Производные имидазола, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения с их использованием

Производные имидазола, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения с их использованием

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым фармакологически активным производным имидазола и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, а также к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Известно, что некоторые производные имидазола обладают сродством к альфа-1- и/или альфа-2-адреноцепторам. Так, в публикации WO-A-9712874 описаны имидазол-замещенные (1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)- и (2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-производные, которые, как утверждается, обладают сродством к альфа-2-адреноцепторам, причем большинство из них являются селективными агонистами альфа-2-адреноцепоторов. В патенте ЕР-А-0717037 описаны производные 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)- и 4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазола, которые обладают альфа-2-адреноцепторной агонистической и альфа-1-адреноцепторной антагонистической активностью. С другой стороны, производные имидазола, описанные в патенте ЕР-А-0183492, как известно, являются селективными антагонистами альфа-2-адреноцепторов. Соединения, действующие на указанные альфа-адреноцепторы, могут оказывать широкий спектр действия на периферическую и/или центральную нервную систему (ЦНС) млекопитающих.

Сущность изобретения

Установлено, что производные имидазола настоящего изобретения проявляют сродство к альфа-2-адреноцепторам так, что они могут быть полезны при лечении различных расстройств или заболеваний, в которые вовлечены альфа-2-адреноцепторы. Такие расстройства или заболевания включают различные расстройства центральной нервной системы (ЦНС), например неврологические нарушения, психиатрические расстройства или нарушения познавательной способности, а также различные расстройства периферической системы, например диабет, ортостатическая гипотензия, липолитические расстройства (такие как ожирение) или сексуальную дисфункцию.

Подробное описание изобретения

Производные имидазола настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой (I):

где

Х представляет собой -СН₂-(СН₂)_р-, -О-, =NH или -S-;

R₁ представляет собой фенил, нафтил,

1,2,3,4-тетрагидронафтил, С₃-С₇-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил, С₅-С₇-циклоалкинил или моно- или бициклическую ароматическую или частично или полностью насыщенную гетероциклическую группу с 5-10 атомами в цикле, который состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из N, О и S;

где указанные фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С₃-С₇-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил, С₅-С₇-циклоалкинил или моно- или бициклическая ароматическая или частично или полностью насыщенная гетероциклическая группа необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -NH₂, галоген-С₁-С₆-алкила, C₁-C₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, C₁-С₆-алкоксигруппы, ОН(C₁-C₆-алкила), NH₂(C₁-С₆-алкила) и моно- или ди (C₁-С₆-алкил) аминогруппы;

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆-алкил;

R₃ представляет собой Н или C₁-С₆-алкил; и

R₄ представляет собой Н или C₁-С₆-алкил;

R₅ представляет собой Н, или R₅ и R₇ вместе образуют связь;

каждый R₆ независимо представляет собой галоген, -ОН, -NH₂, галоген-С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу или ОН(C₁-С₆)-алкил;

R₇ представляет собой Н, ОН или С₁-С₄-алкил, или R₇ и R₅ вместе образуют связь;

каждый R₈ независимо представляет собой ОН, C₁-С₆-алкил, галоген-С₁-С₆-алкил или C₁-С₆-алкоксигруппу;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

r равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли.

Когда Х представляет собой -СН₂-(СН₂)_р- и р равно 0, или когда Х представляет собой =NH,

или

то объемный заместитель -(CR₂R₃)_r-R₁ предпочтительно находится во 2 или 3 положении 5-членного циклического остатка (в результате чего в приведенных выше формулах Н-атом, присоединенный к атому углерода цикла или, соответственно, атому азота цикла, будет замещен указанным заместителем).

Когда Х представляет собой -СН₂-(СН₂)_р- и р равно 1,

то объемный заместитель -(CR₂R₃)_r-R₁ предпочтительно находится во 3 или 4 положении 6-членного циклического остатка.

Следующие подгруппы (1)-(17) соединений формулы I, взятые отдельно или в любой комбинации друг с другом, являются предпочтительными:

1) n равно 0;

2) n равно 1;

3) n равно 1 и R₄ и R₃ представляют собой Н;

4) r равно 0;

5) r равно 1, a R₂ и R₃ независимо представляют собой Н или С₁-С₄-алкил; предпочтительно Н;

6) t равно 0;

7) R₇ представляет собой Н;

8) Х представляет собой -CH₂-(CH₂)_p- и р равно 0 или 1;

9) X представляет собой -CH₂-(CH₂)_p- и р равно 0;

10) Х представляет собой -СН₂-(СН₂)_р- и р равно 1;

11) X представляет собой -О-;

12) R₁ представляет собой фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С₅-С₇-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил, С₅-С₇-циклоалкинил, пиридил, пиримидинил, тиенил, фурил, циклогексил, пиперидил, пиперазинил или морфолинил; предпочтительно R₁ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил или циклогексил; например R₁ представляет собой фенил; или, например, R₁ представляет собой циклогексил;

13) R₁ имеет значения, определенные выше в подгруппе (12), замещенные одним-тремя заместителями, выбранными независимо из галогена, -ОН, -NH₂, галоген-С₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкила, C₁-C₆-алкенила, C₁-С₆-алкинила и C₁-С₆-алкоксигруппы; предпочтительно одним-тремя, например, одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкоксигруппы и C₁-C₆-алкила; более предпочтительно из F, -ОН и C₁-С₆-алкоксигруппы;

14) m равно 0; или m равно 1 или 2;

15) m равно 1 или 2, а каждый из заместителей R₆ независимо представляет собой галоген, -ОН, C₁-С₆-алкоксигруппу или C₁-С₆-алкил; предпочтительно F, -ОН и C₁-С₆-алкоксигруппу;

16) n равно 0 и Х представляет собой -СН₂-(СН₂)_р-; и/или

17) n равно 1 и Х представляет собой -СН₂-(CH₂)_p-, -О-, =NH или

-S-, например, -СН₂-(СН₂)_p- или -О-.

Предпочтительными подгруппами соединений формулы I являются

или

где R₁-R₈, m, n, r и t имеют определенные выше значения.

В подгруппе соединений формулы I, IA или IB r равно 0 или r равно 1, а заместители R₂ и R₃ представляют собой Н. В другой подгруппе соединений формулы I, IA или IB n равно 0, или n равно 1, а заместители R₄, R₅ и R₇ представляют собой Н.

Предпочтительно t равно 0. Необязательный заместитель R₆ находится, например, в 5-ом и/или 6-ом положении системы инданового цикла.

В еще одной предпочтительной подгруппе соединений I, IA или IB заместитель R₁ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил или циклогексил, например фенил, пиридил или циклогексил, например фенил или циклогексил, например фенил, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, например, одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, -ОН, -NH₂, галоген-С₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкенила, C₁-С₆-алкинила, C₁-С₆-алкоксигруппы, ОН-(C₁-C₆)-алкила, NH₂-(C₁-С₆)-алкила и моно- или ди(C₁-С₆-алкил) аминогруппы; например, из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкоксигруппы и C₁-С₆-алкила; предпочтительно из F, -ОН и C₁-С₆-алкоксигруппы.

В еще одной предпочтительной подгруппе соединений I, IA или IB m равно 0, или m равно 1 или 2, а каждый из заместителей R₆ независимо представляет собой галоген, -ОН или C₁-С₆-алкоксигруппу.

Еще одну подгруппу соединений формулы I составляют соединения формулы IC или ID

где R₁-R₈, m, n, r и t имеют определенные выше значения.

Еще одну подгруппу соединений формулы I составляют соединения формулы IE

где R₁-R₈, m, n и r имеют определенные выше значения, a t равно 0 или 1.

Термины, используемые в описании, имеют следующие значения. Галоген или гало представляют собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, более предпочтительно фтор. Термин «C₁-C₆-алкильная группа», используемый в описании, сам по себе или как часть другой группы, включает как линейные, так и разветвленные радикалы, содержащие до 6 атомов углерода, и предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Термин «C₁-С₆-алкоксигруппа» относится к -O(C₁-C₆)-алкилу, где (C₁-С₆)-алкил имеет определенные выше значения. Термин «С₂-С₆-алкенил» включает как линейные, так и разветвленные радикалы, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащие двойную(ые) связь (и). Термин «С₁-С₆-алкинил» включает как линейные, так и разветвленные радикалы, содержащие до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, содержащие тройную(ые) связь (и). Термин галоген-С₁-С₆-алкил относится к C₁-С₆-алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше, например к трифторметилу, дифторметилу и др. Термин «С₃-С₇-циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Термин «С₅-С₇-циклоалкил» означает циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно циклопентил или циклогексил. Термины «С₅-С₇-циклоалкенил» или «С₅-С₇-циклоалкинил» относятся к С₅-С₇-циклоалкилу, который определен выше, содержащему в своей циклической структуре двойную(ые) связь(и) или, соответственно, тройную связь. Термин «моно- или бициклическая ароматическая или частично или полностью насыщенная гетероциклическая группа» из 5-10 атомов в цикле, предпочтительно из 5-6 атомов в цикле, который состоит из атомов углерода и одного-трех, предпочтительно одного-двух гетероатомов, выбранных из N, О и/или S, относится к пиридилу, пиримидинилу, тиенилу, фурилу, пиперидинилу, пиперазинилу или морфолинилу, предпочтительно к пиридилу, тиенилу или фурилу.

Соединения формулы I и соединения подгрупп IA, IB, IC, ID и IE, а также их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли названы далее соединениями настоящего изобретения, если не оговорено особо.

Соединения настоящего изобретения в своей структуре могут иметь хиральный(е) атом(ы) углерода. Изобретение включает в объем все возможные стереоизомеры соединений I, включая геометрические изомеры, например Z и Е изомеры (цис- и трансизомеры), и оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, изобретение включает в объем как индивидуальные изомеры и любые их смеси, например рацемические смеси. Индивидуальные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала, или они могут быть выделены после получения конечного соединения с помощью обычных методов разделения. Для выделения оптических изомеров, например энантиомеров, из их смеси могут быть использованы обычные методы разделения, например фракционная кристаллизация.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли как с органическими, так и неорганическими кислотами, хорошо известными в области фармацевтических средств. Типичными кислотно-аддитивными солями являются, например, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты. Кроме того, в соединениях настоящего изобретения, в которых заместители R₆, R₈ и/или необязательный заместитель в циклическом остатке, такой как R₁, представляют собой ОН, то указанная ОН-функциональность может образовывать сложные эфиры с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые являются обычными в области фармацевтических средств и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Примерами таких эфиров являются эфиры алифатических или ароматических спиртов, например низшие алкиловые эфиры, например метиловый, этиловый и пропиловый эфиры.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием, например, следующих способов.

(а) Получение соединений формулы I, где n равно 1, можно проиллюстрировать, например, с помощью следующей схемы реакций А:

где заместители X, R₁-R₄, R₆, R₈ m, r и t имеют определенные выше значения, a R' представляет собой Н или обычную защитную группу для =NH в имидазольном кольце, например бензил, тритил (-CPh₃) или SO₂NMe₂.

Стадия (а) представляет собой обычную реакцию сочетания Мак-Мурри, то есть восстановительное карбонильное сочетание имидазолкарбальдегида или имидазолилалкилкетона III с кетоном II в присутствии катализатора, например титана(0) (например, получаемого in situ), в инертном растворителе, например в ТГФ, при комнатной или повышенной температуре. У полученного соединения формулы I, где заместители R₅ и R₇ вместе образуют связь (I'), может быть снята защита, если это необходимо, и соединение может быть выделено известными способами, или превращено гидрированием двойной связи в другое соединение формулы I, где заместители R₅ и R₇ представляют собой Н (Ia, стадия b). На стадии гидрирования (b) одновременно удаляется возможная присутствующая защитная группа в имидазольном кольце. Полученное соединение формулы I выделяют и обрабатывают известными в данной области способами;

(b) Получение соединений формулы (I), где n равно 0 и R₇ представляет собой Н, можно проиллюстрировать, например, схемой реакций В:

где X, R₁-R₃, R₆ и R₈, m, r и t имеют определенные выше значения, a R' представляет собой обычную защитную группу для =NH в имидазольном кольце, например бензил, тритил (-CPh₃) или SO₂NMe₂.

В схеме реакций В соединение формулы II вначале взаимодействует с соединением формулы IV в присутствии реактива Гриньяра, такого как EtMgBr, в подходящем растворителе, например в СН₂Cl₂, в сухих условиях реакции при комнатной или повышенной температуре, и полученную реакционную смесь затем обрабатывают водным раствором NH₄Cl с получением соединения формулы V. Гидроксильная группа и аминозащитная группа R' соединения формулы V могут быть удалены способом, известным в данной области, например, с использованием TMSCl-NaI-СН₃CN в подходящем растворителе, например в CH₂Cl₂, при комнатной или повышенной температуре. На стадии удаления может быть получено промежуточное инден-имидазольное соединение, которое затем восстанавливают способом, известным в данной области. Соединение формулы I(b), полученное таким образом, выделяют обычными способами.

(с) Получение соединений формулы (I), где n равно 0, можно также проиллюстрировать, например, схемой реакций С:

где R₁-R₃, R₆, R₇, m и r имеют определенные выше значения, Х представляет собой -СН₂(CH₂)p-, р равно 0 или 1, a R' представляет собой обычную защитную группу для =NH в имидазольном кольце, например бензил или тритил (-CPh₃).

В способе схемы С соединение III' реагирует с реактивом Гриньяра VI при комнатной или повышенной температуре в подходящем растворителе. Полученное соединение VII подвергают циклизации способом, известным в данной области, с получением конечного продукта Ic.

Другие соединения формулы I, не представленные в приведенных выше схемах, могут быть получены способами или аналогично способам, описанным выше или известным из предшествующего уровня техники, исходя из подходящих исходных материалов. В качестве способов предшествующего уровня техники можно сослаться, например, на способы в публикации WO-A-9712874, содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Исходные соединения II являются коммерчески доступными или они могут быть получены с помощью целого ряда известных способов синтеза с использованием подходящих исходных материалов и обычных способов, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. Например, соединения формулы II, где Х представляет собой -СН₂-(СН₂)р-, p равно 0 или могут быть получены способами аналогично способам, описанным в Sommer M.B. et al., J.Org. Chem., vol.55, 1990, р.4822; Welch W.M. et al., J. Med. Chem., vol.27, 1984, p.1508, и/или B⊘ges⊘ К.Р., J. Med. Chem., vol.26, 1983, р.935, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Как дополнительный пример, получение соединений II можно осуществить способами или аналогично способам, описанным в упомянутой выше публикации WO-A-9712874, Miller L.L., Boyer R.F., J. Am. Chem. Soc., vol.93(3), 1971, p.650-656, или Smonou I., Orfanopoulos M., Synthetic Communications, vol.20(9), 1990, p.1387-1397.

Как исходный материал, соединения III, III' и IV являются коммерчески доступными, например, в незащищенной форме, или они могут быть получены способами, которые известны квалифицированным в данной области специалистам (см. Kirk K.L., J. Heterocycl. Chem., vol.22, 1985, 57). Если необходимо, то группа =NH имидазола может быть защищена с использованием обычных способов и защитных групп (R'), например бензила или тритила. Следует понимать, что вследствие таутомеризма защитная группа R' может быть присоединена к любому из двух атомов азота имидазольного кольца.

Если необходимо, заместители R₆, R₈ и/или необязательный заместитель в циклической части R₁ могут быть защищены способом, известным в данной области. Такие защитные группы, а также необязательная защитная группа R' могут быть удалены на конечной стадии с использованием подходящего(их) обычного(ых) способа(ов) снятия защиты, известного(ых) в данной области.

Следует отметить, что приведенные выше способы синтеза предназначены для иллюстрации получения соединений изобретения, и их получение никоим образом не ограничено ими, то есть другие способы синтеза, которые находятся в рамках общих представлений квалифицированного в данной области специалиста, также возможны.

Соединения настоящего изобретения могут быть превращены, если это желательно, в их фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир с использованием способов, хорошо известных в данной области.

Как уже упоминалось выше, соединения настоящего изобретения проявляют заслуживающие внимания фармакологические свойства, а именно: они обладают сродством к альфа-2-адреноцепторам. Указанную активность соединений изобретения демонстрируют в представленных ниже фармакологических испытаниях.

Антагонистическая активность в отношении альфа-2-адреноцепторов (альфа2АR) в семенных потоках (vas deferens) крыс in vitro.

Крыс умерщвляют путем удушения с помощью СО₂. Семенные протоки (Vas deferentia) вырезают и обе половины предстательной железы помещают в камеры для тканей, содержащие раствор Креббса следующего состава (мМ): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl₂ 2,5, КН₂PO₄ 1,2, MgSO₄ 0,6, NaHCO₃ 25, глюкоза 11,1, аэрирован 5% карбогена, температура 37°С, рН 7,4. Добавляют 260 г/л пропранолола и 2 г/мл дезипрамина для предотвращения возможного влияния альфа-адренергических рецепторов и предупреждения повторного захвата высвобожденного норэпинефрина, соответственно. Препараты привязывают к крюкам на дне инкубационных камер и с находящимся сверху изометрическим датчиком силы смещения. Электрическую стимуляцию начинают после периода установления равновесия (5 минут при остаточном натяжении 0,5 г) путем введения поля стимуляции со следующими параметрами: двойная пульсация, напряжение 70 В, частота 0,2 Гц, задержка 5 мсек, продолжительность 2 мсек. После стабилизации индуцированной электрическим путем реакции сокращения вводят испытуемое соединение кумулятивным способом половинного log-логарифмического увеличения при пятиминутных интервалах. Ингибирование вызванных электрическим путем сокращений измеряют как реакцию на агонисты альфа2АR. Антагонист вводят в инкубационную среду, по меньшей мере, за пять минут до агониста. Среднее значение ±ср. кв. ошибку процента ингибирования рассчитывают в отсутствие и в присутствии антагониста и представляют в виде кривых доза-реакция. Для того чтобы показать эффективность антагониста, рассчитывают значение рА2. Результаты испытания представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	Vas deferens
	Алъфа2 антагонистическая активность
Соединение 1	рА2=7,0
Соединение 2	рА2=6,0
Соединение 3	рА2=5,6
Соединение 4	рА2=6,9
Соединение 5	рА2=6,3
Соединение 6	рА2=6,6
Соединение 7	рА2=7,6
Соединение 8	рА2=6,7
Соединение 9	рА2=6,2
Соединение 10	рА2=6,2
Соединение 11	рА2=6,2
Соединение 12	рА2=6,3
Соединение 13	рА2=5,6
Соединение 14	рА2=5,5
Соединение 15	рА2=6,2
Соединение 16	рА2=6,5

В целом соединения настоящего изобретения, проявляющие альфа-2-антагонистическую активность, могут быть использованы в случае терапевтических показаний, при которых полезны альфа-2-антагонисты. Они также могут быть использованы для отмены действия альфа-2-агонистов.

Таким образом, соединения изобретения могут быть использованы, помимо прочего, при лечении различных неврологических нарушений, психиатрических расстройств или нарушений познавательной способности. Кроме того, они могут быть использованы при лечении различных периферических нарушений, например диабета, ортостатической гипотензии, липолитических заболеваний (таких как ожирение) или сексуальной дисфункции.

Соединения изобретения могут быть введены энтерально, локально или парентерально.

Соединения изобретения могут быть приготовлены отдельно или вместе с другим активным ингредиентом и/или вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем и/или наполнителем в виде различных фармацевтических стандартных лекарственных форм, например в виде таблеток, капсул, растворов, эмульсий, порошков и т.д., в зависимости от способа введения с использованием обычных методик. Фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или наполнитель может быть выбран из обычно используемых в области фармацевтических средств с учетом выбранного способа введения.

Количество активного ингредиента находится в интервале от 0,01 до 75 мас.% в зависимости от дозированной формы.

Конкретный уровень доз соединений настоящего изобретения зависит от различных факторов, таких как вводимое соединение, вид, возраст и пол субъекта, находящегося на лечении, подвергаемое лечению состояние и способ и метод введения. Например, доза для парентерального введения обычно находится в интервале от 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг, и доза для перорального введения находится в интервале от 5 мкг/кг до 100 мг/кг для взрослого млекопитающего.

Настоящее изобретение также предлагает соединение изобретения или его сложный эфир или соль для применения в способе лечения человека или животного.

Настоящее изобретение также предлагает соединение изобретения или его сложный эфир или соль для применения при лечении различных заболеваний ЦНС, таких как неврологические нарушения, психиатрические расстройства и нарушения познавательной способности, или при лечении различных периферических заболеваний, например диабета, ортостатической гипотензии, липолитических заболеваний (таких как ожирение) или сексуальная дисфункция.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения изобретения или его сложного эфира или соли для производства медикамента для лечения различных заболеваний ЦНС, таких как неврологические нарушения, психиатрические расстройства и нарушения познавательной способности, или при лечении различных периферических заболеваний, например диабета, ортостатической гипотензии, липолитических заболеваний (таких как ожирение) или сексуальная дисфункция.

Изобретение также относится к способу лечения различных заболеваний ЦНС, таких как неврологические нарушения, психиатрические расстройства и нарушения познавательной способности, или лечения различных периферических заболеваний, например диабета, ортостатической гипотензии, липолитических заболеваний (таких как ожирение) или сексуальная дисфункция, путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемых сложного эфира или соли.

Настоящее изобретение пояснено более подробно с помощью следующих примеров. Примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, который определен в формуле изобретения.

ПРИМЕР 1

4-(6-Метокси-3-фенилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

К суспензии цинкового порошка (8,8 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом и при перемешивании в атмосфере азота добавляют по каплям хлорид титана(IV) (7,4 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 час. Добавляют раствор 6-метокси-3-фенил-1-инданона (4,0 г) и 3-бензил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (4,5 г) в сухом тетрагидрофуране (40 мл), и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 5 час. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия. Суспензию фильтруют, и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в подкисленной воде и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывают водой и упаривают досуха.

Сырое промежуточное соединение (1-бензил-5-(6-метокси-3-фенилиндан-1-илиденметил-1Н-имидазол) растворяют в растворе этанола (200 мл), воды (20 мл) и соляной кислоты (1,0 мл). Смесь гидрируют при 50-50°С с использованием в качестве катализатора 10%-ного палладия на угле до прекращения потребления водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают сырой продукт рацемических цис- и транс-диастереомеров. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюируют с помощью градиента смеси дихлорметан-метанол). Основный продукт растворяют в этилацетате и превращают в его гидрохлорид с помощью газообразного хлористого водорода, растворенного в этилацетате.

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, (м.д.): 1.62-1.70 (м, 1Н), 2.50-2.57 (м, 1Н),2.82 (дд, J=14.7 Гц, J=9.5 Гц, 1Н),3.45 (дд, J=14.7 Гц, J=4.6 Гц, 1Н),3.48-3.56 (м, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 4.16-4.21 (м, 1Н),6.67-7.34 (м, 8Н), 7.46 (с, 1Н),9.03 (С, 1Н).

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, (м.д.): 2.08-2.17 (м, 1Н),2.23-2.31 (м, 1Н),2.84 (дд, J=14.7 Гц, J=9.5 Гц, 1Н),3.12 (ДД, J=14.7 Гц, J=4.6 Гц, 1Н),3.60-3.69 (м, 1Н),3.72 (с, 3Н), 4.32-4.39 (м, 1Н), 6.75-7.35 (м, 8Н), 7.43 (с,1Н), 8.99 (с, 1Н).

При использовании подобного способа получены следующие соединения:

4-(3-Фенилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 1)

Спектр ¹H ЯМР (транс-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆ δ м.д.): 1.64-1.72 (м, 1Н), 2.51-2.58 (м, 1Н),2.82 (дд, J=15.0 Гц, J=9.6 Гц, 1Н), 3.45 (дд, J=15.0 Гц, J=4.3 Гц, 1Н),3.49-3.57 (м, 1Н), 4.24-4.29 (м, 1Н),6.79 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 7.16-7.35 (м, 8Н), 7.47 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 8.99 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

4-(5,6-Диметокси-3-фенилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 2)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, MeOH-d₄, δ м.д.): 1.61-1.71 (м, 1Н), 2.62-2.72 (м, 1Н), 2.91 (дд, J=15.1 Гц, J=9.1 Гц, 1Н),3.43 (ДД, J=15.1 Гц, J=4.6 Гц, 1Н),3.49-3.55 (м, 1Н),3.66 (с, 3Н), 3.85 (с, 3Н),4.21-4.25 (м, 1Н),6.43 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.10-7.33 (м, 6Н), 8.79 (д, J=1.1 Гц, 1Н).

4-[6-Метокси-3-(4-метоксифенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 5)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.57-1.65 (м, 1Н), 2.46-2.54 (м, 1Н), 2.80 (дд, J=14.8 Гц, J=9.4 Гц, 1Н), 3.44 (дд, J=14.8 Гц, J=4.6 Гц, 1Н), 3.46-3.54 (м, 1Н),3.73 (с, 3Н),3.75 (с, 3Н), 4.10-4.14 (м, 1Н), 6.67 (д, J=8.3 Гц, 1Н),6.74 (дд, J=8.3 Гц, J=2.2 Гц, 1Н),6.85-6.90 (м, 3Н),7.06-7.10 (м, 2Н),7.47 (с, 1Н),9.02 (с, 1Н).

4-[3-(4-Метоксифенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.59-1.70 (м, 1Н),2.46-2.55 (м, 1Н),2.83 (дд, J=14.7 Гц, J=9.5 Гц, 1Н), 3.45 (дд, J=14.7 Гц, J=4.7 Гц, 1Н),3.49-3.57 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 4.16-4.22 (м, 1Н), 6.78 (д, J=7.3 Гц, 1Н),6.86-6.91 (м, 2Н), 7.07-7.12 (м, 2Н), 7.13-7.34 (м, 3Н), 7.46 (д, J=1.4 Гц, 1Н), 9.05 (д, J=1.4 Гц, 1Н).

4-[3-(4-Фторфенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 7)

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.62-1.71 (м, 1Н), 2.50-2.57 (м, 1Н), 2.83 (дд, J=14.8 Гц, J=9.7 Гц, 1Н),3.46 (дд, J=14.8 Гц, J=4.5 Гц, 1Н),3.53-3.60 (м, 1Н), 4.26-4.31 (м, 1Н), 6.78 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 7.13-7.35 (м, 7Н), 7.47 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 9.05 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

4-[3-(3-Фторфенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 9)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.67-1.76 (м, 1Н),2.51-2.58 (м, 1Н),2.85 (дд, J=14.9 Гц, J=9.7 Гц, 1Н),3.46 (дд, J=14.9 Гц, J=4.5 Гц, 1Н),3.53-3.59 (м, 1Н), 4.29-4.34 (м, 1Н),6.81 (д, J=7.4 Гц, 1Н),6.99-7.41 (м, 7Н), 7.47 (д, J=1.2 Гц, 1Н), 9.05 (д, J=1.2 Гц, 1Н).

4-[3-(2-Фторфенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 10)

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.71-1.79 (м, 1Н), 2.65-2.72 (м, 1Н), 2.95 (дд, J=15.1 Гц, J=9.2 Гц, 1Н), 3.43 (дд, J=15.1 Гц, J=4.8 Гц, 1Н), 3.58-3.65 (м, 1Н), 4.58-4.62 (м, 1Н),6.89 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 7.06-7.34 (м, 8Н),8.79 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

4-[3-(3,4-Дифторфенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 11)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.66-1.75 (м, 1Н), 2.50-2.57 (м, 1Н),2.84 (дд, J=14.9 Гц, J=9.7 Гц, 1Н), 3.46 (дд, J=14.9 Гц, J=4.4 Гц, 1Н),3.52-3.58 (м, 1Н), 4.29-4.33 (м, 1Н),6.81 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 7.05-7.43 (м, 6Н),7.48 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 9.05 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

4-[6-Фтор-3-(4-фторфенил)индан-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 15)

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.65-1.76 (м, 1Н),2.52-2.61 (м, 1Н), 2.84 (дд, J=14.8 Гц, J=9.5 Гц, 1Н),3.44 (дд, J=14.8 Гц, J=4. 6 Гц, 1Н),3.50-3.56 (м, 1Н),4.23-4.30 (м, 1Н),6.76-7.25 (м, 7Н),7.47 (д, J=1.2 Гц, 1Н), 9.00 (д, J=1.2 Гц, 1Н).

4-[3-(4-Фторфенил)-6-метоксииндан-1-илметил)-1H-имидазол

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.62-1.70 (м, 1Н), 2.62-2.69 (м, 1Н), 2.91 (дд, J=14.9 Гц, J=9.1 Гц, 1Н), 3.46 (дд, J=14.9 Гц, J=4.8 Гц, 1Н),3.52-3.57 (м, 1Н),3.79 (с, ЗН), 4.20-4.25 (м, 1Н), 6.72-7.20 (м, 7Н), 7.34 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 8.83 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

4-[3-(4-Фторфенил)-6-трифторметилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, MeOH-d₄, δ м.д.): 1.74-1.83 (м, 1Н),2.70-2.77 (м, 1Н),2.95 (дд, J=14.9 Гц, J=9.5 Гц, 1Н), 3.57 (дд, J=14.9 Гц, J=4.7 Гц, 1Н), 3.60-3.65 (м, 1Н), 4,36-4,40 (м, 1Н), 7.02-7.09 (м, 3Н), 7.18-7.23 (м, 2Н), 7.39 (д, J=1.1 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 8.85 (с, 1Н).

4-(6-Фтор-3-фенилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.69-1.78 (м, 1Н), 2.53-2.60 (м, 1Н),2.85 (дд, J=14.9 Гц, J=9.7 Гц, 1Н), 3.47 (дд, J=14.9, J=4.3 Гц, 1Н), 3.56-3.63 (м, 1Н), 4.21-4.26 (м, 1Н), 6.76-7.35 (м, 8Н), 7.48 (с, 1Н), 9.06 (с, 1Н).

Спектр ¹H ЯМР (транс-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 2.14-2.21 (м, 1Н), 2.28-2.35 (м, 1Н), 2.86 (дд, J=14.8 Гц, J=9.2 Гц, 1Н), 3.14 (дд, J=14.9 Гц, J=5.2 Гц, 1Н), 3.68-3.75 (м, 1Н), 4.42-4.46 (м, 1Н), 6.92-7.32 (м, 8Н), 7.45 (с, 1Н), 9.06 (с, 1Н).

ПРИМЕР 2

4-(3-Фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-илметил)-1H-имидазол

(Соединение 12)

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 1 за исключением того, что используют 3-фенилфталид вместо 3-фенил-1-инданона.

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 3.22 (дд, J=15.4 Гц, J=7.4 Гц, 1Н),3.46 (дд, J=15.4 Гц, J=4.1 Гц, 1Н),5.56-5.60 (м, 1Н),6.10 (с, 1Н),6.94 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 7.20-7.39 (м, 9Н), 9.00 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 3

4-(4-Фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)-1H-имидазол

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 1 за исключением того, что используют 4-фенил-1-тетралон вместо 3-фенил-1-инданона.

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.51-1.57 (м, 1Н), 1.70-1.78 (м, 1Н), 1.91-1.96 (м, 2Н), 3.03 (дд, J=14.8 Гц, J=10.2 Гц, 1Н), 3.12 (дд, J=14.8 Гц, J=4.4 Гц, 1Н), 3.24-3-31 (м, 1Н), 4.04-4.08 (м, 1Н), 6.70 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 7.00-7.45 (м, 9Н), 9.06 (д, J=1.3 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 4

3-(1Н-Имидазол-4-илметил)-1-фенилиндан-5-ол

(Соединение 4)

Смесь 4-(6-метокси-3-фенилиндан-1-илметил)-1H-имидазола (500 мг) и 48%-ной бромистоводородной кислоты (20 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают раствором гидроксида аммония. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом смесью дихлорметан-метанол).

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер, MeOH-d₄, δ м.д.): 1.62-1.71 (м, 1Н), 2.54-2.61 (м, 1Н), 2.74 (дд, J=14.6 Гц, J=8.8 Гц, 1Н), 3.22 (дд, J=14.6 Гц, J=5.2 Гц, 1Н), 3.40-3.49 (м, 1Н), 4.09-4.14 (м, 1Н), 6.55-6.77 (м, 4Н), 7.12-7.28 (м, 5Н), 7.57 (д, J=1.1 Гц, 1Н).

Спектр ¹Н ЯМР (транс-изомер, MeOH-d₄, δ м.д.): 2.09-2.16 (м, 1Н), 2.29-2.35 (м, 1Н), 2.74 (дд, J=14.6 Гц, J=8.8 Гц, 1Н),2.94 (дд, J=14.6 Гц, J=5.4 Гц, 1H), 3.50-3.58 (м, 1H), 4.23-4.28 (м, 1H), 6.53-6.73 (м, 4Н),7.07-7.25 (м, 5Н), 7.58 (с, 1Н).

При использовании такого же способа получены следующие соединения:

4-[3-(1Н-Имидазол-4-илметил)индан-1-ил]фенол

Спектр ¹Н ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.58-1.66 (м, 1H),2.45-2.50 (м, 1Н),2.80 (дд, J=14.7 Гц, J=9.5 Гц, 1Н), 3.44 (дд, J=14.7 Гц, J=4.6 Гц, 1Н), 3.46-3.52 (м, 1Н), 4.11-4.16 (м, 1Н), 6.70-6.74 (м, 2Н),6.78 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 6.95-6.99 (м, 2Н), 7.14-7.23 (м, 2Н),7.31 (д, J=7.4 Гц, 1Н), 7.47 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 9.03 (д, J=1.3 Гц, 1Н), 9.30 (с, 1Н).

1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-3-фенилиндан-5,6-диол

(Соединение 3)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, МеОН-d₄, δ м.д.): 1.56-1.66 (м, 1Н),2.57-2.66 (м, 1Н),2.87 (дд, J=15.0 Гц, J=8.9 Гц, 1Н), 3.31 (дд, J=15.0 Гц, J=4.9 Гц, 1Н), 3.39-3.46 (м, 1Н), 4.12-4.17 (м, 1Н), 6.28 (с, 1Н),6.69 (с, 1Н), 7.13-7.30 (м, 6Н), 8.79 (с, 1Н).

1-(4-Гидроксифенил)-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол

(Соединение 6)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.52-1.60 (м, 1H), 2.41-2.48 (м, 1Н), 2.75 (дд, J=14.7 Гц, J=9.4 Гц, 1Н), 3.32 (дд, J=14.7 Гц, J=5.1 Гц, 1Н), 3.36-3.43 (м, 1Н), 3.99-4.03 (м, 1Н), 6.57-6.98 (м, 7Н), 7.45 (д, 1.3 Гц, 1H), 9.01 (д, 1.3 Гц, 1H), 9.22 (с, 1H), 9.24 (с, 1Н).

1-(4-Фторфенил)-3-(1Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол

(Соединение 8)

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 1.56-1.64 (м, 1H), 2.47-2.54 (м, 1H),2.77 (дд, J=14.9 Гц, J=9.6 Гц, 1H), 3.34 (дд, J=14.9 Гц, J=5.0 Гц, 1H), 3.40-3.46 (м, 1H), 4.14-4.18 (м, 1H), 6.55-6.69 (м, 3Н), 7.10-7.23 (м, 4Н),7.47 (д, 1.3 Гц, 1H), 9.04 (д, J=1.3 Гц, 1H), 9.33 (с, 1H).

ПРИМЕР 5

4-(2-Бензилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

a) 2-Бензилидениндан-1-он

К раствору 1-инданона (5,0 г) и бензальдегида (4,1 г) в метаноле (40 мл) добавляют 2,2 мл 48%-ного водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 час. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Выход составляет 7,9 г.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ м.д.): 4.14 (с, 2Н), 7.47-7.81 (м, 10Н).

b) 2-Бензилиндан-1-он

2-Бензилидениндан-1-он (6,0 г) гидрируют в 100 мл этанола с использованием в качестве катализатора 0,1 г 10%-ного палладия на угле при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха.

Спектр ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ м.д.): 2.67-2.72 (м, 1H), 2.78-2.83 (м, 1H), 3.01-3.08 (м, 1H), 3.10-3.21 (м, 2Н), 7.17-7.68 (м, 9Н)

с) 4-(2-Бензилиндан-1-илметил)-1H-имидазол

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 1 за исключением того, что используют 2-бензилиндан-1-она вместо 3-фенил-1-инданона.

Спектр ¹H ЯМР (цис-изомер в виде HCl-соли, ДМСО-d₆, δ м.д.): 2.47-2.53 (м, 1H), 2.63-2.67 (м, 2Н), 2.74-2.82 (м, 1H), 2.86-2.93 (м, 2Н), 3.02-3.07 (м, 1H), 3.59-3.65 (м, 1H), 6.75 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.02-7.32 (м, 8Н), 7.39 (д, J=1.2 Гц, 1H),9.07 (д, J=1.2 Гц, 1H).

ПРИМЕР 6

4-[(2,3-Дигидро-6-метокси-2-фенил-1Н-инден-1-ил)метил]-1Н-имидазол (соединение 13) и

3-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-фенилиндан-5-ол (соединение 14)

а) 3-(4-Метоксифенил)-2-фенилакриловая кислота

Смесь 4-метоксибензальдегида (30,0 г, 0,22 моль), фенилуксусной кислоты (31,5 г, 0,23 моль) и триэтиламина (31 мл) в уксусном ангидриде (75 мл) нагревают при 90°С 5 час. После охлаждения осторожно в течение 15 мин по каплям добавляют 18 мл воды. Затем по каплям добавляют раствор карбоната калия (243 г) в воде (1800 мл) и полученный раствор нагревают при 60°С 1 час. После охлаждения раствор экстрагируют дихлорметаном. После подкисления водной фазы (рН 6-7) продукт выпадает в осадок. После перемешивания при 0°С продукт отфильтровывают и сушат.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 3.75 (3Н, с), 6.68 (2Н, д, ³J=8.8 Гц), 6.99 (2Н, д, ³J=9.0 Гц), 7.23-