N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность

N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому биологически активному соединению из ряда амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, а именно к N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы:

обладающему гипертензивной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное специфическое гипертензивное действие и проявляющего в той или иной мере противосудорожную активность.

Ближайшим аналогом, проявляющим выраженную гипертензивную активность, является 4-пиридиламид янтарной кислоты формулы [Долженко А.В. Гипертензивная активность 4-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот и их антагонизм с NO-донорами [Текст] / А.В. Долженко, Б.Я. Сыропятов, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, А.В., А.Ю. Бородин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. - Пермь, 2001. - С.43]:

Эталоном сравнения является (±)-2-амино-N-(2,5-диметокси-β-гидроксифенэтил)-ацетамид (мидодрин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства [Текст]: в 2 ч., Ч.1. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. - М.: Медицина, 1993. - С.562] формулы:

который применяется в медицинской практике и также проявляет специфическое гипертензивное действие.

Сущность изобретения - поиск в ряду амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты соединения, проявляющего вазоконстрикторный эффект.

Заявляемое соединение получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-аминопиридином по схеме:

Синтез опубликован в работе [Буканова Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ [Текст]: автореф. дис.... канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 27.04.04.: утв. 02.07.04. / Буканова Екатерина Викторовна. - Пермь, 2004. - С.19 (для общего пользования)].

Пример получения заявляемого соединения N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты

К раствору 1.35 г (7,8 ммоль) 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл раствора 4-метил-2-аминопиридина. Затем смесь оставляют на 1 сутки при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.95 г (70%). Т. пл.: 219-220°С. C₁₄H₁₈N₂O₃.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, воде.

ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1680 (CONH), 1600 (С⁴=O), 3350 (CONH).

ПМР-спектр (WP-80SY, DMSO-d₆, TMS, δ, м.д.): 1.08 с (9Н, (СН₃)₃С), 2.08 с (3Н, СН₃), 6.18 с (1Н, СН), 6.54-7.79 м(3Н, С₆Н₃N).

Исследования острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института при Пермском государственном университете.

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 8 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,05 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутривенном введении 52,4 (41,7-62,0) мг/кг (таблица 1).

Таблица 1
Острая токсичность
Серия опытов	ЛД50, мг/кг, внутривенно
N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты	52,4(41,7-62,0)
Мидодрин	18,4(13,0-25,0)

Ранее проведенные исследования выявили у данного соединения слабую противосудорожную активность, но в наших опытах была выявлена гипертензивная активность. Гипертензивное действие изучено в 5 опытах. Исследование влияния синтезированных соединений на системное артериальное давление проводили на кошках под мединаловым наркозом в дозе 400 мг/кг внутрибрюшинно. Тест-вещества растворяли в 3 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену животных в течение 2 мин. Системное артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым способом с помощью ртутного манометра. Гипертензивное действие соединений сравнивали с препаратом мидодрином "Гутрон®". Препарат сравнения вводили в дозе 2,5 мг/кг, что составляет половину от используемой дозы у препарата. Экспериментальные данные обрабатывали статистически разностным методом квадратов с использованием коэффициента Стьюдента. Достоверными считали результаты с р<0,05. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Как указано в таблице 2, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты проявил гипертензивный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное повышение артериального давления через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 мин. Из данных таблицы 2 видно, что заявляемое соединение по гипертензивному действию превосходит эффект мидодрина по продолжительности почти в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия.

Таким образом, N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким гипертензивным действием. По безопасности и гипертензивной активности он превосходит препарат-эталон (мидодрин). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих гипертензивным действием.

N-4'-Метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты

проявляющий гипертензивную активность.