антистенокардическим и антиаритмическим действиями, раскрыты в HU-P №179951. Производные 1,2,4-оксадиазина, обладающие периферическим сосудорасширяющим и снижающим кровяное давление, антиаритмическим, слабым противовоспалительным и диуретическим действиями, раскрыты в HU-P №180708. Однако известные производные 1,2,4-оксадиазолин-5-она и 1,2,4-оксадиазина не содержат никаких алкенильных заместителей, т.е. они не могут быть производными амидоксима пропенкарбоновой кислоты.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Краткое содержание изобретения

Было найдено, что упомянутая выше цель является достижимой, и, следовательно, изобретение относится к новым производным амидоксимов пропенкарбоновых кислот формулы

где

R означает (С₁-С₂₀)алкильную группу, фенильную группу, последняя необязательно замещена 1-3-заместителями, где заместителем является атом галоида и/или (С₁-С₂)алкильная группа, и/или (С₁-С₂)алкоксигруппа, и/или аминогруппа, и/или (С₁-C₄)алкиламиногруппа, и/или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппа, и/или (С₁-С₄)алканоиламиногруппа, кроме того, 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота или атом серы в качестве гетероатома, и упомянутая гетероциклическая группа необязательно является конденсированной с одним или несколькими бензольными кольцами и/или с одной или несколькими гетероциклическими группами, и

R' означает атом водорода, или

R вместе с R' образует (С₅-С₇)циклоалкильную группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом,

R₄ и R₅ независимо друг от друга означают атом водорода, (С₁-С₅)алкильную группу, (С₁-С₅)алканоильную группу или фенильную группу, последняя необязательно замещена 1-3-заместителями, где заместителем является атом галоида и/или (С₁-С₂)алкильная группа, и/или (С₁-С₂)алкоксигруппа, или

R₄ и R₅ образуют вместе со смежным атомом азота 5- или 6-членную

насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный атом азота и/или атом кислорода, и/или атом серы в качестве гетероатома и может быть конденсированной с бензольным кольцом, и гетероциклическая группа и/или бензольное кольцо могут содержать один или два заместителя, где заместителем является атом галоида и/или (С₁-С₂)алкильная группа, и/или (С₁-С₂)алкоксигруппа,

R₁ и R₂ означают атом водорода, и

R₃ означает атом водорода, гидроксигруппу или (С₁-С₅)алкоксигруппу, или R₁ образует вместе с R₂ карбонильную группу или тиокарбонильную группу, углеродный атом которой связан со смежным с R₁ атомом кислорода и смежным с R₂ атомом азота, и

R₃ означает атом водорода, атом галоида, гидроксильную группу, (С₁-С₅)алкоксигруппу, (С₁-С₅)алкилтиогруппу, (C₁-С₂₀)алканоилоксигруппу, (С₃-С₂₂)алкеноилоксигруппу, содержащую одну или несколько двойных связей, метилсульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или толуолсульфонилоксигруппу, или

R₂ означает атом водорода, и

R₁ вместе с R₃ образует валентную связь между смежным с R₁ атомом кислорода и смежным с R₃ атомом углерода, кроме того, к N-оксидам или геометрическим изомерам и/или оптическим изомерам, и/или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, и/или их четвертичным производным.

Описание предпочтительных вариантов воплощения изобретения

В описании и пунктах формулы изобретения под (С₁-С₂₀)алкильной группой подразумевается, например, метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор.-бутильная, трет.-бутипъная, изобутильная, н-пентильная, н-гексильная, н-гептильная, н-децильная, додецильная, гексадецильная, октадецильная группа и т.д.

Атомом галоида является прежде всего атом фтора, хлора или брома, предпочтительно атом хлора или брома.

(С₁-С₂)алкильная группа означает метильную или этильную группу, тогда как (С₁-С₂)алкоксигруппа означает метоксильную или этоксильную группу.

(С₁-С₄)алкильная группа означает метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор.-бутильную, трет.-бутилъную или изобутильную группу. В дополнение к перечисленным выше группам (C₁-С₅)алкильная группа может быть также, например, н-пентильной группой.

(С₁-С₄)алкиламиногруппа означает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу и т.д. Ди(С₁-С₄)алкиламиногруппа означает, например, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу и т.д.

(С₁-С₄)алканоильная группа означает предпочтительно формильную группу, ацетильную группу, н-пропионильную группу или н-бутирильную группу. В дополнение к перечисленным выше группам (С₁-С₅)алканоильная группа может быть также, например, н-пентаноильной группой.

Пяти- или шестичленные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота или атом серы в качестве гетероатома, означают, например, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, пиримидильную группу, пиперазинильную группу и т.д.

(С₅-С₇)циклоалкильная группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом, означает, например, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, инданильную группу или тетралинильную группу.

Пяти- или шестичленная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, которая в дополнение к атому азота, смежному с заместителями R₄ и R₅, может содержать дополнительный атом азота, и/или атом кислорода, и/или атом серы в качестве гетероатома, помимо перечисленных выше групп, может быть, например, морфолиногруппой.

(С₁-С₂₀)алканоилоксигруппа означает, например, формилоксигруппу, ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, капроилоксигруппу, пальмитоилоксигруппу, стеароилоксигруппу и т.д.

Как правило, (С₃-С₃₂)алкеноилоксигруппа может содержать 1-6 двойных связей и предпочтительно означает линоленоилоксигруппу, линолеилоксигруппу, докозагексаеноилоксигруппу, эйкозапентаеноилоксигруппу или арахидоноилоксигруппу.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли производных амидоксимов пропенкарбоновых кислот формулы I и их N-оксиды означают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.

В четвертичных производных соединений формулы I и их N-оксидах один атом азота или более амидоксима пропенкарбоновой кислоты кватернизуется, т.е., например, дополнительная (С₁-С₄)алкильная группа или фенил(С₁-С₄)алкильная группа связывается с данным атомом азота, следовательно, упомянутый атом азота становится заряженным положительно. Из атомов азота, присутствующих в соединении формулы I, соответственно кватернизуется один атом азота, смежный с заместителями R₄ и R₅. Если в формуле I заместитель R означает гетероциклическую группу, содержащую атом азота, такую как пиридильная группа, то атом азота упомянутой гетероциклической группы также может кватернизоваться.

В N-оксидах соединений формулы I один атом азота или несколько присутствует/присутствуют в окисленной форме, следовательно, атом кислорода также связан с данным атомом азота. Из атомов азота, присутствующих в соединении формулы I, соответственно атом азота, смежный с заместителями R₄ и R₅, может присутствовать в виде N-оксида. Если в формуле I заместитель R означает гетероциклическую группу, содержащую атом азота, такую как пиридильная группа, то атом азота упомянутой гетероциклической группы также может присутствовать в виде N-оксида.

Благодаря наличию двойной связи в формуле I новые производные пропенкарбоновых кислот формулы I, а также их N-оксиды могут существовать в форме геометрических изомеров, т.е. цис- или транс-изомеров или их смесей. Изобретение включает чистые геометрические изомеры и любые их смеси.

В дополнение к геометрической изомерии некоторые соединения формулы I, а также их N-оксиды содержат один или несколько хиральных атомов углерода, следовательно, данные соединения могут существовать также в форме оптических изомеров. Изобретение включает также чистые оптические изомеры и любые их смеси.

Предпочтительную подгруппу соединений по изобретению составляют производные амидоксимов пропенкарбоновых кислот формулы

где

R₁ и R₂ означают атом водорода,

R₃ означает атом водорода, гидроксигруппу или (С₁-С₅)алкоксигруппу,

R, R', R₄ и R₅ имеют приведенные выше значения, кроме того, их N-оксиды или геометрические изомеры, и/или оптические изомеры, и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и/или четвертичные производные.

Другую предпочтительную подгруппу соединений по изобретению составляют производные оксадиазолина формулы

где

R₁ и R₂ вместе образуют карбонильную группу или тиокарбонильную группу, атом углерода которой связан с атомом кислорода, смежным с R₁, и с атомом азота, смежным с R₂,

R₃ означает атом водорода, атом галоида, гидроксигруппу, (C₁-С₅)алкоксигруппу, (С₁-С₅)алкилтиогруппу, (С₁-С₂₀)алканоилоксигруппу, (С₃-С₂₂)алкеноилоксигруппу, содержащую одну или несколько двойных связей, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или толуолсульфонилоксигруппу,

Х означает атом кислорода или атом серы,

R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I,

кроме того, их N-оксиды или геометрические изомеры, и/или оптические изомеры, и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и/или четвертичные производные.

Дополнительную предпочтительную подгруппу соединений по изобретению составляют производные оксадиазина формулы

где

R₂ означает атом водорода, и

R₁ и R₃ вместе образуют валентную связь между атомом кислорода, смежным с R₁, и атомом углерода, смежным с R₃,

R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, кроме того, их N-оксиды или геометрические изомеры, и/или оптические изомеры, и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и/или четвертичные производные.

Производные амидоксимов пропенкарбоновых кислот формулы I получают следующим образом:

(а) для получения производного амидоксима пропенкарбоновой кислоты формулы Ia, где R₁, R₂ и R₃ означают атом водорода, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное пропена формулы

где

R, R', R₃, R₄ и R₅ имеют значения, приведенные выше,

Y означает атом галоида или группу формулы -SR₆, в которой

R₆ означает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, реагирует с гидроксиламином; или

(б) для получения производного амидоксима пропенкарбоновой кислоты формулы Ia, где R₁ и R₂ означают атом водорода, R₃ означает атом водорода или гидроксигруппу, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное оксадиазолина формулы Ib, где R, R', R₃, R₄ и R₅ имеют значения, приведенные выше, Х означает атом кислорода или атом серы, реагирует с водным раствором гидроксида щелочного металла; или

(в) для получения производного оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает атом водорода, Х означает атом кислорода, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы

где

R и R' имеют заявленные выше значения, реагирует с аминоалкилгалоидом формулы

где

Z означает атом галоида,

R₃, R₄ и R₅ имеют приведенные выше значения; или

(г) для получения производного оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает атом водорода или гидроксигруппу, Х означает атом кислорода, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III, где R и R' имеют заявленные выше значения, реагирует с 1,3-дигалоидпропаном формулы

где

Z и Z₁ означают независимо друг от друга атом галоида,

R₃ имеет приведенное выше значение,

и полученный Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилгалоид формулы

где

R, R', R₃ и Z имеют приведенные выше значения, реагирует с амином формулы

где R₄ и R₅ имеют приведенные выше значения; или

(д) для получения производного оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, Х означает атом кислорода, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III, где

R и R' имеют приведенные выше значения, реагирует с эпихлоргидрином, и образовавшийся Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилхлорид формулы

где

R и R' имеют приведенные выше значения, реагирует с амином формулы VII, где

R₄ и R₅ имеют приведенные выше значения; или

(е) для получения производного оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, Х означает атом кислорода, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилхлорид формулы VIII,

где R и R' имеют значения, описанные выше, реагирует с агентом, связывающим кислоту, и образующийся эпоксид формулы

где R и R' имеют заявленные выше значения, реагирует с амином формулы VII, где R₄ и R₅ имеют заявленные выше значения; или

(ж) для получения производного оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает атом водорода или гидроксигруппу, Х означает атом кислорода или атом серы, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное амидоксима пропенкарбоновой кислоты формулы Ia, где R, R', R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше, реагирует с производным карбоновой кислоты формулы

где

Х имеет определенное выше значение,

Z₂ и Z₃ означают независимо друг от друга атом галоида, (С₁-С₄)алкоксигруппу или (С₁-С₄)алкилмеркаптогруппу; или

(з) для получения производного оксадиазина формулы Ic, где R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное оксадиазолина формулы Ib, где R, R', R₄ и R₅ имеют заявленные выше значения, Х означает атом кислорода или атом серы, R₃ означает атом галоида, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или толуолсульфонилоксигруппу, реагирует с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды; или

(и) для получения производного оксадиазина формулы Ic, где R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, циклическое соединение формулы

где

R и R' имеют значения, определенные выше,

R₇ означает атом галоида, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу или толуолсульфонилоксигруппу, реагирует с амином формулы VII, где R₄ и R₅ имеют значения, заявленные выше; или

(к) для получения четвертичного производного формулы

где

R, R', R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I,

R₈ означает (С₁-С₄)алкильную группу или фенил(С₁-С₄)алкильную группу,

Y означает атом галоида или группу формулы R₈-SO₄, в которой R₈ имеет заявленные выше значения,

производное Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III, где R и R' имеют заявленные выше значения, реагирует с четвертичным алкилгалоидом формулы

где

R₃, R₄, R₅, R₈ и Y имеют заявленные выше значения,

Z означает атом галоида; или

(л) для получения N-оксида формулы

где

R, R', R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, производное Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III, где R и R' имеют заявленные выше значения, реагирует с соединением формулы

где

R₃, R₄ и R₅ имеют заявленные выше значения,

Z означает атом галоида; и

при необходимости полученное соединение формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, X означает атом кислорода или атом серы, реагирует с галоидирующим агентом для получения соединения формулы Ib, где R₃ означает атом галоида; или при необходимости полученное соединение формулы Ib. где R₃ означает гидроксигруппу, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, X означает атом кислорода или атом серы, реагирует с галоидангидридом (С₁-С₂₀)алканкарбоновой кислоты или с галоидангидридом (С₃-С₂₂)алкенкарбоновой кислоты, содержащим одну или несколько двойных связей, для получения соединения формулы Ib, где R₃ означает (С₁-С₂₀)алканоилоксигруппу или (С₃-С₂₂)алкеноилоксигруппу; или при необходимости соединение формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, X означает атом кислорода или атом серы, реагирует с (С₁-С₅)алкилгалоидом для получения соединения формулы Ib, где R₃ означает (С₁-С₅)алкоксигруппу; или при необходимости полученное соединение формулы Ib, где R₃ означает атом галоида, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, X означает

атом кислорода или атом серы, реагирует с алкоголятом щелочного металла (С₁-С₅)алканола

или (С₁-С₅)тиоалканола для получения соединения формулы Ib, где R₃ означает (С₁-С₅)алкоксигруппу или (С₁-С₅)алкилтиогруппу; или

при необходимости полученное соединение формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I, X означает атом кислорода или атом серы, реагирует с метансульфонилгалоидом, бензолсульфонилгалоидом или толуолсульфонилгалоидом для получения соединения формулы Ib, где R₃ означает метансульфонильную группу, бензолсульфонильную группу или толуолсульфонильную группу; и при необходимости полученное соединение формулы I реагирует с неорганической или органической кислотой для получения фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или основание высвобождается из своей кислотно-аддитивной соли, и/или один или несколько атомов азота соединения формулы I образуют четвертичные соли с алкилирующим агентом, и/или

соединение формулы I реагирует с окисляющим агентом для превращения одного или

нескольких своих атомов азота в N-оксид.

В способе (а) по изобретению реакцию производного пропена формулы II с гидроксиламином проводят в растворителе или в смеси растворителей, используя гидроксиламин-основание, которое может быть также выделено в свободной форме in situ из его кислотно-аддитивной соли при добавлении сильного основания. Образовавшийся продукт формулы Ia выделяют известным по существу способом, например кристаллизацией из реакционной смеси или упариванием реакционной смеси, или осаждением его кислотно-аддитивной соли.

Если используют производное пропена формулы II, где Y означает атом галоида, то растворителем является безводный инертный органический

растворитель, например галоидированный углеводород, такой как хлороформ, дихлорметан и

т.д., углеводород, такой как бензол, толуол и т.д., или любой другой растворитель,

обычно используемый в реакциях ацилирования, такой, как пиридин.

Если используют производное пропена формулы II, где Y означает группу формулы -SR₆, то в добавление к типам растворителей, перечисленных выше, в качестве органического растворителя могут быть также использованы, например, алканолы.

Производное пропена формулы II, где Y означает атом галоида, как

правило,

атом хлора, - в реальной действительности упомянутым соединением является имидоилгалоид, как правило, имидоилхлорид, - получают из соответствующего

амида кислоты формулы

где

R, R', R₄ и R₅ имеют значения в соответствии с формулой I,

R₃ означает атом водорода или (С₁-С₅)алкоксигруппу,

реакцией с галоидирующим агентом, соответственно с тионилхлоридом,

трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора и т.д. по способу, известному из литературы.

Производное пропена формулы II, где Y означает меркаптогруппу, может быть получено, например, из соответствующего амида кислоты формулы XVI и пентасульфида фосфора в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол или пиридин, по способу, известному из литературы. Производное пропена формулы II, где Y означает алкилтиогруппу, получают взаимодействием производного пропена формулы II, где Y означает меркаптогруппу, с алкилирующим агентом.

В способе (б) по изобретению оксадиазолиновое кольцо раскрывают, используя методику, известную из Chem. Ber., 103. 2330-2335 (1970), которая заключается в щелочном гидролизе в водной среде. В качестве гидроксида щелочного металла соответственно используют гидроксид калия или гидроксид натрия, к водному раствору которого при необходимости добавляют также органический растворитель, предпочтительно алифатический спирт, такой как метанол или этанол. В способе по изобретению оксадиазолиновое кольцо раскрывают при температуре кипения реакционной смеси в краткий срок и соединение формулы Ia получают с хорошим выходом. Продукт реакции может быть выделен известным по существу способом, как описано в связи со способом (а).

В способе (в) по изобретению реакцию проводят в органическом растворителе, который является инертным с точки зрения участия в реакции, в присутствии агента, связывающего кислоту, как правило, при температуре кипения реакционной смеси. Инертным органическим растворителем является, например, алканол, такой как метанол или этанол, углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, или их смесь. В качестве акцептора кислоты могут быть использованы неорганические или органические основания. Реакционная смесь может быть обработана обычными способами, например, растворитель упаривают, и продукт кристаллизуется или осаждается в виде его кислотно-аддитивной соли.

Производные Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III могут быть получены из соответствующих амидоксимов взаимодействием с производными карбоновых кислот. Некоторые представители амидоксимов известны из публикации Chem. Rew., 62, 155 (1962). Новые амидоксимы могут быть получены из соответствующего нитрила пропенкарбоновой кислоты взаимодействием с гидроксиламином по способу, описанному в данной статье. Большинство аминоалкилгалоидов формулы IV являются известными соединениями, которые или коммерчески доступны, или могут быть получены простым способом, взаимодействием 1,3-дигалоидпропана с амином формулы VII.

В способе (г) по изобретению как алкилирование, т.е. реакцию производного Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III с 1,3-дигалоидпропаном формулы V, так и аминирование, т.е. реакцию образовавшегося Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилгалоида формулы VI с амином формулы VII, проводят в органическом растворителе, который является инертным с точки зрения участия в реакции, в присутствии связывающего кислоту агента, соответственно неорганического основания, такого как гидроксид натрия или карбонат натрия, как правило, при температуре кипения реакционной смеси. Образующийся при алкилировании Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилгалоид формулы VI или кристаллизуется, или после упаривания реакционной смеси используется без кристаллизации в реакции аминирования. Полученный продукт реакции формулы Ib выделяют способом, по существу известным, используя любую из методик, описанных выше. Инертный органический растворитель может быть углеводородом или галоидированным алифатическим или ароматическим углеводородом, таким как хлороформ, алканолом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, или смесью перечисленных типов растворителей.

В способе (д) по изобретению реакцию производного Δ²-1,2,4-оксадиазолина формулы III с эпихлоргидрином проводят в органическом растворителе, который является инертным с точки зрения участия в реакции, или в отсутствие какого-либо растворителя, предпочтительно в избытке эпихлоргидрина, соответственно при температуре кипения реакционной смеси. Инертный органический растворитель может быть, например, углеводородом, простым эфиром, таким как диоксан, тетрагидрофуран и т.д. В качестве катализатора используют основания, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия и т.д. По окончании реакции растворитель упаривают и остаток кристаллизуют. Образовавшийся Δ²-1,2,4-оксадиазолинилалкилхлорид формулы VIII реагирует с амином формулы VII способом, подобным тому, который описан для реакции аминирования в методике (г). Полученный продукт реакции формулы Ib выделяют способом, по существу известным, используя любую из методик, описанных выше.

В способе (е) по изобретению при получении эпоксида формулы IX акцептором кислоты является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., или гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Реакцию проводят в органическом растворителе, который является инертным с точки зрения участия в реакции, соответственно при температуре кипения реакционной смеси. В качестве инертного органического растворителя используют, например, углеводород, ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, галоидированный алифатический или ароматический углеводород и т.д. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают и образующийся эпоксид формулы IX кристаллизуют, затем вводят в реакцию с амином формулы VII способом, описанным в методике (г) для аминирования, предпочтительно в алканоле. В качестве альтернативной методики эпоксид формулы IX не выделяют, а прибавляют амин формулы VII непосредственно к реакционной смеси, в которой образовался эпоксид, и затем реакционную смесь нагревают. Полученный продукт реакции формулы Ib выделяют по существу известным способом, используя какую-либо из методик, описанных выше.

В способе (ж) по изобретению в реакции замыкания цикла может быть использовано любое производное карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты формулы X, реагент, который способен к образованию карбонильной или тиокарбонильной группы, соответственно между атомом кислорода гидроксигруппы и атомом азота аминогруппы в случае, когда часть в формуле Ia имеет структуру -C(=N-OH)-NH-. Соответствующие соединения включают галоидангидриды карбоновой кислоты и тиокарбоновой кислоты, такие как фосген и тиофосген, галоидпроизводные сложных эфиров, такие как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты или алкиловые эфиры хлортиомуравьиной кислоты, или простые эфиры, такие как диалкилкарбонаты, моно-, ди- и тритиокарбонаты, ксантогенаты и т.д. В реакции замыкания цикла используют органический растворитель, который является инертным с точки зрения участия в реакции, однако реакция может проводиться также и в отсутствие какого-либо растворителя. Реакционную смесь охлаждают или нагревают, соответственно замыкание цикла осуществляется при температуре кипения реакционной смеси. Образовавшийся продукт реакции формулы Ib отделяют по существу известным способом, используя какую-либо из методик, описанных выше.

Если в реакции используют карбоновую кислоту формулы X, где один или оба заместителя из Z₂ и Z₃ означают атом галоида, то в качестве инертного растворителя используют соответственно углеводород, галоидированный алифатический или ароматический углеводород или простой эфир. Если как Z₂, так и Z₃ означают алкоксигруппу или алкилмеркаптогруппу, то в дополнение к перечисленным инертным органическим растворителем может быть также алканол.

В способе (з) по изобретению в реальной действительности оксадиазолиновое кольцо трансформируют в оксадиазиновое кольцо. С этой целью используют способ, известный из Chem. Ber, 108, 1911-1923 (1975). Соответственно гидроксид натрия или гидроксид калия применяют в качестве гидроксида щелочного металла. Реакцию проводят в смеси органического растворителя, такого как алканол, и водного раствора гидроксида щелочного металла при температуре кипения реакционной смеси. Образовавшийся продукт реакции формулы Ic отделяют известным по существу способом, используя какую-либо из методик, описанных выше.

В способе (и) по изобретению реакцию осуществляют в органическом растворителе, который является инертным с точки зрения участия в реакции, или в смеси нескольких таких растворителей в присутствии или в отсутствие акцептора кислоты. Инертным органическим растворителем является, например, углеводород, галоидированный алифатический или ароматический углеводород, простой эфир или алканол, предпочтительно бутанол. Реакция может быть также осуществлена в отсутствие какого-либо растворителя, в данном случае можно использовать избыток амина формулы VII в качестве растворителя. Полученный продукт реакции формулы Ic отделяют известным по существу способом, используя какую-либо из методик, описанных выше.

В способах (к) и (л) по изобретению методика подобна той, которая описана в способе (в). Четвертичный алкилгалоид формулы XIII получают путем образования четвертичной соли соответствующего аминоалкилгалоида формулы IV. Соединение формулы XV может быть получено из соответствующего аминоалкилгалоида формулы IV и окисляющего агента.

Производное оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы Ib, где R₃ означает атом галоида, взаимодействием с галоидирующим агентом. В качестве галоидирующего агента предпочтительно используют тионилхлорид, трихлорид фосфора или пентахлорид фосфора и осуществляют галоидирование в органических растворителях, обычно применяемых в подобных реакциях, или в отсутствие какого-либо растворителя, например, в избытке галоидирующего агента. Реакционную смесь обрабатывают способами, обычно применяемыми после реакций галоидирования.

Производное оксадиазолина формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, может реагировать с активным ацилирующим производным (C₁-С₂₀)алканкарбоновой кислоты или (С₃-С₂₂)алкенкарбоновой кислоты, таким как хлорангидрид, ангидрид, азид и т.д., или с метансульфонилгалоидом, бензолсульфонилгалоидом или толуолсульфонилгалоидом в инертном органическом растворителе, предпочтительно в ароматическом углеводороде или галоидированном ароматическом или алифатическом углеводороде в присутствии или в отсутствие акцептора кислоты. Соответствующий продукт реакции формулы Ib, который образуется, может быть отделен обычными способами, описанными выше.

Соединение формулы Ib, где R₃ означает гидроксигруппу, может реагировать с (С₁-С₅)алкилгалоидом подобным способом. В этом случае один или несколько атомов азота соединения могут одновременно образовать четвертичные соли.

Реакция соединения формулы Ib, где R₃ означает атом галоида, предпочтительно атом хлора, может быть проведена в реакционных условиях, описанных выше.

При необходимости соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или выделяют в свободной форме из его кислотно-аддитивной соли. Если для образования соли используют оптически активную органическую кислоту, например камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, винную кислоту или производное винной кислоты, то становится возможным разделение стереоизомеров соединений, имеющих хиральный центр. В данном случае разделение осуществляют известным по существу способом путем фракционной кристаллизации кислотно-аддитивных солей, образованных с оптически активной органической кислотой.

При необходимости один или несколько атомов азота производного амидоксима пропенкарбоновой кислоты формулы I кватернизуются. С этой целью соединение формулы I реагирует с алкилирующим агентом формулы R₈-Y, где R₈ означает (С₁-С₄)алкильную группу или фенил(С₁-С₄)алкильную группу, Y означает атом галоида, для получения четвертичного производного формулы XII, где R₈ и Y имеют заявленные выше значения. Реакция образования четвертичной соли может также осуществляться с диалкилсульфатом формулы (R₈)₂SO₄, где R₈ имеет заявленное выше значение. В последнем случае получают четвертичное производное формулы XII, где Y означает группу формулы R₈-SO₄. Реакция образования четвертичной соли проводят в инертном органическом растворителе или в отсутствие какого-либо растворителя.

Альтернативно другой атом азота или дополнительный атом азота соединения формулы I может также кватернизоваться. Если в формуле I заместитель R означает гетероциклическую группу, содержащую атом азота, например пиридильную группу, то атом азота пиридильной группы может кватернизоваться или другой атом азота также может кватернизоваться.

Когда соединение формулы I превращают в N-оксид, соответственно окисляется атом азота, с которым связаны заместители R₄ и R₅. В данном случае окисление проводят, как правило, с перекисью водорода, предпочтительно в растворе, содержащем алканол, такой как метанол, соответственно при комнатной температуре. Если в формуле I заместитель R означает гетероциклическую группу, содержащую атом азота, например пиридильную группу, то атом азота пиридильной группы при действии окисляющего агента может одновременно или вместо вышеупомянутого атома азота превратиться в N-оксид. В данном случае окисляющим агентом является предпочтительно надкислота,