Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция

Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящей заявки являются новые производные 4-аминопиперидинов и способы их получения синтезом в жидкой и твердой фазе. Указанные продукты, обладающие хорошим сродством к определенным подтипам рецепторов соматостатина, особенно пригодны для лечения патологических состояний и заболеваний, обусловленных одним (или несколькими) рецепторами соматостатина.

Соматостатин (SST) является циклическим тетрадекапептидом, который впервые был выделен из гипоталамуса как вещество, ингибирующее гормон роста (Brazeau P. et al., 11111,, Science 1973, 179, 77-79). Он действует также в качестве нейротрансмиттера в головном мозге (Reisine Т. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). В результате молекулярного клонирования было установлено, что биологическая активность соматостатина находится в непосредственной зависимости от семейства пяти мембраносвязанных рецепторов.

Разнообразие биологических функций соматостатина послужило основой для исследований, направленных на идентификацию взаимосвязи между структурой и активностью пептидных аналогов, воздействующих на рецепторы соматостатина, в результате которых было открыто 5 подтипов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 251-255, 1992; Raynor К. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). В настоящее время ведется активное изучение функций указанных рецепторов. Сродство к разным подтипам рецепторов соматостатина определяет возможность лечения нижеследующих нарушений/заболеваний. Активация подтипов 2 и 5 подавляет гормон роста (GH), в частности, аденомы, секретирующие GH (акромегалия), и аденомы, секретирующие гормон TSH. Активация подтипа 2, не затрагивающая подтип 5, позволяет лечить аденомы, секретирующие пролактин. Другими показаниями для лечения путем активации разных подтипов рецепторов соматостатина являются рецидив стеноза, подавление секреции инсулина и/или глюкагона, в частности сахарный диабет, гиперлипидемия, невосприимчивость к инсулину, синдром X, ангиопатия, пролиферативная ретинопатия, феномен Дауна и нефропатия; подавление секреции желудочного сока, в частности, пептические язвы, тонкокишечные и панкреатические свищи, слизистый колит, демпинг-синдром, водянистый стул, диарея, обусловленная СПИДом, диарея, вызванная химиотерапией, острый или хронический панкреатит и опухоли желудочно-кишечного тракта; рак, такой как гепатома; развитие кровеносных сосудов, воспалительные заболевания, такие как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантатов; реконструкция сосудов; профилактика кровотечения из трансплантированных сосудов и желудочно-кишечного тракта. Агонисты соматостатина можно также использовать для снижения массы тела пациента.

Среди патологических нарушений, обусловленных соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Science 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), можно отметить, например, акромегалию, аденому гипофиза, болезнь Кушинга, гонадотропиномы и пролактиномы, катаболические побочные эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимые диабеты, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, гипертиреоз, гигантизм, эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, включая карциноидный синдром, VIРому, инсулиному, незидиобластому, гиперинсулинемию, глюкагоному, язвенную аденому поджелудочной железы и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFoмy как острое кровотечение из варикозно расширенных вен, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, тонкокишечные и панкреатические свищи; диареи, рефрактерные диареи, обусловленные синдромом приобретенного иммунодефицита, хроническую секреторную диарею, диарею, вызванную слизистым колитом, нарушения, обусловленные гастринвысвобождающим пептидом, вторичные патологии кишечных трансплантатов, портальную гипертензию, как кровотечение из варикозно расширенных вен у субъектов, страдающих циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, болезнь Крона, рассеянный склероз, демпинг-синдром, синдром раздраженной тонкой кишки, гипотензию, склеродермию и карциному щитовидной железы, заболевания, обусловленные гиперпролиферацией клеток, такие как злокачественные опухоли, в частности рак молочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и рак ободочной кишки, фиброзы, в частности фиброз почек, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, фиброз центральной нервной системы, фиброз носоглотки и фиброз, вызванный химиотерапией, и другие заболевания, например сильные головные боли, в том числе сильные головные боли, вызванные опухолями гипофиза, болевым синдромом, приступами страха, химиотерапией, рубцеванием ран, недостаточность функции почек вследствие задержки развития, ожирение и задержку развития, связанную с ожирением, задержку развития матки, дисплазию скелета, синдром Ноонана, приступы апноэ во сне, болезнь Грейвза, поликистозное заболевание яичников, ложную кисту поджелудочной железы и асциты, лейкоз, менингиому, опухолевую кахексию, пилоростеноз, псориаз, а также болезнь Альцгеймера. К таким заболеваниям также относится остеопороз.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения приведенной ниже общей формулы обладают сродством и избирательностью в отношении рецепторов соматостатина. Поскольку саматостатин и его пептидные аналоги часто характеризуются плохой биологической доступностью при пероральном введения и низкой избирательностью (Robinson С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), то соединения по настоящему изобретению, являющиеся непептидными агонистами или антагонистами соматостатина, можно эффективно использовать для лечения вышеуказанных патологических состояний или заболеваний, обусловленных одним (или несколькими) рецепторами соматостатина. Указанные соединения можно предпочтительно использовать для лечения акромегалии, аденом гипофиза или эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, включая карциноидный синдром.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы

в рацемической, энантиомерной форме или во всех комбинациях указанных форм,

где R₁ означает (C₁-C₆)алкил с линейной или разветвленной цепью, алкенил, алкинил, радикал -(CH₂)_m-Y-Z₁₁ или -(CH₂)_m-Z₁₂, в котором

Z₁₁ означает необязательно замещенные (C₁-C₆)алкил или арил;

Z₁₂ означает циано, циклогексенил, бисфенил, (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный (С₃-С₇)гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

или Z₁₂ означает радикал формулы

или R₁ означает радикал формулы

R₂ означает радикал формулы -C(Y)NHX₁, -С(O)Х₂ или SO₂Х₃;

R₃ означает атом водорода, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкильный радикал или радикал формулы -C(Y)-NHX₁, -(СН₂)_n-С(О)Х₂, SO₂Х₃ или

Х₁ означает (C₁-C₁₅)алкил с линейной или разветвленной цепью, алкенил, алкинил, радикал -(СН₂)_m-Y-Z₂₁ или -(CH₂)_pZ₂₂, в котором

Z₂₁ означает (C₁-C₆)алкил;

Z₂₂ означает циклогексенил, инданил, бисфенил, (C₃-C₇)циклоалкил, (С₃-С₇) гетероциклоалкил, моно- или диалкиламино, -С(О)-O-алкил, необязательно замещенные арил или гетероарил

или Z₂₂ означает радикал формулы

Х₂ означает (C₁-C₁₀)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, алкенильный радикал, необязательно замещенный фенильным радикалом (фенильный радикал может быть также необязательно замещен), алкинильный радикал или радикал формулы -(CH₂)_m-W-(СН₂)_q-Z₂₃ или -(СН₂)_p-U-Z₂₄ у в котором

Z₂₃ означает необязательно замещенные (C₁-C₆)алкил или арил;

Z₂₄ означает алкил, циклогексенил, бисфенил, необязательно замещенный (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)гетероциклоалкил, циано, амино, моно- или диалкиламино, необязательно замещенные арил или гетероарил;

или Z₂₄ означает радикал формулы

или Х₂ означает нижеследующий радикал:

где защитная группа (PG) является Н или трет-бутилоксикарбонилом;

Х₃ означает (C₁-C₁₀)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, алкенильный радикал, необязательно замещенный фенильным радикалом (фенильный радикал может быть также необязательно замещен), CF₃ или -(CH₂)_pZ₂₅, где

Z₂₅ означает необязательно замещенные арил или гетероарил;

или Х₃ означает радикал формулы

необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными галогенсодержащими радикалами;

Y означает атом кислорода или серы;

W означает атом кислорода или серы или SO₂;

U означает ковалентную связь или атом кислорода;

n является целым числом от 0 до 4;

m является целым числом от 1 до 6;

р является целым числом от 0 до 6;

q является целым числом от 0 до 2;

или их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами, за исключением соединений общей формулы I, где R₁ означает алкил, алкенил или бензил, R₂ означает необязательно замещенный бензилокси и R₃ означает аралкил.

Отдельным объектом данного изобретения являются описанные выше продукты общей формулы I, отличающиеся тем, что

i) заместитель или заместители, замещающие арильные радикалы, представленные Z₁₁ и Z₁₂, и гетероарил, представленный Z₁₂, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, алкилтио, -CF₃, -OCF₃, фенил, фенокси, аминосульфонил;

ii) заместитель или заместители, замещающие гетероциклоалкильный радикал, представленные Z₁₂, независимо выбирают из окси- и алкильных радикалов;

iii) заместитель или заместители, замещающие арильные и гетероарильные радикалы, представленные Z₂₂, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкенил, алкокси, алкилтио, CF₃, OCF₃, нитро, циано, азидо, аминосульфонил, пиперидиносульфонил, моно- или диалкиламино, -С(О)-O-алкил, -С(О)-алкил или фенил, фенокси, фенилтио, бензилокси, причем фенильный радикал может быть замещен;

iv) заместитель или заместители, замещающие арильные радикалы, представленные Z₂₃ и Z₂₄, циклоалкил или гетероарил, представленные Z₂₄, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, алкилтио, CF₃, OCF₃, OCHF₂, SCF₃, нитро, циано, азидо, гидрокси, -С(О)O-алкил, -O-С(О)-алкил, -NH-C(О)-алкил, алкилсульфонил, моно- или диалкиламино, амино, аминоалкил, пирролил, пирролидинил или фенил, фенокси, фенилтио, бензил, бензилокси, причем арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими алкильными, CF₃ или галогенрадикалами;

v) заместитель или заместители, замещающие арильные или гетероарильные радикалы, представленные Z₂₅, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, OCF₃, нитро, циано, -NH-C(О)-алкил, алкилсульфонил, амино, моно- и диалкиламино, фенил, пиридино;

vi) заместитель, замещающий алкильный радикал, представленный R₃, является цианорадикалом;

vii) заместитель или заместители, замещающие аралкильный радикал, представленный R₃, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, OCF₃, OCHF₂, SCF₃, SCHF₂, нитро, циано, -С(О)O-алкил, алкилсульфонил, тиадиазолил или фенил и фенокси, причем фенильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенрадикалами;

viii) заместитель или заместители, замещающие гетероарилалкильный радикал, представленный R₃, независимо выбирают из радикалов, включающих фтор, хлор, бром или нитро.

В приведенных выше определениях "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор, фтор или бром. "Алкил" (за исключением особо оговоренных случаев) предпочтительно означает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный или амильный, изопентильный, неопентильный, гексильный или изогексильный радикалы. Из алкильных радикалов, содержащих 1-15 атомов углерода, помимо вышеуказанных алкилов можно также назвать гептильные, октильные, нонильные, децильные, додецильные, тридецильные или пентадецильные радикалы.

"Алкенил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода и, по крайней мере, одну ненасыщенность (двойная связь), такой как, например, винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил. "Алкинил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода и по крайней мере одну двойную ненасыщенность (тройная связь), такой как, например, этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.

Термин "циклоалкил" означает моноциклическую углеродную систему, имеющую 3-7 атомов углерода и предпочтительно циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо. "Гетероциклоалкил" означает насыщенный циклоалкил, имеющий 2-7 атомов углерода и по крайней мере один гетероатом. Указанный радикал может содержать несколько одинаковых или разных гетероатомов. Гетероатомы предпочтительно выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила можно привести пирролидиновое, пирролидиноновое, имидазолидиновое, пирразолидиновое, изотиазолидиновое, тиазолидиновое, изоксазолидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо.

Алкоксильные радикалы, такие как, например, метокси, этокси, пропилокси или изопропилоксирадикал, помимо этого, включают вторичный или третичный бутокси, пентилокси с линейной цепью, соответствуют вышеуказанным алкильным радикалам. Термин "низший алкилтио" предпочтительно означает радикалы, в которых алкильный радикал имеет указанные выше значения, например метилтио, этилтио. Термин "алкилсульфонил" предпочтительно означает радикалы, в которых алкильный радикал имеет указанные выше значения.

"Арил" означает ароматический радикал, имеющий одно или несколько конденсированных колец, такой как, например, фенильный или нафтильный радикал. "Гетероарил" означает ароматический радикал, имеющий одно или несколько конденсированных колец, причем, по крайней мере, одно кольцо содержит один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых из серы, азота или кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала можно привести тиенильный, фурильный, пирролильный, имида золильный, пиразолильный, изотиазолильный, тиазолильный, изоксазолильный, оксазолильный, триазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, хинолильный, изохинолильный, хиноксалинильный, бензотиенильный, бензофурильный, индолильный, бензоксадиазоильный радикалы.

Термины "моно- и диалкиламино" предпочтительно означают радикалы, в которых алкильные радикалы имеют указанные выше значения, такие как, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или (метил)(этил)амино.

Символ соответствует месту присоединения радикала. Если в радикале не указано место присоединения, это значит, что для присоединения использовано одно из мест, имеющихся в данном радикале для указанного присоединения.

Отдельным объектом настоящего изобретения являются описанные выше соединения общей формулы I, в которой

R₁ означает (C₁-C₆)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, радикал -(СН₂)_m-Y-Z₁₁ или -(CH₂)_mZ₁₂, где

Z₁₁ означает (C₁-C₆)алкил;

Z₁₂ означает бисфенил, (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно замещенный (С₃-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси,

или Z₁₂ означает

Y означает атом кислорода;

или R₁ означает радикал формулы

R₂ означает радикал формулы -C(Y)NHX₁, -C(O)X₂ или SO₂Х₃, где

Х₁ означает (С₁-С₁₅)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью или -(CH₂)_pZ₂₂, в котором

Z₂₂ означает циклогексенил, бисфенил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, моно- или диалкиламино, -С(О)-O-алкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, алкилтио, CF₃, OCF₃, нитро, циано, азидо, пиперидиносульфонил, -С(О)-O-алкил, -С(О)-алкил или фенил,

или Z₂₂ означает радикал формулы

Х₂ означает (С₁-С₁₀)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, алкинил, радикал формулы -(СН₂)_m-W-(CH₂)_q-Z₂₃ или -(СН₂)_p-U-Z₂₄, в которой

W означает SO₂;

U означает ковалентную связь;

Z₂₃ означает арильный радикал;

Z₂₄ означает циклогексенил, бисфенил, (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно замещенный аминоалкилом, арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, -CF₃, -OCF₃, SCF₃, гидрокси, -С(О)-O-алкил, моно- или диалкиламино, амино,

или Z₂₄ означает радикал формулы

или Х₂ означает

Х₃ означает радикал -(CH₂)_pZ₂₅, где Z₂₅, является арильным радикалом, необязательно замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми из алкокси и CF₃;

R₃ означает атом водорода, необязательно замещенный алкильный, алкенильный, гетероарилалкильный радикал или радикал формулы -C(Y)-NHX₁, -C(O)X₂ или SO₂Х₃, где

Х₁ означает радикал -(CH₂)_pZ₂₂, в котором

Z₂₂ означает арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, нитро, фенокси;

Х₂ означает винильный радикал, замещенный фенилом, причем фенильный радикал в свою очередь необязательно замещен одним или несколькими галогенами, или радикал -(СН₂)_p-U-Z₂₄, где

Z₂₄ означает алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, бисфенил, амино, моно- или диалкиламино, арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей алкокси, бром, хлор, фтор, гидрокси, CF₃, нитро, амино, моно- и диалкиламино, пирролил;

или Х₂ означает радикал формулы

Х₃ означает (С₁-С₁₀)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, винильный радикал, замещенный фенильным радикалом (фенильный радикал может быть также необязательно замещен), CF₃ или -(CH₂)_pZ₂₅, где

Z₂₅ означает арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, нитро, -NH-C(О)-алкил, моно- и диалкиламино.

R₁ предпочтительно означает (C₁-C₆) алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, радикал -(CH₂)_m-Y-Z₁₁ или -(CH₂)_m-Z₁₂, в котором

Z₁₁ означает (C₁-C₆)алкил;

Z₁₂ означает нафтил, морфолино, бисфенил, пирролидинил, замещенный оксирадикалом, или фенильный, пиперазинильный, пиридинильный и индолильный радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из радикалов, включающих бром, фтор, хлор, алкил, алкокси, -CF₃, -OCF₃,

или Z₁₂ означает

Y означает атом кислорода;

или R₁ означает радикал нижеследующей формулы:

R₂ предпочтительно означает радикал формулы -C(Y)NHX₁, -С(O)Х₂ или SO₂Х₃, где

X₁ означает (С₁-С₁₀)алкил с линейной или разветвленной цепью или радикал -(CH₂)_pZ₂₂, в котором

Z₂₂ означает циклогексил, циклогексенил, бисфенил, морфолино, пиперидино, моно- или диалкиламино, -С(О)-O-алкил либо фенил, нафтил или фурил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, алкилтио, CF₃, OCF₃, нитро, циано, азидо, пиперидиносульфонил, -С(О)-O-алкил, -С(О)-алкил или фенил,

или Z₂₂ означает радикал формулы

Х₂ означает алкил, алкинил, радикал -(СН₂)_m-W-(CH₂)_q-Z₂₃ или -(CH₂)_pZ₂₄, в котором

W означает SO₂;

Z₂₃ означает фенильный радикал;

Z₂₄ означает циклогексенил, бисфенил, циклогексил, необязательно замещенный аминоалкилом, либо фенильный, нафтильный, бензотиенильный, тиенильный или индолильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, -CF₃, -OCF₃, SCF₃, гидрокси, -O-С(О)-алкил, -NH-C(О)-алкил, моно- или диалкиламино, амино, или

Z₂₄ означает радикал формулы

или Х₂ означает

Х₃ означает радикал -(CH₂)_pZ₂₅, в котором Z₂₅ является фенильным радикалом, необязательно замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми из алкокси и CF₃.

R₃ предпочтительно означает атом водорода, алкильный, алкенильный или фурилметильный радикал, замещенный одним или несколькими нитрорадикалами, или радикал формулы -C(Y)-NHX₁, -С(O)Х₂ или SO₂Х₃, где

Х₁ означает радикал -(CH₂)_pZ₂₂, в котором

Z₂₂ означает фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, нитро, фенокси;

Х₂ означает винильный радикал, замещенный фенильным радикалом, который в свою очередь замещен одним или несколькими галогенами, или радикал -(СН₂)_p-U-Z₂₄, где

Z₂₄ означает алкил, циклогексил, тетрагидрофурил, бисфенил, амино, моно- или диалкиламино, а также фенил, индолил, тиенил, пиридинил, бензотиенил и фурил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей алкокси, бром, хлор, фтор, амино, моно- и диалкиламино, нитро, гидрокси, пирролил;

или Х₂ означает радикал формулы

Х₃ означает (С₁-С₁₀)алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, винильный радикал, замещенный фенилом, CF₃ или радикал -(CH₂)_pZ₂₅, в котором

Z₂₅ означает фенильный, нафтильный, тиенильный, пиразолильный или тиазолильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из радикалов, включающих фтор, хлор, бром, иод, алкил, алкокси, CF₃, нитро, -NH-C(О)-алкил, моно- и диалкиламино;

В наиболее предпочтительном случае R₁ означает радикал -(CH₂)_mZ₁₂, в котором m=2 и Z₁₂ означает бисфенил или индолильный радикал, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из алкильных и алкоксильных радикалов.

В наиболее предпочтительном случае R₂ означает радикалы формулы -C(Y)NHX₁ и -С(O)Х₂, в которой

Y означает S;

X₁ означает фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими азидорадикалами;

Х₂ означает -(CH₂)_pZ₂₄, где

р равно 1, 2 или 3;

Z₂₄ означает циклогексил, фенил или бензотиенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из фтора, хлора, брома, иода или -CF₃.

В наиболее предпочтительном случае R₃ означает атом водорода или метильный радикал.

Соединения по данному изобретению могут быть получены в твердой или жидкой фазе.

А) Синтез в жидкой фазе с использованием N-замещенного пиперидона

А1) Восстановительное аминирование

Указанный синтез осуществляют в соответствии со следующей схемой:

где R означает метил или Boc и R₁ имеет приведенные выше значения.

Общий способ состоит в следующем: N-замещенный пиперидон подвергают восстановительному аминированию (Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C.A.; Carson, K.G., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595-5598; Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) в безводных хлорированных растворителях, таких как дихлорэтан, в присутствии первичного амина (1,1-1,5 экв.), восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия (1,1-1,5 экв.) и уксусной кислоты (10 мас.% в расчете на N-замещенный пиперидон). Реакционную смесь перемешивают в течение 1-4 часов при комнатной температуре. В некоторых случаях добавляют раствор соды (0,1 М раствор) и смесь перемешивают в течение 20-90 минут. Если раствор соды не добавляют, реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, хлоридом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Требуемый продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле.

Способ получения 1

трет-Бутил-4-[(3,3-дифенилпропил)амино]-1-пиперидинкарбоксилат (С₂₅Н₃₄N₂O₂, М=394,56)

3,3-Дифенилпропиламин (5,8 г, 27,5 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (6,36 г, 30 ммоль) и 0,5 мл уксусной кислоты добавляют к 5 г (25 ммоль) N-Boc-пиперидона в 100 мл безводного дихлорэтана. Мутный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют 50 мл раствора соды (0,1 М раствор) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, хлоридом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 10 г желтого твердого вещества. Указанное твердое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (4/1, 3/1, 2/1 и 1/1) и затем чистым этилацетатом. Фракции концентрируют в вакууме, получая при этом 5,6 г (выход 57%) бледно-желтого твердого вещества.

ЯМР ¹H (CD₃OD, 400 МГц) δ: 7,27 (м, 8Н); 7,16 (м, 2Н); 4 (дд, J=6,4 и 14 Гц, 3Н); 2,73 (м, 2Н); 2,55 (м, 3Н); 2,26 (кв, J=7,6 Гц, 2Н); 1,78 (д, J=12 Гц, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 1,15 (квд, J=4,4 и 12,8 Гц, 2Н). МС/ЖХ: m/z=395,2 (М+Н).

Указанным способом получают ряд 4-аминозамещенных-1-пиперидинов с приведенными ниже другими группами R₁:

А2а) Введение функциональных групп в пиперидины

А2а) Синтез мочевин и тиомочевин

Мочевины и тиомочевины синтезируют способом, описанным в литературе (Kaldor, S.W.; Siegel, M.G.; Fritz, J.E.; Dressman, B.A.; Hahn, P.J. Tetrahedron Lett 1996, 37, 7193-7196; Kaldor, S.W.; Fritz, J.E.; Tang, J.; McKinney, E.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 3041-3044; Booth, R.J.; Hodges, J.C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; Flynn, D.L.; Crich, J.Z.; Devraj, R.V.; Hockerman, S.L.; Parlow, J.J.; South, M.S.; Woodard, S.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881), в соответствии со следующей схемой:

где R означает метил или Вос, Х₁ и Y имеют указанные выше значения. Следует отметить, что в том случае, когда R означает Вое, полученное таким образом соединение является конечным продуктом, соответствующим формуле I по настоящему изобретению, который также можно использовать в качестве промежуточного соединения в процессе синтеза.

Общий способ состоит в следующем: изоцианат или изотиоцианат (1,1-1,5 экв.) добавляют к 4-аминозамещенному-1-пиперидину в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид, и смесь перемешивают в течение периода времени от 45 минут до 18 часов при комнатной температуре. Добавляют аминометильную смолу (Novabiochem, 1,33 ммоль/г, 0,2-1 экв.) и смесь перемешивают в течение периода времени от 45 минут до 18 часов. В некоторых случаях добавляют основную ионообменную смолу, такую как IRA-68 (Gayo, L.M.; Suto, M.J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 513-516). Смолы фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный продукт можно очистить другими способами, используя картриджи с силикагелем или основным оксидом алюминия (500 мг, Interchim).

Пример А2а

трет-Бутил-4-((3,3-дифенилпропил)-[[3-(трифторметил)анилино]карбонил}амино)-1-пиперидинкарбоксилат (С₃₃Н₃₈F₃N₃О₃, М=581,68)

246 мг (1,32 ммоль) 3-(трифторметил)фенилизоцианата добавляют к раствору трет-бутил-4-[(3,3-дифенилпропил)амино]-1-пиперидинкарбоксилата (470 мг, 1,2 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 45 минут, добавляют аминометильную смолу (180 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь снова помещают в ротационный шейкер на 45 минут. Смолу фильтруют и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом 610 мг (выход 87%) белой пены.

ЯМР ¹H (CD₃OD, 400 МГц): δ 7,71 (с, 1Н); 7,57 (д, 1Н); 7,43 (т, 1Н); 7,26 (м, 10Н); 7,15 (м, 1Н); 4,1 (м, 3Н); 3,97 (дд, J=7,6 и 10 Гц, 1Н); 3,17 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 2,35 (м, 2Н); 1,65 (д, J=12 Гц, 2Н); 1,46 (с, 9Н, трет-бутильная группа); 1,39 (дд, J=2,4 и 10,8 Гц, 2Н); 1,29 (с, 1Н). МС/ЖХ: m/z=582 (M+H).

Ниже представлены группы Х₁, используемые для синтеза мочевин (Y=О) вышеописанным способом, которые соответствуют группам R₁, приведенным в пункте А1:

Ниже представлены группы X₁, используемые для синтеза тиомочевин (Y=S) вышеописанным способом, которые соответствуют группам R₁, приведенным в пункте А1:

A2b) Синтез амидов из карбоновых кислот

Синтез амидов из карбоновых кислот осуществляют в соответствии со следующей схемой реакций:

где R означает метил или Boc и Х₂ имеет указанные выше значения. Следует отметить, что в том случае, когда R означает Boc, полученное таким образом соединение является конечным продуктом, соответствующим формуле I по настоящему изобретению, который также можно использовать в качестве промежуточного соединения в процессе синтеза.

Общий способ состоит в следующем: карбоновую кислоту (1,1-2,5 экв.), растворенную в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид или тетрагидрофуран, активируют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом, связанным со смолой (P-EDC, Novabiochem, 2,33 ммоль/г, 1,3-3 экв.) (Desai, M.C.; Stephens Stramiello, L.M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). Полученную смесь перемешивают в течение 5-30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 4-аминозамещенный-1-пиперидин, предварительно растворенный в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид или тетрагидрофуран, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-18 часов. В некоторых случаях добавляют основную ионообменную смолу (IRA-68, SAX) и смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 1-18 часов. Смолы фильтруют через фритту, картридж с основной ионообменной смолой (IRA-68, SAX) или картридж с оксидом алюминия (500 мг, Interchim).

Пример А2b

трет-Бутил-4-{(3,4-диметоксифенетил)[2-(1H-индол-3-ил)ацетил]амино}-1-пиперидинкарбоксилат (С₃₅Н₄₁H₃О₃, М=551,74)

512 мг (1,12 ммоль, 1,4 экв.) смолы Р-EDC подвергают предварительному набуханию в дихлорметане. Добавляют 2-(1H-индол-3-ил)уксусную кислоту (153 мг, 0,875 ммоль, 1,1 экв.) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют трет-бутил-4-[(3,3-дифенилпропил)амино]-1-пиперидинкарбоксилат (292 мг, 0,8 ммоль) в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют 2 шпателя основной ионообменной смолы IRA-68 и реакционную смесь снова перемешивают в течение ночи. Смолы фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом 250 мг (выход 86%) бледно-желтой пены.

ЯМР ¹H (CD₃OD, 400 МГц) δ: 7,63 (д, J=8 Гц, 1H); 7,44 (д, J=8 Гц, 1H); 7,36 (д, J=8 Гц, 1H); 7,26 (д, J=8 Гц, 1H); 7,2 (м, 6Н); 7,13 (м, 3Н); 7,1 (м, 2Н); 6,68 (с, 1H); 4-3,75 (м, 4Н); 3,65 (с, 1H); 3,2 (м, 1H); 3 (м, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,26 (м, 3Н); 1,6 (м, 2Н); 1,44 (с, 9Н); 1,13 (м, 2Н). МС/ЖХ: m/z=552,4 (М+Н).

Указанным способом синтезируют ряд амидов. Ниже приведены возможные радикалы Х₂:

где защитная группа (PG) является Н или трет-бутилоксикарбонилом.

A3) Синтез 4-аминодизамещенных пиперидинов

4-Аминодизамещенные пиперидины по данному изобретению синтезируют, обрабатывая кислотой вышеописанные N-Boc-соединения в соответствии со следующей схемой реакций:

Общий способ: защитные группы из описанных выше мочевин, тиомочевин и амидов можно удалить в кислых средах двумя способами. В соответствии с первым способом соединение растворяют в дихлорметане и добавляют трифторуксусную кислоту (5-20 экв.), а в соответствии со вторым способом используют раствор разбавленной хлористоводородной кислоты в таких растворителях, как этилацетат, диоксан или диэтиловый эфир (5-20 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1-4 часов при комнатной температуре. В некоторых случаях добавляют дихлорметан и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая таким образом свободное основание.

Пример A3

N-(3,3-Дифенилпропил)-N-(4-пиперидинил)-N'-[3-(трифторметил) фенил] мочевина (С₂₈Н₃₀F₃N₃О, М=481,57)

1,6 мл (21 ммоль, 20 экв.) трифторуксусной кислоты добавляют к раствору трет-бутил-4-((3,3-дифенилпропил){[3-(трифторметил)анилино]карбонил}амино)-1-пиперидинкарбоксилата (600 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут и концентрируют. Добавляют дихлорметан и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 490 мг (выход 98%) белой пены.

ЯМР ¹H (CD₃OD, 400 МГц) δ: 7,7 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,44 (т, 1Н); 7,28 (м, 9Н); 7,18 (м, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 3,11 (д, J=10,8 Гц, 2Н); 2,7 (тд, J=2, 4 и 12,4 Гц, 2H); 2,38 (кв, J=8 Гц, 2H); 1,76 (д, J=10 Гц, 2H); 1,63 (квд, J=4 и 12,4 Гц, 2H). МС/ЖХ: m/z=482,2 (М+Н).

Указанным способом синтезируют ряд 4-аминопиперидинов. Возможные радикалы R₁, X₁ и Х₂ проиллюстрированы выше в пунктах А1 и А2.

В) Синтез 4-аминопиперидинов в твердой фазе

4-Аминопиперидины синтезируют в твердой фазе, используя в качестве исходного вещества смолу Вонга.

B1) Пол