Производные сульфонамидов, способ их получения, композиция и способ уничтожения сорняков

Производные сульфонамидов, способ их получения, композиция и способ уничтожения сорняков

Реферат

Настоящее изобретение относится к гербицидным сульфонамидам, способам их получения и препаративным формам на их основе.

В патентах ЕР №323040 и WO №91/10653 раскрываются гербицидные сульфонамиды, родственные соединениям настоящего изобретения.

Одним из объектов настоящего изобретения являются новые сульфонамиды формулы:

и их соли, где

А представляет собой замещенное или незамещенное бензольное кольцо, или 5-членное замещенное или незамещенное гетероароматическое кольцо;

-Q- представляет собой -O-, -S- или группу -CXX'-,

X и X', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано-, возможно замещенную алкильную группу, или группу -OR^a, -SR^a или -COR^b; или один из Х или X' представляет собой гидроксильную группу, а другой принимает определенные выше значения; или X и X' вместе образуют группу =O или =S;

R^a представляет собой возможно замещенную алкильную, арильную или ацильную группу;

R^b представляет собой возможно замещенную алкильную или арильную группу, или принимает значение -OR^c или -NR^cR^d;

R^c и R^d, которые могут бить одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, возможно замещенную алкильную или арильную группу;

Y представляет собой атом азота или группу CR⁹;

R¹ представляет собой возможно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, арильную группу, гетероциклическую, бензогетероциклическую или аминогруппу;

R² представляет собой атом водорода, возможно замещенную алкильную или карбоксильную ацильную группу; или группу -SO₂R¹;

R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, возможно, замещенную алкильную, алкоксильную, циклоалкильную или аминогруппу или возможно замещенную гетероциклическую группу; и

R⁹ представляет собой атом водорода или, возможно, замещенную алкильную группу;

при условии, что когда Q принимает значение -O- или -S-, кольцо A представляет собой 5-членное замещенное или незамещенное гетероароматическое кольцо; и

при условии, что когда заместитель R¹ представляет собой замещенный алкил, он не является группой формулы:

где заместитель Х'' представляет собой атом кислорода или серы, а каждый из заместителей R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой атом водорода или, возможно, замещенную алкильную группу.

Когда A является 5-членным гетероциклическим кольцом, то он предпочтительно проставляет собой замещенное или незамещенное тиофеновое, фурановое, пиррольное, тиазольное, изотиазольное, пиразольное, имидазольное, оксазольное или изоксазольное кольцо.

В кольце A любой из заместителей у атома углерода предпочтительно представляет собой атом галогена, цианогруппы, группу -COOR¹⁰ (где заместитель R¹⁰ представляет собой атом водорода или, возможно, замещенную алкильную группу), или, возможно, замещенную алкильную, алкоксильную, арилокси-, гетероциклилокси- или аминогруппу. Предпочтительно такими замещающими группами являются атомы фтора и хлора.

Любой из заместителей у атома азота кольца A предпочтительно представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, алкоксильную, амино- или арильную группу, особенно метильную группу.

Любая из присутствующих алкильных групп в молекуле предпочтительно имеет от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, особенно от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные предпочтительные незамещенные алкильные или алкилсодержащие группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет.-бутил, метокси, этокси и н-пропокси.

Если любая из алкильных групп в молекуле замещена, то заместителями могут быть, например, один или более атомов галогена (например, фтора, хлора или брома), алкокси- или алкилтиогрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода (например, метокси- или этокси-), гидрокси-, нитро-, меркапто-, амино-, замещенные аминогруппы, карбамоильные, замещенные карбамоильные, тиокарбамоильные, замещенные тиокарбамоильные, циано-, ацильные, арильные или гетероарильные группы. Особенно предпочтительными замещенными алкилсодержащими группами являются хлорметильная, бромметильная, дихлорметильная, трифторметильная, дифторметокси, цианометильная, метоксиэтильная или этоксиэтильная.

Любая из присутствующих алкенильных или алкинильных групп в молекуле предпочтительно имеет от 2 до 6 атомов углерода, например винильная, аллильная или пропаргильная. Любая такая алкенильная или алкинильная группа предпочтительно является незамещенной, хотя, если это необходимо, она может быть замещена, например, галогеном.

Любая из присутствующих циклоалкильных групп в молекуле предпочтительно имеет от 3 до 7 атомов углерода,особенно предпочтительны циклопентильная или циклогексильная группа. Они предпочтительно являются незамещенными.

Любая из присутствующих арильных групп в молекуле предпочтительно представляет собой фенильную, которая желательно замещена одной или более алкильными, алкокси-, алкоксикарбонильными или алкилтиогруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода (и которые в свою очередь сами могут быть замещенными), атомами галогена, циано-, аминосульфонильными или нитрогруппами; особенно предпочтительно, чтобы фенильная группа была замещена одним или более атомов хлора, брома или фтора, и/или одной или более метильными, метокси-, трифторметильными, метилтио-, метоксикарбонильными, этоксикарбонильными или нитрогруппами.

Любая из гетероциклильных групп в молекуле, не являющаяся кольцом А, предпочтительно представляет собой фурил, тиенил или азотсодержащий гетероцикл, например 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, например пирролил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиримидинил, триазолил или имидазолил. Заместитель R¹ также может предпочтительно представлять собой пиридил, фурил, тиенил или бициклическую гетероциклильную группу, например триазолотриазолил, триазолопиримидинил или пиразолопиримидинил.

Любая из бензогетероциклильных групп в молекуле предпочтительно представляет собой бензотиофеновую, бензодиоксолановую, хинолиновую, хиназолиновую, бензотиазольную или дигидробензофурановую группу.

Любой из атомов галогена в молекуле предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома.

Любая из замещенных аминогрупп в молекуле может быть моно- или дизамещенной, например, алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкенилами, содержащими от 2 до 4 атомов углерода, карбамоильными или ацильными карбоксильными, алкоксикарбонильными, алкилкарбамоильными или диалкилкарбамоильными группами, в которых алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Используемое здесь понятие "ацил" подразумевает остаток карбоновой, сульфоновой или фосфорсодержащей кислот, например, группы алканоил, алкеноил, алкиноил, циклоалканоил, аралканоил, ароил, карбамоил, тиокарбамоил, алкоксикарбонил, сульфонил, сульфамоил и фосфонил, в которых любые алкильные, алкенильные, алкинильные или арильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Особенно предпочтительны группы, в которых R¹ может представлять собой метил, хлорметил, бромметил, цианометил, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил.

Заместитель R² предпочтительно представляет собой атом водорода.

Каждый из R³ и R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, метил, метоксигруппу или атом хлора.

Особенно предпочтительно, если заместители R³ и R⁴ одинаковы и наиболее предпочтительно, когда оба из них представляют собой метоксигруппу.

Кольцо A предпочтительно представляет собой бензольное (возможно, замещенное атомами фтора, хлора, брома, метильной, метокси- или этоксигруппами) или пиразольное (возможно, замещенное одной или более метильными группами).

Заместитель Q предпочтительно представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)-, -S- или -O-.

Предпочтительными солями соединений формулы I являются соли, образованные сильными основаниями, такими как соли щелочных металлов (например, калия или натрия), соли аминов (например, трифтиламина, диизопропиламина, циклогексиламина или пиперидина).

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, которые приведены ниже в Примерах.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения сульфонамида формулы I, заключающийся во взаимодействии амина формулы:

где заместители А, Q, Y и R²-R⁴ принимают описанные выше значения, с подходящим сульфоновым ангидридом формулы (R¹SO₂)₂O или сульфонилгалогенидом формулы R¹SO₂Hal, где Hal является атомом галогена, а заместитель R¹ принимает описанные выше значения, с образованием требуемого соединения.

Реакция достаточно легко протекает в присутствии основания, например органического основания, такого как пиридин.

В свою очередь соединения формулы II могут быть получены реакцией замещенного амина формулы:

где A, Q и R² принимают описанные выше значения, в присутствии основания с соединением формулы:

где заместители Y, R³ и R⁴ принимают описанные выше значения, а заместитель L является уходящей группой, с образованием требуемого соединения.

Уходящая группа L может быть любой подходящей для этого группой, однако предпочтительно она представляет собой атом галогена, особенно атом хлора, или метилсульфонильную группу.

В качестве основания предпочтительно использовать алкиллитий, например трет.-бутиллитий, и реакцию желательно проводить в среде растворителя, например тетрагидрофурана.

Соединения формулы II, в которых заместитель R² представляет собой атом водорода, альтернативно могут быть получены восстановлением соответствующих нитросоединений формулы:

где заместители А, Q, Y, R³ и R⁴ принимают описанные выше значения.

Восстановление удобно осуществлять с помощью хлорида олова(II); альтернативный метод заключается в обработке железом в кислой среде, особенно предпочтительно в трифторуксусной кислоте и/или ее ангидриде, по методикам, которые сами по себе известны. По последней методике первоначально происходит превращение нитрогруппы в группу -NHCOCF₃, которая затем превращается в аминогруппу действием основания, например карбоната калия.

При необходимости соединения формулы II могут быть превращены в другие соединения формулы II известными методами. Например, соединения формулы II, в которых заместитель Х или X' представляет собой алкильную группу, могут быть получены из соответствующих соединений формулы II, в которых Q представляет собой -CH₂-, а R² - атом водорода, первоначально защитой аминогруппы, например, реакцией соединения с ди-трет.-бутилдикарбонатом, обработкой защищенного соединения алкилирующим агентом, например метилиодидом, в присутствии сильного основания, с последующим снятием защиты аминогруппы, например, трифторуксусной кислотой.

В свою очередь соединения формулы V могут быть получены взаимодействием соединения формулы:

где заместитель А принимает описанные выше значения, а Hal является атомом галогена, в присутствии основания с соединением, соответствующим формуле IV, в котором заместители R³ и R⁴ принимают описанные выше значения, а заместитель L представляет собой группу -OH, где заместитель Q принимает описанные выше значения.

Альтернативно соединения формулы V могут быть получены реакцией нитросоединения формулы:

где заместители A и Q принимают описанные выше значения, а заместитель L представляет собой уходящую группу (предпочтительно атом хлора или имидазол-I-ил), в присутствии основания с соединением формулы R³C(=NH)YHC(=NH)R⁴, где заместители Y, R³ и R⁴ принимают описанные выше значения.

Предпочтительным основанием является диизопропилэтиламии.

Соединения формулы II, где заместитель А представляет собой N-метилпиразольное кольцо, а заместитель R³ - атом водорода, альтернативно могут быть получены реакцией диметиламиноакрилонитрила формулы:

где заместители Q, Y, R³ и R⁴ принимают описанные выше значения, с метилгидразином в уксусной кислоте с образованием целевого соединения.

Исходные вещества в описанных выше процессах, в частности особенно соединения формул III, IV, VI, VII и VIII, являются либо известными соединениями, либо могут быть получены известными методами из родственных соединений, которые хорошо известны квалифицированным в этой области специалистам.

Соли соединений формулы I могут быть получены известными методами обработкой соответствующих свободных соединений подходящим основанием в подходящем растворителе (например, в эфире).

Соединения формулы I, в которых заместитель R² отличен от атома водорода, альтернативно могут быть получены из солей соединений формулы I реакцией с подходящим алкилирующим или ацилирующим агентом, содержащим требуемую группу R², методами, аналогичными известным.

Соединения формулы I обладают гербицидной активностью в отношении широкого спектра широколиственных и злаковых сорняков, но являются относительно безопасными для некоторых культур. Следовательно, они могут быть использованы в качестве селективных сербицидов, в частности, для уничтожения большого числа сорняков в посевах зерновых, сахарной свеклы или других культур, например пшеницы, ячменя, кукурузы, сои, масляничного рапса, хлопчатника или риса.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ уничтожения сорной растительности на участках, засоренных сорняками или на участках, на которых предполагается их появление, который заключается в обработке вышеуказанных участков эффективным количеством одного или более соединений формулы I.

Желательными дозами применения соединений формулы I или их солей являются дозы в интервале от 0.001 до 2 кг/га, предпочтительно от 0.005 до 1 кг/га, более предпочтительно от 0.01 до 0.5 кг/га.

Другим объектом настоящего изобретения являются препаративные формы, которые содержат одно или более соединений настоящего изобретения в смеси с приемлемым носителем и/или поверхностно-активным веществом.

Препаративные формы обычно содержат 0.01 до 99 мас.% соединений настоящего изобретения и обычно первоначально готовятся в виде концентратов, содержащих от 0.5 до 99%, предпочтительно от 0.5 до 85% и более предпочтительно от 10 до 50 мас.% этих соединений. Такие концентраты разбавляются, если необходимо, перед обработкой участков так, чтобы содержание активного ингредиента в используемой рецептуре составляло от 0.01 до 5 мас.%.

В качестве носителя может быть использована вода, в которой в некоторых случаях может содержаться органический растворитель, хотя обычно он не используется. Текучий суспензионный концентрат может быть получен путем измельчения соединения с водой, смачивателем и суспендирующим агентом, например с ксантановой смолой.

В качестве носителя может быть использован несмешивающийся с водой органический растворитель, например углеводород, кипящий в интервале 130-270°C, например ксилол, в котором растворяется или суспендируется соединение настоящего изобретения. Также может быть получен эмульгирующийся концентрат, содержащий не смешивающийся с водой растворитель и поверхностно-активное вещество так, что концентрат действует как самоэмульгирующееся масло при смешении его с водой.

В качестве носителя может быть использован и твердый продукт, который подвергается тонкому измельчению или гранулированию. Примерами приемлемых твердых носителей являются известняк, глины, песок, слюда, мел, аттапульгит, диатомит, перлит, сепиолит, кремнеземы, силикаты, лигносульфонаты и твердые удобрения. Носитель может быть природным или синтетическим материалом, или модифицированным природным продуктом.

Смачивающиеся порошки, растворимые или диспергирующиеся в воде, также могут быть получены путем смешения соединения настоящего изобретения в форме частиц с носителем в форме частиц или при разбрызгивании расплавленного соединения на носитель в форме частиц, смешанный со смачивающим агентом и диспергирующим агентом и с последующим измельчением всей порошкообразной смеси.

Аэрозольная препаративная форма может быть приготовлена путем смешения соединения настоящего изобретения с пропиллентом, например с полигалогенированными алканами, таким как дихлорфторметан, а также, при необходимости, с растворителем.

Понятие "поверхностно-активное вещество" в широком смысле включает материалы, называемые эмульгирующими агентами, диспергирующими агентами и смачивающими агентами. Такие агенты хорошо известны в данной области.

Используемые поверхностно-активные вещества могут быть анионными, например, такими как моно- или диэфиры фосфорной кислоты и этоксилированных жирных спиртов, или соли таких эфиров, сульфаты жирных спиртов, такой как додецилсульфат натрия, этоксилированные сульфаты жирных спиртов, этоксилированные сульфаты алкилфенола, лигнинсульфаты, нефтяные сульфонаты, алкиларилсульфонаты, такие как алкилбензолсульфонаты или низшие алкилнафталинсульфонаты, соли сульфированных продуктов конденсации нафталина с формальдегидом, или более сложные сульфонаты, такие как сульфонаты амидов, например сульфированный продукт конденсации олеиновой кислоты и N-метилтаурина или диалкилсульфосукцинаты, например натриевая соль сульфированного диоктилсукцината.

Поверхностно-активные вещества могут также представлять собой неионные агенты, например продукты конденсации либо эфиров жирных кислот, жирных спиртов, амидов жирных кислот, либо алкилзамещенных фенолов с этиленоксидом, эфиры жирных кислот с простыми эфирами многоатомных спиртов, например сорбитановые эфиры жирных кислот, продукты конденсации таких эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, ацетиленовые гликоли, такие как 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диол, или этоксилированные ацетиленовые гликоли.

Поверхностно-активные вещества также могут быть катионными агентами, например алкил- и/или арилзамещенными четвертичными аммониевыми соединениями, такими как цетилтриметиламмонийбромид, и этоксилированными жирными третичными аминами.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются этоксилированные сульфаты жирных спиртов, лигнинсульфонаты, алкиларилсульфонаты, соли сульфированных продуктов конденсации нафталина с формальдегидом, олеил-N-метилтаурид натрия, диалкилсульфосукцинаты, этоксилированные алкилфенолы и жирные алкилэтоксилаты.

Активные соединения настоящего изобретения, особенно те, которые представлены в приведенных ниже Примерах, могут быть смешаны с другими пестицидами, например с другим гербицидом, фунгицидом или инсектицидом или с регулятором роста растений. Особенно предпочтительно использование другого гербицида. Приемлемыми дополнительными гербицидами являются триэтазин, линурон, МСРА, дихлорпроп, изоксабен, дифлувеникан, метолахлорн, фторметурон, оксифлуорфен, фомесафен, бентазон, прометрин, норфлуразон, хломазон, ЭПТК, имазаквин, более предпочтительно изопротурон, ментибензтиазурон, трифлуралин, иоксинил, бромоксинил, беназолин, мекопроп, флуроксипир, алахлор, ацифлуорфен, лактофен, метрибузин и пендиметалин, и наиболее предпочтительно этофумесат и фенмедифам.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для обработки растений, почвы, наземных и водных площадей и особенно участков, на которых растут культуры или на которых они должны будут выращиваться. Данные соединения обладают как довсходовой, так и послевсходовой активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР А

ПРИМЕР А1

1,1,1-Трифтор-2'-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)метансульфонанилид

(а) 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илметил)анилин

Метод 1

К раствору о-толуидина (5.35 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании и температуре -70°С в атмосфере азота добавляют по каплям н-бутиллитий (21 мл 2.5 М раствора в гексане). Полученной суспензии дают нагреться до 5°С, получая светло-желтый раствор. В реационную смесь барботируют сухой диоксид углерода в течение приблизительно 6 мин. Растворитель упаривают при перемешивании в высоком вакууме при комнатной температуре. Полученное белое твердое вещество суспендируют в сухом тетрагидрофуране и охлаждают до 70°С в атмосфере азота и по каплям в течение 15 мин добавляют трет.-бутиллитий (70 мл 1.6 М раствора в пентане). Смеси дают нагреться до -15°C и перемешивают при этой температуре в течение 75 мин. Смесь охлаждают до -70°C и добавляют по каплям раствор 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина (10.9 г) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при -75°C в течение 60 мин и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме, к остатку в атмосфере азота при охлаждении водой со льдом добавляют 2 н. соляную кислоту. Затем добавляют 250 мл воды, полученный мутный раствор подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром (2×400 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Полученное оранжевое масло очищают хроматографированием, получают 2 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 82-84°C.

Метод 2

(I) 4,6-Диметокси-2-(2-нитробензил)пиримидин

К суспензии дихлоргидрата малонимидата (73.2 г) в метиленхлориде (400 мл) при -40°С в атмосфере азота при перемешивании добавляют по каплям диизопропилэтиламин (240 мл), перемешивают в течение 25 мин, получают суспензию A. К суспензии карбонилдиимидазола (53.3 г) в метиленхлориде (400 мл) при перемешивании при комнатной температуре порциями добавляют 2-нитрофенилуксусную кислоту (65.16 г). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и в течение 30 мин при -40°C при перемешивании добавляют по каплям к суспензии А. Смесь перемешивают при -40°С в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывают водой (400 мл), 2 н. HCl (400 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл), сушат и упаривают. Полученное твердое вещество оранжевого цвета перемешивают с 2-пропанолом (60 мл) в течение 10 мин и фильтруют. Фильтрат промывают 50 мл 2-пропанола и сушат, получают 32.6 г требуемого продукта в виде желтого твердого вещества, т.пл. 92-93°C.

(II) 2-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илметил)анилин

К суспензии дигидрата хлорида олова(II) (133 г) в этаноле (300 мл) при перемешивании добавляют продукт со стадии (I). Смесь кипятят в течение 2 ч, выливают в воду со льдом (2500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают, получают 24.3 г требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 82-84°С.

(б) 1,1,1-Трифтор-2'-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)-метансульфонанилид

К раствору 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)анилина (0.98 г) и пиридина (0.31 г) в сухом метиленхлориде (15 мл) при -70°C в атмосфере азота порциями добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1.12 г). Полученный оранжевый раствор перемешивают в течение 2 ч при -75°C и дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь промывают водой, сушат, получают красное масло, которое очищают хроматографированием и перекристаллизацией из петролейного эфира 60-80°, получают 0.4 г продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 99-100°C.

ПРИМЕР А2

1,1,1-Трифтор-2'-[1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)этил]метансульфонанилид

(а) трет.-Бутил-[2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)фенил]карбамат

Раствор продукта со стадии (а) Примера А1 (24.1 г) и ди-трет.-бутилдикарбоната (24 г) кипятят в сухом тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель упаривают, полученное коричневое масло кристаллизуют из гексана (200 мл), получают 28 г требуемого соединения в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 98-100°C.

(б) трет.-Бутил-[2-[1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)этил]-фенил]карбамат

Продукт с вышеописанной стадии (а) (1 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и в атмосфере азота добавляют тетраметилэтилендиамин (1.1 мл). Раствор охлаждают до -70°C и по каплям добавляют 1.7 М раствор трет.-бутиллития в пентане (4.3 мл). Затем смесь перемешивают при -20°C в течение 1 ч, охлаждают до -70°C и добавляют метилиодид (0.45 г). Реакционной смеси дают нагреться до 0°С и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (25 мл). Смесь экстрагируют тетрагидрофураном (3×50 мл), объединенные экстракты сушат и упаривают, полученное палево-коричневое твердое вещество растирают с гексаном, получают 0.73 г требуемого продукта, т.пл. 119-121°С.

(в) 2-[1-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)этил]анилин

Продукт с вышеописанной стадии (б) (5.0 г) добавляют к трифторуксусной кислоте (25 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор упаривают, остаток растирают с диизопропиловым эфиром и охлаждают смесью сухой лед-ацетон. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром, получают 3.5 г требуемого продукта, т.пл. 136-139°C.

(г) 1,1,1-Трифтор-2'-[1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)этил]-метансульфонанилид

Названное соединение получают по методике, аналогичной описанной на стадии (б) Примера А1, используя в качестве исходного продукт с вышеописанной стадии (в), т.пл. 132-133°C.

ПРИМЕР A3

1,1,1-Трифтор-2'-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-илметил)метансульфонанилид

(а) 2,4-Диметокси-6-(2-нитробензил)-1,3,5-триазин

К суспензии 2-нитрофенилуксусной кислоты (3.4 г) в метиленхлориде (30 мл) при перемешивании порциями добавляют карбонилдиимидазол (3.34 г) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор красного цвета при перемешивании добавляют по каплям к суспензии цинковой соли диметилимидодикарбонимидата (3.0 г) в метиленхлориде (25 мл) при -35°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в воду (100 мл). Смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×50 мл), объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученное масло красного цвета растирают с эфиром, получают 1.41 г требуемого продукта в виде твердого вещества палево-коричневого цвета, т.пл. 91.6-92.3°C.

(б) 1,1,1-Трифтор-2'-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил-метил)метансульфонанилид

Названное соединение получают по методикам, аналогичным описанным в Примере А1(а), Метод 2(II) и А1(б), используя в качестве исходного продукт с вышеописанной стадии (А), т.пл. 101-108°C.

ПРИМЕР А4

N-[3-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)-2-пиридил]-1,1,1-трифторметансульфонамид

(а) трет.-Бутил-(3-метил-2-пиридил)карбамат

Раствор 2-амино-3-метилпиридина (20 г) и ди-трет.-бутилдикарбоната (46.8 мл) в сухом тетрагидрофуране кипятят в течение 3 ч и упаривают. Полученное темно-коричневое масло растворяют в этилацетате (400 мл), промывают 1 н. лимонной кислотой (3×200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают. Полученный палево-желтый твердый остаток кристаллизуют из смеси гексан-диизопропиловый эфир (1:2), получают 6.5 г требуемого продукта в виде палево-желтого твердого вещества, т.пл. 135-137°С.

(б) трет.-Бутил-[3-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)-2-пиридил]-карбамат

Продукт с вышеописанной стадии (а) (5 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и в атмосфере азота при -70°C добавляют по каплям трет.-бутиллитий (19.2 мл 2.5 М раствора в гептане). Смесь перемешивают при -70°C в течение 20 мин, затем при 5°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до -70°С, добавляют 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидин (5.42 г) и перемешивают при -70°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат и упаривают. Полученное оранжевое масло растирают с гексаном, получают 5.35 г требуемого продукта в виде твердого вещества палево-желтого цвета, т.пл. 89-92°С.

(в) N-[3-(4,6-диметоксипиримидин-2-илметил)-2-пиридил]-1,1,1-трифторметансульфонамид

Названное соединение получают по методике, аналогичной описанной на стадии (б) Примера А1, используя в качестве исходного продукт с вышеописанной стадии (б), т. пл. 124-126°C.

ПРИМЕРЫ А5-А17

Методами, аналогичными описанным выше в Примере А1, могут быть получены следующие соединения формулы Ia, где А представляет собой =CR⁵; заместитель Q представляет собой -CH₂-; заместитель R² представляет собой Н; В, D и Е принимают значение =CH-; а каждый из заместителей R³ и R⁴ представляет собой метоксигруппу:

Пример	Y	R5	R1	Т.пл. (°С)
А5	CH	Н	CH2CN	116-117
А6	CH	Cl	CH2CN	162-163
А7	CH	Cl	CF3	113-115
А8	CH	F	CH2CN	162-163
А9	CH	F	CF3	100-102
А10	CH	Me	CH2CN
A11	CH	Me	CF3
А12	N	F	CH2CN	orange oil
А13	N	F	CF3
А14	N	Me	CH2CN
А15	N	Me	CF3
А16	N	Cl	CH2CN	31
А17	N	Cl	CF3	orange oil

ПРИМЕРЫ А18-А20

Методами, аналогичными описанным выше в Примере А1, могут быть получены следующие соединения формулы Ia, где А представляет собой атом азота; заместитель Q представляет собой -CH₂-; заместитель R² представляет собой Н; В, D и Е принимают значение =CH-; а каждый из заместителей R³ и R⁴ представляет собой метоксигруппу:

Пример	Y	R1
А18	CH	CH2CN
А19	N	CH2CN
А20	N	CF3

ПРИМЕРЫ А21-А68

Описанными выше методами могут быть получены следующие соединения формулы 1а, где заместитель R² представляет собой атом водорода; каждый из заместителей R³ и R⁴ представляет собой метоксигруппу, а заместитель представляет собой -CH-:

Ex	Y	R1	А	В	D	Е
A21	СН	CF3	N	N	СН	СН
A22	СН	CF3	N	СН	N	СН
A23	СН	CF3	N	СН	СН	N
A24	СН	CF3	СН	N	N	СН
A25	СН	CF3	СН	N	СН	N
A26	СН	CF3	СН	СН	N	N
A27	СН	CF3	CCl	N	N	СН
A28	СН	CF3	CCl	N	СН	N
A29	СН	CF3	CCl	СН	N	N
A30	СН	CF3	CF	N	N	СН
A31	СН	CF3	CF	N	СН	N
A32	СН	CF3	CF	СН	N	N
А33	СН	СН2CN	N	N	СН	СН
A34	СН	СН2CN	N	СН	N	СН
A35	СН	CH2CN	N	СН	СН	N
A36	СН	СН2CN	СН	N	N	СН
A37	СН	СН2CN	СН	N	СН	N
A38	СН	CH2CN	СН	СН	N	N
A39	СН	СН2CN	CCl	N	N	СН
А40	СН	СН2CN	CCl	N	СН	N
А41	СН	CH2CN	CCl	СН	N	N
А42	СН	СН2CN	CF	N	N	СН
А43	СН	СН2CN	CF	N	СН	N
А44	СН	CH2CN	CF	СН	N	N
А45	N	CF3	N	N	СН	СН
А46	N	CF3	N	СН	N	СН
А47	N	CF3	N	СН	СН	N
А48	N	CF3	СН	N	N	СН
А49	N	CF3	СН	N	СН	N
А50	N	CF3	СН	СН	N	N

продолжение
A51	N	CF3	CCl	N	N	CH
A52	N	CF3	CCl	N	CH	N
А53	N	CF3	CCl	CH	N	N
A54	N	CF3	CF	N	N	CH
A55	N	CF3	CF	N	CH	N
A56	N	CF3	CF	CH	N	N
A57	N	CH2CN	N	N	CH	CH
A58	N	CH2CN	N	CH	N	CH
A59	N	CH2CN	N	CH	CH	N
A60	N	CH2CN	CH	N	N	CH
A61	N	CH2CN	CH	N	CH	N
A62	N	CH2CN	CH	CH	N	N
A63	N	CH2CN	CCl	N	N	CH
A64	N	CH2CN	CCl	N	CH	N
A65	N	CH2CN	CCl	CH	N	N
A66	N	СН2СН	CF	N	N	CH
A67	N	CH2CN	CF	N	CH	N
A68	N	CH2CN	CF	CH	N	N

ПРИМЕРЫ А69-А125

Описанными выше методами могут быть получены следующие соединения формулы Ia, где заместитель R² представляет собой Н; каждый из заместителей R³ и R⁴ представляет собой метоксигруппу; А представляет собой =CR⁵; а заместитель Q представляет собой -CH₂-:

Ex	Y	R1	R5	B	D	E	М Pt (°C)
А69	СН	CF3	Н	N	СН	СН
А70	СН	CF3	Н	СН	N	СН
А71	СН	CF3	Н	СН	СН	N
А72	СН	CF3	Cl	N	СН	СН
А73	СН	CF3	Cl	СН	N	СН
А74	СН	CF3	Cl	СН	СН	N
А75	СН	CF3	F	N	СН	СН
А76	СН	CF3	F	СН	N	СН
А77	СН	CF3	F	СН	СН	N
А78	СН	CH2CN	Н	N	СН	СН
А79	СН	CH2CN	Н	СН	N	СН
А80	СН	СН2CN	Н	СН	СН	N

продолжение
А81	СН	CH2CN	Cl	N	CH	CH
А82	СН	CH2CN	Cl	CH	N	CH
А83	СН	CH2CN	Cl	CH	CH	N
А84	СН	CH2CN	F	N	CH	CH
А85	СН	CH2CN	F	CH	N	CH
А86	СН	CH2CN	F	CH	CH	N
А87	N	CF3	H	N	CH	CH
А88	N	CF3	H	CH	N	CH
А89	N	CF3	H	CH	CH	N
А90	N	CF3	Cl	N	CH	CH
А91	N	CF3	Cl	CH	N	CH
А92	N	CF3	Cl	CH	CH	N
А93	N	CF3	F	N	CH	CH
А94	N	CF3	F	CH	N	CH
А95	N	CF3	F	CH	CH	N
А96	N	CH2CN	H	N	CH	CH
А97	N	CH2CN	H	CH	N	CH
А98	N	CH2CN	H	CH	CH	N
А99	N	CH2CN	Cl	N	CH	CH
А100	N	CH2CN	Cl	CH	N	CH
А101	N	CH2CN	Cl	CH	CH	N
А102	N	CH2CN	F	N	CH	CH
А103	N	CH2CN	F	CH	N	CH
А104	N	CH2CN	F	CH	CH	N
А105	СН	CH2CN	H	CH	CCl	CH	175-176