Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества

Производные хинуклидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и промежуточные вещества

Реферат

Данное изобретение относится к новым терапевтически полезным производным хинуклидина, некоторым способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.

Новые структуры согласно данному изобретению представляют собой антимускариновые средства с сильным и продолжительным действием. В частности, данные соединения проявляют высокое сродство к мускариновым М₃ рецепторам (Hm3).

В соответствии с природой М₃ антагонистов новые соединения подходят для лечения следующих заболеваний: респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевания легких (COPD), хронический бронхит, повышенная бронхиальная активность, астма и ринит; урологические расстройства, такие, как недержание мочи, поллакинурия (pollakinuria in neuripenia pollakinuria), нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; желудочно-кишечные расстройства, такие, как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и язвенная болезнь.

Заявленные соединения полезны также для лечения респираторных заболеваний, указанных выше, в сочетании с β₂-агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Предполагается, что соединения данного изобретения могут также обладать противокашлевыми свойствами.

В зависимости от природы новые соединения могут подходить для лечения вагусно индуцированной синусоидальной брадикардии.

В нескольких патентах соединения со схожими структурами были описаны в качестве спазмолитических и антихолинергических средств.

Например, в патенте Франции №2012964 описаны производные хинуклидинола формулы

где R представляет собой Н, ОН или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R₁ представляет собой фенильную или тиенильную группу; R₂ представляет собой циклогексильную, циклопентильную или тиенильную группу или, когда R представляет собой Н, R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют трициклическую группу формулы

в которой Х представляет собой -О-, -S- или -СН₂-, или их кислотно-аддитивная или четвертичная аммониевая соль.

В европейской заявке №418716 описаны сложные тиенилкарбоксилатные эфиры формулы

где А представляет собой группу

m и n=1 или 2;

Q представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-, группу

Q' представляет собой группу=NR или NRR'; R₁ представляет собой необязательно замещенную тиенильную, фенильную, фурильную, циклопентильную или циклогексильную группу; R² представляет собой Н, ОН, C₁-C₄ алкоксигруппу или C₁-C₄ алкил, и R^a представляет собой Н, F, Cl, СН₃- или -NR.

В патенте США №5654314 описаны соединения формулы

где R представляет собой необязательно галоген- или гидроксизамещенную C_1-4 алкильную группу; R' представляет собой C_1-4 алкильную группу или R и R' образуют С_4-6 алкиленовую группу; Х представляет собой анион и R¹ представляет собой Н, ОН, -СН₂ОН, C_1-4 алкил или C_1-4 алкоксигруппу.

Данное изобретение относится к новым производным хинуклидина с сильной антагонистической активностью в отношении мускариновых М₃ рецепторов, химическая структура которых описана формулой (I)

где © представляет собой фенильное кольцо, С₄-С₉ гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов (предпочтительно выбранных из атомов азота, кислорода и серы) или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную группу, или фенил, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴, или -CF₃, или прямую или разветвленную низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, например гидроксильной или алкоксильной группой, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R² вместе образуют ароматическое алициклическое или гетероциклическое кольцо;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

А представляет собой группу -СН₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -СО-, -О-, -S-, -S(O)-, SO₂ или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе образуют алициклическое кольцо;

m представляет собой целое число от 0 до 8; при условии, что когда m=0, А не является -CH₂-; p представляет собой целое число от 1 до 2 и заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода;

В представляет собой группу формулы i) или ii)

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидроксильную или метильную группу и R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой

где R¹¹ представляет собой атом водорода или галогена, или прямую, или разветвленную алкильную группу и Q представляет собой одинарную связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -О-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- или -СН=СН-, и когда i) или ii) содержат хиральный центр, они могут принимать любую конфигурацию;

Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В четвертичных аммониевых соединениях данного изобретения, представленных формулой (I), эквивалент аниона (X^-) связан с положительным зарядом атома N. Х^- может представлять собой анион различных минеральных кислот, такой, как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, и органических кислот, такой, как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Х^-предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата или сукцината. Более предпочтительно Х^-представляет собой хлорид, бромид или трифторацетат.

Соединения данного изобретения, представленные описанной выше формулой (I), которые могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, включают все возможные стереоизомеры. Индивидуальные изомеры и смеси изомеров включены в объем данного изобретения.

Если любой из R¹-R⁷ или R¹¹ представляет собой алкильную группу, указанная алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительно любая алкильная группа представляет собой метил, этил, пропил, включая изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Алициклические и гетероциклические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно включают от 3 до 10, более предпочтительно от 5 до 7 членов. Ароматические кольца, указанные в определении формулы (I), предпочтительно содержат от 6 до 14, более предпочтительно 6 или 10 членов.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых © (представляет собой фенил, пирроллил, тиенил, фурил, бифенил, нафталинил (нафтил), 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, бензо[1,3]диоксолил, имидазолил или бензотиазолил, в частности фенил, пирролил или тиенил; R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или галогена или гидроксильную группу, метил, трет-бутил, -CH₂OH, 3-гидроксипропил, -ОМе, -NMe₂, -NHCOMe, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOMe или CF₃, особенно предпочтительно атом водорода, гидроксильную группу или атом галогена, где атом галогена предпочтительно представляет собой фтор; n=0 или 1; m представляет собой целое число от 1 до 6, в частности 1, 2 или 3; А представляет собой группу -СН₂-, -СН=СН-, -СО-, -NH-, -NMe-, -О- или -S-, особенно предпочтительно группу -СН₂-, -СН=СН- или -О-.

Предпочтительно также, когда р=2 и группа заместителя -ОС(О)В, присоединенная к азониабицикло[2,2,2]октану в положении 3, и имеет предпочтительно (R) конфигурацию.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются также соединения, в которых В представляет собой группу формулы i) или ii), определенные выше, и в которых, если В представляет собой группу формулы (i), R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой фенил, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу и R¹¹ представляет собой атом водорода; если В представляет собой группу формулы (ii), Q представляет собой одинарную связь, группу -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -О- или -S-, особенно предпочтительно - одинарную связь, группу -СН₂-, -CH₂-CH₂- или -О-, наиболее предпочтительно одинарную связь или группу -О-, и в любом случае R¹⁰ представляет собой атом водорода или гидроксильную или метильную группу; и когда i) или ii) содержит хиральный центр, они могут представлять собой (R) или (S) конфигурацию.

Наиболее предпочтительно -ОС(О)В-группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 2,2-бис-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетокси, 2-гидрокси-2,2-ди-п-полиацетокси, 2,2-дифуран-2-ил-2-гидроксиацетокси, 2,2-дитиен-2-илпропионилокси, 9,10-дигидроантрацен-9-карбонилокси, 9[Н]-тиоксантен-9-карблонилокси или 5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых -ОС(О)В группа в формуле (I) представляет собой дифенилацетокси, 2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси, 2,2-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси, 9-гидрокси-9[H]-флуорен-9-карбонилокси, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси, 9[Н]-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси или 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-[2-гидрокоифенокси]пропилом, 3-[4-фторфенокси]пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом, 3-тиен-2-илпропилом, 3-фениламинопропилом, 3-(метилфениламино)пропилом, 3-фенилсульфанилпропилом, 3-о-толилоксипропилом, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропилом, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропилом, 3-(бифенил-4-илокси)пропилом, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-2-илокси)пропилом, 3-(нафталин-1-илокси)пропилом, 3-(2-хлорфенокси)пропилом, 3-(2,4-дифторфенокси)пропилом, 3-(3-трифторметилфенокси)пропилом, 3-(3-цианофенокси)пропилом, 3-(4-цианофенокси)пропилом, 3-(3-метоксифенокси)пропилом, 3-(4-метоксифенокси)пропилом, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропилом, 3-(2-карбамоилфенокси)пропилом, 3-(3-диметиламинофенокси)пропилом, 3-(4-нитрофенокси)пропилом, 3-(3-нитрофенокси)пропилом, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропилом, 3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропилом, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропилом, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-гидроксифенокси)пропилом, 3-(3-гидроксифенокси)пропилом, 4-оксо-4-тиен-2-илбутилом, 3-(1-метил-[1Н]-имидазол-2-илсульфанил)пропилом, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропилом, 3-бензилоксипропилом, 6-(4-фенилбутокси)гексилом, 4-феноксибутилом или 2-бензилоксиэтилом. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых азониабициклогруппа замещена по атому азота 3-феноксипропилом, 2-феноксиэтилом, 3-фенилаллилом, фенэтилом, 4-фенилбутилом, 3-фенилпропилом, 3-(2-гидроксифенокси)пропилом, 3-(4-фторфенокси)пропилом, 2-бензилоксиэтилом, 3-пиррол-1-илпропилом, 2-тиен-2-илэтилом или 3-тиен-2-илпропилом.

Приведенные далее соединения являются иллюстративными примерами соединений данного изобретения, но не ограничивают его объем.

3(R)-Дифенилацетокси-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-[2,2-дифенилпропионилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-фуран-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан хлорид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(2-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-тиен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(2-бензилоксиэтил)-3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан трифторацетат;

3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-3-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(3-фенилаллил)-3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(4-фенилбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(2-феноксиэтил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-(3-феноксипропил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

1-фенэтил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-фенэтил-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-тиен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид;

3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октан бромид.

Данное изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).

Четвертичные аммониевые производные общей формулы I могут быть получены взаимодействием алкилирующего агента общей формулы II с соединениями общей формулы III. В формулах I, II и III R¹, R², R³, ©, А, X, В, n, m и р принимают значения, определенные выше.

Данная реакция алкилирования может осуществляться с помощью двух разных методик а) и b), которые описаны ниже. В частности, способ b) предоставляет новый способ синтеза с использованием методик твердофазной экстракции, что позволяет параллельно получать несколько соединений. Способы а) и b) описаны в экспериментальной части. Соединения общей формулы II, которые не являются коммерчески доступными, были синтезированы стандартными методами. Например, соединения, в которых n=0 и А= -O=, -S- или -NR⁶, где R⁶ принимает значения, определенные выше, были получены взаимодействием соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)m-X, где Х может представлять собой галоген и Y может представлять собой галоген или сложный сульфонатный эфир. В других примерах соединения общей формулы II, где n>=1, были синтезированы из соответствующего спиртового производного общей формулы IV известными способами.

Соединения общей формулы III могут быть получены тремя разными способами с, d и e, представленными на приведенной ниже схеме и подробно описанными в экспериментальной части.

Некоторые соединения общей формулы III, где В представляет собой группу формулы i), R⁸ и R⁹ принимают значения, определенные выше, и R¹⁰ представляет собой гидроксильную группу, могут быть получены из глиоксалатных сложных эфиров общей формулы VII взаимодействием с соответствующим металлоорганическим производным.

Соединения общей формулы VII могут быть получены из соответствующих глиоксиловых кислот стандартными способами с, d и е, описанными выше и подробно представленными в экспериментальной части. Глиоксалатные производные формулы VII, где R⁸ представляет собой 2-тиенильную или 2-фурильную группу, ранее не были описаны.

Перечисленные далее соединения представляют собой примеры соединений общей формулы III и VII, которые не были описаны ранее:

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1 с);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I-1d);

1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир 2-гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4а);

1-азабицикло[2,2,2]окт-4-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4g);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир оксофуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е);

1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4d).

Соединения формулы V могли представлять собой:

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептан (описан в международной заявке WO150080);

4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Grob, С.A. et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190);

3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан или 3(S)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октан (описан в публикации Ringdahl, R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, и коммерчески доступен от CU Chemie Uetikon GmbH).

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но без ограничения его объема, и методов синтеза, которые описаны выше.

Структуры полученных соединений были подтверждены ¹H-ЯМР и МС. ЯМР регистрируют с использованием спектрометра Varian 300 МГц, химические сдвиги выражают в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта - тетраметилсилана. Чистота полученных соединений определялась с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографии с обращенной фазой на Water оборудовании, при этом полученные показатели превышали 95%. Молекулярные ионы были получены электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрией на аппарате Hewlett Packard.

Способ а

Пример 20. Получение 3(R)-(2-фуран-2-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана бромида.

200 мг 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты (0,6 ммоль) суспендируют в 4 мл СН₃CN и 6 мл CHCl₃. К полученной суспензии добавляют 0,48 мл (3 ммоль) 3-феноксипропилбромида. Смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение 72 часов, после этого растворители выпаривают. К остатку добавляют эфир и смесь перемешивают. Полученный твердый осадок отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Получают 0,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.

¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (дв. дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Br]⁺: 462; т.пл. 166°С.

Способ b

Пример 51. Получение 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2,2,2]октана трифторацетата

60 мг (0,17 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира гидроксидитиен-2-илуксусной кислоты растворяют в 1 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 188 мг (0,85 ммоль) 3-(нафталин-1-илокси)пропила хлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, доводят рН до 7,5 с помощью 0,1 М NaH₂PO₄ и затем очищают твердофазной экстракцией с использованием ионнообменного картриджа Mega Bond Elut. Реакционную смесь вводят в картридж и промывают сначала 2 мл ДМСО, затем три раза 5 мл СН₃CN, вымывая таким образом все исходные вещества. Аммониевое производное элюируют 5 мл 0,03 М раствором ТФУК в смеси СН₃CN:СН₃Cl₃ (2:1). Этот раствор нейтрализуют 300 мг поли-4-винилпиридина, отфильтровывают и выпаривают досуха.

Получают 17 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н); МС [М-CF₃СОО]⁺: 534.

Способ с

Производные сложного метилового эфира общей формулы VI получают стандартными методами этерификации из соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методиками, описанными в примерах I-1e, I-1f и I-1g или приведенными в публикациях: заявка Франции №2012964; Larsson L. et al., Acta Pharm. Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, К. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.

Пример I-1a. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидроксифенилуксусной кислоты.

3,24 г (0,014 моль) метилового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты растворяют в 85 мл толуола. К полученному раствору добавляют 2,08 г (0,016 моль) 3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана и 0,224 г (5,6 ммоль) HNa (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь кипятят с обратным холодильником при непрерывном удалении дистиллята и с последующей обязательной заменой удаленного дистиллята свежим толуолом в течение 1,5 часов. Охлажденную смесь экстрагируют 2N соляной кислотой, водный слой промывают этилацетатом, подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. Полученное масло (3,47 г) кристаллизуется после охлаждения при комнатной температуре. Этот твердый продукт суспендируют в гексане и фильтруют. Получают 2,5 г (54%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 140-142°С; ГС/МС [М]⁺: 327. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

После четырех перекристаллизаций 0,5 г этой смеси из кипящего ацетонитрила получают 0,110 г чистого диастереомера (1).

Из маточных растворов кристаллизации получают другой диастереомер (2) (*конфигурацию не определяют). Диастереомер 1 гидролизуют с получением (+)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=+5,6 (с=2, EtOH). Диастереомер 2 гидролизуют с получением (-)-2-гидрокси-2-фенил-2-фуран-2-илуксусной кислоты в виде чистого энантиомера, [α]²⁵ _D=-5,7 (с=2, EtOH).

Диастереомер 1: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (ушир. с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Диастереомер 2: 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-иловый эфир 2(*)-(фуран-2-ил)гидроксифенилуксусной кислоты. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (ушир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Пример I-1b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира фуран-2-илгидрокситиен-2-илуксусной кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,06 г (64,3%) смеси диастереоизомеров, т.пл. 172°С; ГС/МС [М]⁺: 333; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,24-6,25 (м, 1Н), 6,42-6,45 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).

Пример I-1 с. Получение 1-аза6ицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 3,34 г масла (80%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 186°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 334.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).

Пример I-1d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1а. Получают 1,91 г масла (53%). Этот продукт затвердевает при образовании оксалатной соли (1:1), т.пл. 152°С. МС [М свободное основание +1]⁺: 350;

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, 3Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (ушир.с, 1Н, Н⁺).

Пример I-1е. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты.

Диизопропиламид лития (26,7 мл 2 М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,053 моль) при перемешивании добавляют к раствору 9[Н]-флуорен-9-карбоновой кислоты (5 г, 0,0237 моль) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор СН₃I (1,85 мл, 0,03 моль) в ТГФ (1,85 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают. К остатку в МеОН (70 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (3,9 мл) в МеОН (25 мл), смесь кипятят в течение 2 часов и упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором К₂СО₃. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 5,73 г коричневого масла. Этот продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 95;5), в результате получают 4,43 г (78,5%) чистого продукта, структура которого подтверждается данными ЯМР. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,80 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).

Пример I-1f. Получение метилового эфира 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют в соответствии с методикой примера I-1е. Получают 2,65 г (47,2%) продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (с, 3Н), 3,6 (с, 3Н), 7,05-7,35 (м, 8Н).

Пример I-1g. Получение метилового эфира 9-гидрокси-9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Диизопропиламид лития (20,3 мл 2М раствора в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 0,041 моль) при перемешивании добавляют в раствор 7 г (0,029 моль) метилового эфира 9[Н]-ксантен-9-карбоновой кислоты (получают стандартным способом) в ТГФ (70 мл) при температуре в интервале от 0 до 5°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем с помощью N₂ под давлением добавляют к сухому раствору кислорода в эфире при 0°С. Спустя 30 минут добавляют равный объем 40% водного раствора NaHSO₃, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Образовавшиеся два слоя разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, обрабатывают NaHSO₃ (40% водный раствор), промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 8,89 г твердого вещества коричневого цвета.

Эту методику повторяют, используя 5 г исходного вещества и получая 6,04 г этого же твердого вещества коричневого цвета.

Продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 90:10) с получением 7,60 г (общий выход 59,4%) чистого продукта, структуру которого подтверждают данными ¹H-ЯМР. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,5 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).

Способ d

Пример I-2а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты.

2,15 г 10,11-дигидро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбоновой кислоты (9,0 ммоль) растворяют в 40 мл CHCl₃ (свободного от этанола). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют оксалилхлорид (9,9 ммоль) и каплю ДМФА. Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа, после этого растворители выпаривают, остаток растворяют в CHCl₃ и смесь снова упаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученное масло растворяют в 20 мл толуола и добавляют к раствору 1,26 г (9,9 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана в 40 мл теплого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают и экстрагируют 2N HCl. Водный слой подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃:МеОН:NH₄OH 95:5:0,5). Получают 1,5 г (48%); т.пл. 112-113°С; ГС/МС [М]⁺: 347; ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, 3Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н).

10,11-Дигидро-5[Н]-дибензо[a,d]циклогептан-5-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Kumazawa Т. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.

Пример I-2b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 5[H]-дибензо[a,d]циклогептен-5-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 3,12 г продукта (71%); т.пл. 129°С; МС [М+1]⁺: 346; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н).

5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации М.А. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol.7, 88-94.

Пример I-2c. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 9,10-дигидроантрацен-9-карбоновой кислоты.

Получение осуществляют по методике примера I-2а. Получают 0,77 г (62,6%) продукта; т.пл. 139°С; МС [М+1]⁺: 334; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,93-4,14 (дд, 2Н, J=1,8 Гц, J=4,3 Гц), 4,56 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н).

9,10-Дигидроантрацен-9-карбоновую кислоту получают по методике, описанной в публикации E.L. May, E. Mossettig; J. Am. Chem. Soc. (1948), Vol.70, 1077-9.

Способ е

Пример I-3. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

1,1 г (4,8 ммоль) 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 20 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют 0,87 г (5,3 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Ход реакции контролируют, определяя с помощью ТСХ образование имидазолида. После завершения реакции часть растворителя выпаривают и добавляют 0,67 г (5,3 ммоль) 3-(R)-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают, разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой экстрагируют 2N HCl, кислотный раствор подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют CHCl₃. Органический раствор сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 1,21 г (75,2%) масла, которое идентифицируют как указанный в заголовке сложный эфир.

0,64 г (1,9 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты растворяют в 6 мл кетона и добавляют 0,085 г (0,95 ммоль) щавелевой кислоты. Медленно добавляют эфир, в результате образуется твердое белое вещество. Получают 0,33 г (45,6%) оксалата 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; т.пл. 146°С; МС [М свободное основание +1]: 336.

Оксалатная соль, ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, 3Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, 10Н), 9,25 (широкая полоса, 2Н, Н⁺).

Способ f

Пример I-4а. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты.

Раствор 2-тиенилмагнийбромида получают из 220 мг (9 ммоль) магния и 0,86 мл (9 ммоль) 2-бромтиофена в 15 мл ТГФ. Раствор добавляют к 1,95 г (7 ммоль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-2-илуксусной кислоты (промежуточный продукт I-4b), растворенного в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Растворители удаляют, полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате получают 1,45 г твердого белого вещества (56%). ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н); МС [М+1]: 350; т.пл. 174°С.

Пример I-4b. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-4-илового эфира оксотиен-3-илуксусной кислоты

Оксалилхлорид (1,5 мл, 0,017 моль) добавляют к раствору оксотиен-2-илуксусной кислоты (2,24 г, 0,014 моль), диметилформамида (одна капля) в 30 мл хлороформа (свободен от этанола) при 0°С. Смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры. Спустя один час растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова выпаривают. Эту процедуру повторяют два раза. Полученный продукт растворяют в CHCl₃ (30 мл) и добавляют к суспензии 1,1 г (0,009 моль) 4-гидрокси-1-азабицикло[2,2,2]октана, 1,8 мл триэтиламина (0,013 моль), 0,6 г (0,9 ммоль) N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридина при 70°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, фильтруют и промывают водой. Указанный в заголовке продукт экстрагируют раствором разбавленной HCl, промывают CHCl₃, подщелачивают К₂СО₃ и снова экстрагируют CHCl₃. Растворитель удаляют и получают 1,47 г (45%) твердого вещества. ¹H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).

Пример I-4с. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира (фуран-2-ил)гидроксифенилуксуской кислоты.

Фенилмагнийбромид (0,0057 моль, 5,7 мл 1М раствора в ТГФ) добавляют в раствор 1,3 г (0,0052 моль) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира оксофуран-2-ил-уксусной кислоты (промежуточный продукт I-4е) в 15 мл ТГФ при -70°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут и затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 час реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и три раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют и полученное твердое вещество обрабатывают эфиром и отфильтровывают, в результате получают 0,67 г (40%) продукта, структуру которого подтверждают данными ¹H-ЯМР. Данное соединения получают также в соответствии с методикой примера I-1а (способ с). Диастереомеры разделяют кристаллизацией из ацетонитрила и их структуры определяют с помощью ¹H-ЯРМ.

Пример I-4d. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-илового эфира 2-гидрокси-2,2-дифуран-2-илуксусной кислоты.

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии с методикой примера I-4с из промежуточного продукта I-4е и 2-фураниллития, который получают из фурана и бутиллития стандартным способом. Получают 380 мг (8%) продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,4 (м, 3Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М+1]⁺: 318.

Пример I-4е. Получение 1-азабицикло[2,2,2]окт-3(R)-и