Композиция для лечения нарушений внешней секреции

Композиция для лечения нарушений внешней секреции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции для лечения нарушений внешней секреции, особенно к композиции для лечения пониженного слезоотделения, включая синдром сухости глаз, и пониженного слюновыделения, включая синдром сухости во рту. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений внешней секреции и к применению определенного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений внешней секреции.

Уровень техники

Внешние секреты представляют собой выделения, которые выделяются непосредственно из железистых экзокринных клеток или через экскреторные каналы, или т.п. на поверхность тела или в полость. Слезы и слюна являются типичными внешними секретами, и, кроме того, к ним относятся секреты из носа или мукоза дыхательного тракта, секреты из желудка или кишечника, вагинальные выделения, потоотделение и др. Состояния, возникающие вследствие нарушений внешней секреции, включают сухость различных частей тела, такие как "синдром сухости глаз" (ксерофтальмия), "синдром сухости во рту" (ксеростомия), "синдром сухости слизистой оболочки носа" (ксеромиктерия), "синдром сухой кожи" (ксеродермия) и "синдром сухого влагалища" (симптом вагинальной сухости); и хронический панкреатит, хронический гастрит и хронический бронхит, вызванные уменьшением внешней секреции.

"Синдром Шегрена", аутоиммунное заболевание, представляет собой один из множества известных и неизвестных этиологических факторов, которые могут быть ответственными за нарушения внешней секреции. Синдром Шегрена характеризуется состоянием сухости вследствие инфильтрации воспалительных клеток в ацинус экзокринной железы и вокруг экскреторного канала, что приводит к разрушению и атрофии ацинуса и эпителиальных клеток канала. Типичные симптомы включают сухость глаз и во рту, а также сухость кожи, слизистой оболочки носа, глотки, бронхов, наружных женских половых органов и влагалища. Например, сухость дыхательного тракта может вызвать инфекционные поражения в легких и иногда может вызывать серьезные заболевания, такие как пневмония, которые могут привести к смерти. Другой основной причиной заболевания является старение. Несмотря на то что нарушения внешней секреции могут вызвать серьезные заболевания, которые упомянуты выше, до сих пор были доступны лишь симптоматические методы лечения, такие как искусственная гидратация. Поэтому разработка фундаментального способа лечения, улучшающего пониженную внешнюю секрецию, является желательной.

Одним из заболеваний, вызванных нарушениями внешней секреции, которые вызывают в настоящее время живой интерес в области медицины и фармацевтики, является пониженное слезоотделение, включая синдром сухости глаз.

Синдром сухости глаз определяется как состояние с пониженным или измененным количеством слез, независимо от наличия или отсутствия поражения роговицы и конъюктивы (Ямала и др., GANKI, т.43, с.1289-1293 (1992)). Этот синдром включает состояния сухости поверхности глаз, обнаруженной у пациентов с пониженным слезоотделением, алакримой, ксерофтальмией, синдромом Шегрена, иссушением кератоконъюнктивы, синдромом злокачественной экссудативной эритремы, глазной пузырчаткой, блефаридом маргинальным, диабетом и другие; сухость глаз после хирургии катаракты; сухость глаз, связанная с аллергическим конъюктивитом; и синдром сухости глаз, связанный со старением. Кроме того, сухость глаз также включает состояния, обнаруженные у пациентов с пониженным слезоотделением, вызванным долговременной работой с визуальным дисплейным терминалом (ВДТ), сухостью помещения с кондиционированием воздуха и т.п.

Существуют различные причины синдрома сухости глаз, включая описанные выше и те, что не идентифицированы. Однако в настоящее время в распоряжении врачей имеются только паллиативные методы лечения синдрома сухости глаз, включая назначение искусственного слезного раствора для того, чтобы увеличить количество слез, удерживаемое в мешочке конъюктивы, в результате чего ослабляются субъективные симптомы или глаза защищаются от сухости. Было бы желательно разработать композиции, которые способны обеспечить удовлетворительный лечащий эффект, включая улучшение пониженного слезоотделения.

Выделение слез подразделяется на базальную секрецию слез и рефлекторную секрецию слез. Базальная секреция слез представляет собой выделение при обычных условиях с открытым веком, причем считается, что она главным образом связана с придаточными слезными железами, например железой Крауса и железой Волфринга. С другой стороны, рефлекторная секреция слез представляет собой выделение слез в ответ на некоторое стимулирование поверхности кератоконъюктивы, слизистой оболочки носа или т.п., или на стимулирование, сопровождающееся изменениями психики, таким как горе или радость. Считается, что это выделение происходит из основной слезной железы. Учитывая симптомы синдрома сухости глаз, особенно важным является улучшение ослабленной базальной секреции слез, то есть выделение слез при обычных условиях с открытым веком.

Кроме того, заболевания, связанные с нарушениями внешней секреции, также включают пониженное слезоотделение, причем иногда оно может сопровождаться синдромом сухости во рту (ксеростомия). У пациентов, страдающих сухостью рта, пониженное количество выделяющейся слюны приводит к сухости губ и полости рта и может вызвать ощущение жажды, ксероз слизистой оболочки полости рта, чувство жжения, нарушения жевания и диспепсию. Кроме того, у пациентов с синдромом сухости рта, вероятно, в полости рта остается пища, что может привести к кариесу зубов.

Существует множество этиологических факторов, которые ответственны за синдром сухости рта. Например, системные факторы включают лихорадочное состояние, обезвоживание, эндокринопатию (микседема, Базедова болезнь, зарождающийся диабет и др.), нарушения обмена веществ (диабет, уремия, цирроз печени и др.), дефицит витамина А, дефицит витамина В, аутоиммунное заболевание (синдром Шегрена, прогрессирующая склеродермия и др.), анемия, кровотечение, старение, воздействие различных лекарственных средств (успокаивающие средства, парасимпатолитические медикаменты, антигистаминные препараты и др.). Локальные факторы включают воспаление слюнной железы, атрофию слюнной железы, осложнения после радиотерапии и злокачественные образования (эктодермальная дисплазия и др.).

Как описано выше, существует множество известных и неизвестных этиологических факторов, ответственных за синдром сухости во рту. Однако в настоящее время существуют только паллиативные методы лечения синдрома сухости во рту, такие как непрерывный прием малых количеств жидкости в течение дня, использование жевательной резинки или т.п. и использование искусственной слюны. Было бы желательно разработать композицию, которая способна обеспечить фундаментальное лечение такое, которое улучшает ослабленную секрецию слюны.

Обычно у здорового человека в среднем выделяется от 1 до 1,5 литров слюны в день из пары (левой и правой) главных слюнных желез (включая околоушную железу, подчелюстную железу и подъязычную железу) и второстепенных слюнных желез (включая губные железы, язычные железы, небные железы и щечные железы). Слюна выделяется в ответ на действие стимулятора, который может нанести ущерб организму, разбавляя стимулятор или поддерживая физиологическое значение рН, а также облегчая пережевывание и проглатывание пищи. Кроме того, слюна растворяет пищу и тем самым дает вкусовое ощущение человеку и обеспечивает ему гладкую речь, сохраняя влажное состояние внутри полости рта. Существуют два типа слюны: один представляет собой слюну непрерывного типа, которая непрерывно выделяется малыми количествами, в отсутствие конкретного стимулятора, а другой тип представляет собой слюну рефлекторного типа, которая выделяется в ответ на стимуляцию пищей, движение челюстей, вкусовое ощущение и т.п. В любом случае выделение слюны представляет собой одну из существенных физиологических функций, и поэтому улучшение ослабленной секреции слюны является особенно важным при лечении синдрома сухости во рту.

В прошлом было установлено, что некоторые жирные кислоты являются существенными, причем с пищевой точки зрения необходимо принимать достаточное количество этих кислот. Недавно была исследована биологическая активность множества жирных кислот, причем привлекает внимание активность линолеиновой кислоты, арахидоновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). В организме линолеиновая кислота, через ди-гомо-гамма-линоленовую кислоту, превращается в арахидоновую кислоту; альфа-линоленовая кислота, через эйкозапентаеновую кислоту, превращается в докозагексаеновую кислоту; ди-гомо-гамма-линоленовая кислота превращается в простогландин первого типа (PG₁), арахидоновая кислота превращается в простогландин второго типа (PG₂) или лейкотриен четвертого типа (ЛТ₄) и эйкозапентаеновая кислота превращается в простогландин третьего типа (PG₃) или лейкотриен пятого типа (ЛТ₅), соответственно.

Простогландины (в последующем называются PGы) являются представителями класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или у большей части других млекопитающих, и проявляют широкий спектр физиологической активности. Найденные в природе PGы (первичные PGы) обычно имеют скелет простановой кислоты, которая показана в формуле (А):

С другой стороны, некоторые синтетические аналоги имеют модифицированный скелет. Первичные простогландины классифицируются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ, в соответствии со структурой функциональной группы пятичленного кольца, и дополнительно классифицируются на следующие три типа, по числу и положению ненасыщенных связей при функциональной группе углеродной цепи:

подстрочный индекс 1 - 13,14-ненасыщенность-15-ОН;

подстрочный индекс 2 - 5,6- и 13,14-диненасыщенность-15-ОН;

подстрочный индекс 3 - 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенность-15-ОН;

Более того, простогландины F классифицируются, в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в положении 9, на альфа-тип (гидроксильная группа находится в альфа-конфигурации) и на бета-тип (гидроксильная группа находится в бета-конфигурации).

Кроме того, некоторые 15-кето-простогландины и 13,14-дигидро-15-кето-простогландины (т.е. имеющие в положении 15 оксо-группу вместо гидрокси-группы) известны в качестве веществ, которые в природе образуются путем ферментативного воздействия в ходе метаболизма in vivo первичных простогландинов. 15-Кето-простогландины были раскрыты, например, в документах ЕР-А-0281239 (соответствует заявке Японии JP-A-104040/89), ЕР-А-0281480 (соответствует заявке Японии JP-A-52753/89), ЕР-А-0289349 (соответствует заявке Японии JP-A-151552/89), ЕР-А-0453127 (соответствует заявке Японии JP-A-58992/95) и ЕР-А-0690049 (соответствует заявке Японии JP-A-48665/96). Эти цитированные документы включены в описание в качестве ссылки.

Например, когда простогландины первичного типа, такие как PGE₂ или альфа-PGF₂, которые являются производными жирной кислоты, закапывают в глаза в стимулирующем количестве, которое вызывает гиперемию (полнокровие) конъюктивы, слезоотделение происходит одновременно с гиперемией. Однако, при малом количестве PG, которое не вызывает никакой гиперемии конъюктивы, не известен эффект производных жирной кислоты, включающих простогландины, ни на секрецию слез, причем на базальную секрецию слез не влияет стимулятор, ни на секрецию слюны.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка композиции и способа лечения нарушений внешней секреции, особенно способа, который применяется для лечения, по меньшей мере, одного состояния, выбранного из ослабленного слезоотделения, синдрома сухости глаз, ослабленного слюновыделения и синдрома сухости во рту.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, если количество производного жирной кислоты столь мало, что не вызывает никакой гиперемии конъюктивы, это производное может улучшить базальную секрецию слез, на которую не воздействует стимулятор, и улучшить состояние сухости глаз. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что производное жирной кислоты к тому же может улучшить ослабленное слюновыделение и улучшить состояние сухости во рту.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения нарушений внешней секреции, особенно для лечения ослабленного слезоотделения, синдрома сухости глаз, ослабленного слюновыделения или синдрома сухости во рту, которая содержит производное жирной кислоты в качестве активного компонента.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушений внешней секреции, который включает введение эффективного количества жирной кислоты субъекту, которому необходимо такое лечение.

Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает применение производного жирной кислоты для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений внешней секреции.

Согласно этому изобретению термин "жирная кислота" включает не только упомянутые выше линолеиновую кислоту, ди-гомо-гамма-линолеиновую кислоту, арахидоновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК), но также соединение, содержащее, по меньшей мере, одну функциональную группу карбоновой кислоты, независимо от наличия или отсутствия двойных связей циклической группы или замещающей группы, числа атомов углерода, положения или числа двойных связей, или модификации цепи. Кроме того, производные жирной кислоты включают не только указанные выше жирные кислоты, но также соединения, подобные простогландину, которые включают PG, полученные из указанных выше жирных кислот, соединения, подобные лейкотриену, тромбоксаны, гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты или их производные.

Более того, в настоящем изобретении производные жирной кислоты также включают соединение, которое имеет, по меньшей мере, группу -СООН, или СН₂ОН или их функциональные производные (соли, сложные эфиры, простые эфиры, амиды или им подобные) при терминальном атоме углерода, независимо от наличия или отсутствия двойных связей, циклической группы или замещающей группы, числа атомов углерода, положения и числа двойных связей или модификации цепи.

В соответствии с настоящим изобретением термин «соединение, подобное простогландину» (в последующем называется как «соединение, подобное PG") включает любые производные или замещенные производные соединения, имеющего основную структуру простановой кислоты, независимо от конфигурации пятичленного кольца, числа двойных связей в альфа- или бета-цепочках, наличия или отсутствия гидрокси- и оксо-групп, или любого другого заместителя, или любого другого видоизменения. Поскольку соединение настоящего изобретения, подобное простогландину, может обладать активностью в качестве агониста PG-рецептора, такого как ЕР, FP, IP, TP или DP-рецептора, "соединение, подобное PG" настоящего изобретения может включать любое соединение, имеющее активность агониста PG-рецептора, независимо от их структуры.

Номенклатура соединений, подобных простогландину и используемых в этом изобретении, основана на нумерации системы простановой кислоты, формула (А) которой представлена выше.

В формуле (А) показан основной скелет С-20, но соединения, подобные простогландину, настоящего изобретения не ограничиваются соединениями, которые имеют то же самое число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, которые составляют основной скелет соединений простогландина, начинается с карбоновой кислоты (имеет номер 1), причем атомы углерода в альфа-цепочке нумеруются от 2 до 7 по направлению к пятичленному кольцу, атомы углерода в кольце имеют номера от 8 до 12, и атомы углерода в омега-цепочке нумеруются от 13 до 20. Когда в альфа-цепочке число атомов углерода уменьшается, номера исключаются в порядке, начиная с положения 2, а когда в альфа-цепочке число атомов углерода увеличивается, такие соединения называются замещенными соединениями, имеющими соответствующие заместители в положении 2, вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, когда число атомов углерода в омега-цепочке уменьшается, номера исключаются в порядке, начиная с положения 20, а когда в омега-цепочке число атомов углерода увеличивается, атомы углерода после положения-20 называются как заместители. Стереохимия соединений является такой же, как и в случае приведенной выше формулы (А), если не указано иное.

В общем, каждый из PGD, PGE и PGF представляет собой соединение PG, имеющее в положении -9 и/или -11 заместители, отличающиеся от гидроксильной группы. Такие соединения называются 9-дегидрокси-9-замещенными-PG соединениями или 11-дегидрокси-11-замещенными-PG соединениями. Соединение PG, имеющее атом водорода, вместо гидроксильной группы, называют просто 9- или 11-дегидрокси-соединением.

Как указано выше, номенклатура соединений, подобных простогландину, основана на скелете простановой кислоты. Однако в случае, когда соединение имеет аналогичную частичную структуру простогландина, может использоваться сокращение «PG». Таким образом, соединение PG, в котором альфа-цепочка удлиняется на два атома углерода, то есть имеющее 9 атомов углерода в альфа-цепочке, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-PG соединением. Аналогично, PG соединение, имеющее 11 атомов углерода в альфа-цепочке, называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-PG соединением, а PG соединение, имеющее 10 атомов углерода в омега-цепочке, называется 20-этил-PG соединением. Однако эти соединения также могут именоваться согласно номенклатуре IUPAC.

Соединения, подобные простогландину и используемые в настоящем изобретении, могут включать любую из производных PG. Соответственно, например, соединение PG₁ имеет двойную связь в положении 13-14 и гидроксильную группу в положении 15, соединение PG₂ имеет другую двойную связь в положении 5-6, соединение РС₃ имеет дополнительную двойную связь в положении 17-18, 15-кето-соединение PG имеет в положении-15 оксо-группу вместо гидроксильной группы, 15-дегидрокси-соединение PG имеет в положении 15 атом водорода вместо гидроксильной группы, или любое 13,14-дигидро-соединение PG, в котором двойная связь в положении 13-14 представляет собой простую связь, или 13,14-дидегидро-соединение PG, в котором двойная связь в положении 13-14 представляет собой тройную связь. Более того, примеры замещенных соединений и производных включают соединение, в котором терминальная карбоксильная группа в альфа-цепочке описанного выше соединения этерифицирована, его физиологически приемлемую соль, соединение, в котором число атомов углерода в альфа-или омега-цепочке уменьшается или увеличивается, соединение, имеющее боковые цепи (например, от 1 до 3 атомов углерода) в альфа- или омега-цепочке, соединение, имеющее заместитель/заместители, такие как гидрокси-, атом галогена, группа низшего алкила, группа гидрокси-(низшего)алкила, и оксо-группа или двойная связь (связи) в пятичленном кольце, соединение, имеющее заместитель/заместители, такие как атом галогена, оксо-группа, арил и гетероциклическая группа в альфа-цепочке, соединение, имеющее заместители, такие как атом галогена, оксо-группа, гидроксил, низшая алкокси-группа, низшая алканоилокси-группа, цикло-(низший)алкил, цикло-(низшая)алкилокси-группа, арил, арилокси-, гетероциклическая группа и гетероциклическая окси-группа в омега-цепочке, и соединение, имеющее заместитель, такой как низшая алкокси-группа, низшая алканоилокси-группа, цикло-(низший)алкил, цикло-(низшая)алкилокси-группа, арил, арилокси-, гетероциклическая группа и гетероциклическая окси-группа в конце омега-цепочки, которая короче, чем обычная простановая кислота.

Предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (1):

где W₁, W₂ и W₃ представляют собой атомы углерода или кислорода, L, М и N представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, атом галогена, низший алкил, гидрокси(низший) алкил или оксо-группу, в которой, по меньшей мере, один заместитель из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой группы -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой простую связь, группы -СН₂СН₂-,

-СН=СН-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-,

или

Z представляет собой

где R₄ и R₅ являются атомами водорода, гидрокси-группой, атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-группой или гидрокси-(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси-группой и низшей алкокси-группой;

R₁ является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещенным атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом, или гетероциклической группой;

Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, цикло(низшим) алкилом, арилом, арилокси-группой, гетероциклической или окси-гетероциклической группой; цикло(низшим) алкилом, цикло(низшей) алкилокси-группой; арилом, арилокси-группой, гетероциклической или окси-гетероциклической группой.

Группа особенно предпочтительных соединений, среди описанных выше соединений, представлена общей формулой (II):

где L и М представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, атом галогена, низший алкил, гидрокси(низший) алкил или оксо-группу, где, по меньшей мере, один заместитель из L и М является группой, отличающейся от атома водорода, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₂OH, -COCH₂OH, -COOH или их функциональные производные;

В представляет собой простую связь, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, или,

Z представляет собой

где R₄ и R₅ - водород, гидрокси-, галоген, низший алкил, низший алкокси- или гидрокси-(низший) алкил, где R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси- и низшей алкокси-группой;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, галоген или низший алкил;

R₁ является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещенным атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом или гетероциклической группой;

R₂ представляет собой простую связь или низший алкилен;

R₃ является низшим алкилом, низшей алкокси-группой, цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой, арилом, арилокси-, гетероциклической или гетероциклической окси-группой.

Другое предпочтительное соединение, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (III):

где Q₁ и Q₂ представляют собой водород или низший алкил, или Q₁ и Q₂ связываются вместе с образованием группы -(СН₂)_n-, в которой n равно 1, 2 или 0, причем шестичленное кольцо может иметь по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₂ОН, -COOH₂ОН, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой простую связь, -СН₂СН₂-, -СН=СН-,

-СН₂СН₂СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, или

Z представляет собой

где R₄ и R₅ являются водородом, гидрокси-, галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-группой или гидрокси-(низшим)алкилом, где R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси-группой и низшей алкокси-группой;

R₁ является двухвалентным насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который незамещен или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшим алкилом, арилом, или гетероциклической группой;

Ra является насыщенным или ненасыщенным остатком низшего-среднего алифатического углеводорода, который незамещен или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой, арилом, арилокси-, гетероциклической или гетероциклической окси-группой; цикло-(низшим)алкилом, цикло-(низшей)алкилокси-группой; арилом; арилокси-; гетероциклической или гетероциклической окси-группой; причем шестичленное кольцо может необязательно иметь одну или несколько двойных связей и может необязательно содержать сопряженную систему.

Среди описанных выше соединений формулы (III) предпочтительным является тип соединений с бензольным циклом в шестичленном кольце.

В приведенной выше формуле предполагается, что термин «ненасыщенный» в определениях для R₁ и R^a включает, по меньшей мере, одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые расположены между атомами углерода основной и/или боковой цепей как изолированные, отдельные или последовательные. В соответствии с обычной номенклатурой, ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями представляется обозначением меньшего числа для этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя отдаленными положениями представляется обозначением обоих положений. Предпочтительными ненасыщенными связями являются двойная связь в положении 2 и двойная или тройная связь в положении 5.

Термин «низший-средний алифатический углеводород» означает углеводород, имеющий линейную или разветвленную цепочку с числом атомов углерода от 1 до 14, причем боковая цепь предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно, заместитель R₁ содержит от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительный заместитель R^a содержит от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода.

Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «низший» означает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» означает группу насыщенного углеводорода с линейной или разветвленной цепочкой, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низшая алкокси-группа» означает группу низший алкил-O-, в которой низший алкил такой, как описано выше.

Термин «гидрокси(низший)алкил» означает описанный выше алкил, который замещен, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, например гидроксиметил, 1-гидро-ксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» означает группу, представленную формулой RCO-O-, в которой RCO- является ацилом, образовавшимся при окислении низшего алкила, как описано выше, например ацетилом.

Термин «низший циклоалкил» означает группу, образовавшуюся в результате циклизации низшей алкильной группы, содержащей 3 или более атомов углерода, как описано выше, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклогексил.

Термин «цикло(низший)алкилокси» означает группу, представленную формулой циклоалкил-О-, в которой циклоалкил описан выше.

Термин «арил» включает ароматические углеводородные кольца (предпочтительно, моноциклические группы), которые могут быть замещены, например, фенилом, толилом и ксилилом. В этом случае примеры заместителя включают атом галогена и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, в которой атом галогена и низшая алкильная группа являются такими, как описано выше.

Термин «арилокси» означает группу, представленную формулой ArO-, в которой Ar представляет собой арильную группу, которая описана выше.

Термин «гетероциклический» включает группы от моно- до трициклических, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая представляет собой кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10 атомов углерода, и необязательно имеющее замещенный атом углерода, и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов одного или двух типов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пурил, хиназолил, карбозалил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензотиазолил, фенотиазинил. В этом случае примеры заместителей включают атом галогена и низшую алкильную группу, замещенную галогеном, в которой атом галогена и низшая алкильная группа являются такими, как описано выше.

Термин «гетероциклическая окси-группа» означает группу, представленную формулой НсО-, в которой Hc представляет собой гетероциклическую группу, которая описана выше.

Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), сложные эфиры, простые эфиры и амиды.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают нетоксичные соли, которые обычно применяются, и соли с неорганическими основаниями, например соли щелочных металлов (соль натрия, соль калия и им подобные), соли щелочноземельных металлов (соль кальция, соль магния и им подобные); соли аммония; соли с органическими основаниями, например соли аминов (такие как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль лизина, соль прокаина и соль кофеина); соли основных аминокислот (такие как соль аргинина и соль лизина); соли тетраалкиламмония и им подобные. Эти соли могут быть получены, например, из соответствующих кислот и оснований в соответствии с традиционной методикой или солевым обменом.

Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, например эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и эфиры средних и высших алкилов, такие как октиловый эфир, этилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; эфиры низших алкенилов, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низших) алкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; эфиры (низший)алкокси(низший) алкил, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные диариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифенловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, например сложные эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; эфиры низших алкенилов, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низших) алкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир; эфиры (низший)алко-кси(низший)алкил, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; а также, например, необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и арил(низший)алкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир. Примеры амидов включают моно- или ди-(низший)алкиламиды, такие как метиламид, этиламид и диметиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры М и L включают гидрокси- и оксо-группы, и особенно, когда М представляют собой гидрокси-, a L - оксо-группу, что обеспечивает структуру пятичленного кольца так называемого PGE-типа.

Предпочтительные примеры А-группы включают -СООН и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

В формулах (I) и (II) В предпочтительно является группой -СН₂-СН₂-, что обеспечивает структуру так называемого 13,14-дигидро-типа.

В формуле (III) предпочтительно В представляет собой простую связь.

В формулах (I) и (II) Z предпочтительно является группой =O, что обеспечивает структуру так называемого кето-типа.

В формуле (III) Z предпочтительно является гидрокси-группой.

Предпочтительные примеры X₁ и Х₂ таковы, что, по меньшей мере, один из них является атомом галогена, более предпочтительно, оба заместителя представляют собой атомы галогена, особенно фтора, что обеспечивает структуру так называемого 16,16-дифторо-типа.

Предпочтительно R₁ представляет собой углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода, более предпочтительно 4-8 атомов углерода.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, CH₂-CC-CH₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-,

-CH₂-CC-CH₂-CH_2, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН,

-СН₂-СС-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-, -СН₂-СС-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительно Ra представляет собой углеводородный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, и особенно такой, который имеет одну или две боковые цепи при одном атоме углерода.

Конфигурация кольца и альфа- и/или омега-цепочек в приведенной выше формуле (I) может быть такой же, как в первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также включает смеси соединений, имеющих конфигурацию первичного типа, и соединений, имеющих конфигурацию не первичного типа.

Примером типичного соединения согласно настоящему изобретению яв