Способ и промежуточные соединения для получения латанопроста

Способ и промежуточные соединения для получения латанопроста

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу, включая промежуточные соединения, получения латанопроста, фармацевтического средства, полезного в офтальмологии.

Описание уровня техники

Патент США 5422368 описывает латанопрост (пример 2) и его полезность в качестве офтальмического средства. В патенте описан способ получения (пример 2) латанопроста и двух близкородственных соединений.

Известно очень ограниченное число примеров восстановления α,β-ненасыщенных енонов с помощью хлордиизопинокамфеилборана. J. Am. Chem. Soc, 110(5), 1539-46 (1988) описывает единственный пример восстановления ациклического ариленона, 4-фенил-3-бутен-2-она, с помощью хлордиизопинокамфеилборана, приводящего к 81% энантиомерной селективности, и отсутствуют примеры, касающиеся простых ациклических неарильных сопряженных енонов.

Bull. Korean Chem. Soc, 15(12), 1033-4 (1994) касается вопроса сравнения 1,2- и 1,4-восстановления с помощью хлордиизопинокамфеилборана, но без обсуждения энантиоселективности или диастереоселективности восстановления.

Tetrahedron Letters 1067-1070 (1976) описывает циклопентандиоловую кислоту, где боковая цепь не содержит ароматической функциональности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описано соединение формулы (VI)

где R₃ означает -Н, R₄ означает -Н, и где .... означает простую или двойную связь, и его фармацевтически приемлемые соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Латанопрост (XVI) является известным соединением, см. патент США 5422368, пример 2.

Способ по настоящему изобретению представлен схемами А и В и примерами 1-12.

Промежуточный 15(S)-простагландин, выбираемый из группы, состоящей из соединения (IV)

где R₃, R₄ и .... принимают вышеуказанные значения и где Х₁₁ означает фенил или фенил, замещенный одним-тремя С₁-С₄-алкилами, одним-тремя С₁-С₄-алкокси, одним фенилом, одним-тремя -F, -Cl, -Br и -I, и соединения (XVIII)

где Х₁₁ принимает вышеуказанное значение, получают способом, который включает:

(1) контактирование соединения, выбираемого из группы, состоящей из соединения (III)

где R₃, R₄, Х₁₁ и .... принимают вышеуказанные значения, или соединения (XVII), соответственно,

где Х₁₁ принимает вышеуказанное значение, с (-)-хлордиизопинокамфеилбораном при поддержании температуры реакционной смеси в пределах от приблизительно -50°С до приблизительно 0°С и

(2) контактирование реакционной смеси со стадии (1) с бор-комплексообразующим агентом.

Енон (III), как и другие соединения по изобретению, имеет три возможных варианта замещения фенильного кольца нижней боковой цепи. Такими вариантами являются случаи, когда R₃ и R₄ имеют следующие значения;

(1) R₃ означает -Н и R₄ означает -Н, что дает фенил,

(2) R₃ означает -Н и R₄ означает -O-СН₃, что дает 4-метоксифенил, и

(3) R₃ и R₄, взятые вместе, образуют пятичленный цикл, присоединенный в 3-м и 4-м положениях фенильного кольца, где вторым циклом, соединяющим R₃-положение и R₄-положение, является -СН-СН-O-;

где .... означает простую или двойную связь, и

где Х₁₁ означает фенил или фенил, замещенный одним-тремя C₁-С₄-алкилами, одним-тремя С₁-С₄-алкокси, одним фенилом, одним-тремя -F, -Cl и -Br.

Предпочтительно, когда R₃ и R₄, оба, означают -Н. Предпочтительно, Х₁₁ означает фенил.

Как известно специалисту в данной области, енон (III) должен быть защищен в положении С-11. Предпочтительно, чтобы для защитной группы -СО-Х₁₁, Х₁₁ означал фенил или фенил, замещенный одним-тремя С₁-С₄-алкилами, одним-тремя С₁-С₄-алкокси, одним фенилом, одним-тремя -F, -Cl и -Br. Что касается восстановления α,β-ненасыщенного енона (III) с помощью (-)-хлордиизопинокамфеилборана, восстановление может быть осуществлено в любом химически инертном растворителе, который в достаточной степени растворяет енон (III). Подходящие растворители включают ТГФ (тетрагидрофуран), метиленхлорид и DME (диметилэтаноламин) и их смеси. MTBE и толуол по отдельности не подходят для применения. Использование сорастворителя, такого как гексан, гептан, изооктан или подобные углеводороды, не обязательно, но предпочтительно. Это важно, поскольку (-)-хлордиизопинокамфеилборан коммерчески доступен в виде раствора в указанных растворителях. В качестве сорастворителя может быть использован МТВЕ и толуол. Природа растворителя практически не влияет на соотношение 15(S)/l5(R) в продукте. Предпочтительно использовать от приблизительно 3 до приблизительно 4 эквивалентов (-)-хлордиизопинокамфеилборана, более предпочтительно, использовать, по меньшей мере, 3,5 эквивалента (-)-хлордиизопинокамфеилборана. При меньшем числе эквивалентов взаимодействие остается незавершенным; при большем числе эквивалентов улучшения скорости или селективности не происходит. При осуществлении контакта (-)-хлордиизопинокамфеилборана с α,β-ненасыщенным еноном (III) температуру следует поддерживать ниже 0°С. Предпочтительно поддерживать температуру ниже -20°С; еще предпочтительней поддерживать температуру в пределах от приблизительно -35°С до приблизительно -45°С. Свыше -35°С снижается селективность и при температуре ниже приблизительно -45°С скорость становится слишком низкой для практического применения.После завершения взаимодействия избыток (-)-хлордиизопинокамфеилборана необходимо разложить путем использования бор-комплексообразующего агента, который выбирают из группы, состоящей из воды, С₁-С₆-спиртов и диолов, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина и их смесей. Предпочтительно, когда бор-комплексообразующий агент представляет группу, состоящую из воды и диэтаноламина, более предпочтительно, комплексообразующим агентом является вода.

Предпочтительно, чтобы перед стадией (2) реакционная смесь со стадии (1) контактировала с легко восстанавливаемым альдегидом или кетоном. Предпочтительно, чтобы легко восстанавливаемый альдегид или кетон выбирали из группы, состоящей из С₁-С₆-альдегидов и кетонов и бензальдегида; более предпочтительно, чтобы легко восстанавливаемый альдегид или кетон представлял ацетон или метилэтилкетон. При добавлении бор-комплексообразующего агента, предпочтительно также добавлять основание. Предпочтительно основание выбирают из группы, состоящей из карбоната, бикарбоната, моно-, ди- и три-С₁-С₆-алкиламинов, пиридина и пиридина, замещенного С₁-С₄-алкилом, более предпочтительно, чтобы основанием являлся бикарбонат или карбонат. Еще предпочтительней, чтобы основанием являлся бикарбонат.

Либо до, либо после стадии (2) предпочтительно нагревать реакционную смесь до температуры от приблизительно 15 до приблизительно 25°С. Предпочтительно, чтобы реакционную смесь нагревали от приблизительно 1 до приблизительно 3 час.

Известно, что латанопрост (XVI) полезен в качестве офтальмического фармацевтического средства, см. патенты США 5296504 и 5422368. Кроме того, в международной патентной заявке WO98/30900 раскрывается, что латанопрост (XVI) полезен при лечении другого нарушения глазного состояния, миопии.

Способ, представленный схемой В (и примерами 11 и 12), исходит из известного енона (XVII) и состоит в превращении указанного енона в 15-спиртовое промежуточное соединение (XVIII), являющееся, как известно, полезным при получении фармацевтически полезных простагландинов, см. Tetrahedron Letters, 1076-1070 (1976) и J. Am. Chem. Soc. 92, 397-8 (1970). Способ восстановления неарильного α,β-ненасыщенного кетона (XVII) аналогичен восстановлению арильного α,β-ненасыщенного кетона (III).

Также известно, что продукты, где R₃ означает -H и R₄ означает -O-CH₃ и где R₃ и R₄, взятые вместе, образуют пятичленный цикл, присоединенный в 3-м и 4-м положениях фенильного кольца, где вторым циклом, соединяющим R₃-положение и R₄-положение, является -CH-CH-O-, являются полезными фармацевтическими средствами. Два указанных фармацевтических средства также могут быть получены способом по настоящему изобретению.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Приведенные ниже определения и объяснения относятся к терминам, используемым на протяжении всего документа, включающего как описание, так и приложенную формулу изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Все температуры приведены в градусах Цельсия. Латанопрост (XVI) представляет 1-метилэтиловый эфир (5Z)-(9CI)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеновой кислоты. Латанопрост также известен как изопропиловый эфир 17-фенил-18,19,20-тринор-PF_2α.

MTBE означает метил-трет-бутиловый эфир.

TLC (ТСХ) означает тонкослойную хроматографию.

THF (ТГФ) означает тетрагидрофуран.

THP означает тетрагидропиранил.

Солевой раствор означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.

Хроматография (колоночная или флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений, представленных как (носитель, элюент). Понятно, что соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая требуемое соединение (соединения).

CMR означает С-13 магнитную резонансную спектроскопию, химические сдвиги приведены в м.д. (δ), характеризующие смещение в нижнюю область относительно TMS.

NMR (ЯМР) означает спектроскопию ядерного (протонного) магнитного резонанса, химические сдвиги приведены в м.д. (δ), характеризующие смещение в нижнюю область относительно тетраметилсилана.

TMS означает триметилсилил.

ϕ означает фенил (C₆Н₅).

MS (МС) означает масс-спектроскопию, выраженную в единицах m/e, m/z или масса/заряд. [M+H]⁺ означает положительный ион исходного плюс атом водорода. EI означает электронный удар. CI означает химическую ионизацию. FAB означает бомбардировку ускоренными атомами.

HRMS означает масс-спектроскопию высокого разрешения.

«Фармакологически приемлемый» относится к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для провизора-фармацевта с физической/химической точки зрения в отношении композиции, состава, стабильности, приемлемости для пациента и биологической доступности.

psi означает фунты на квадратный дюйм.

Когда используют пары растворителей, соотношения используемых растворителей выражают через отношение объем/объем (о/о).

Когда указывают растворимость твердого вещества в растворителе, используют соотношение твердого вещества к растворителю, выраженное через отношение масса/объем (м/о)

DIBAL означает диизобутилалюмогидрид.

THAM означает трис(гидроксиметил)аминометан.

ПРИМЕРЫ

Не вдаваясь в дополнительные подробности, считается, что специалист в данной области сможет, используя приведенное выше описание, в полной мере применить настоящее изобретение на практике. Следующие подробные примеры описывают, как получать различные соединения и/или осуществлять различные способы по изобретению, и должны истолковываться исключительно как иллюстративные, но никоим образом не ограничивающие предшествующее описание. Специалисту будет легко оценить возможные вариации способов как в отношении реагентов, так и в отношении реакционных условий и методик.

ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1:

5-(трифенилфосфоранилиден)пентаноат калия

4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (2,91 г) перемешивают с ТГФ (10 мл) и суспензию охлаждают до 0°С. Раствор трет-бутилата калия (20% м/о, 7,6 мл) в ТГФ охлаждают до 0°С. Раствор бутилата добавляют к суспензии по каплям, поддерживая температуру при 0-5°С, и затем перемешивают в течение 1 часа. Полученный раствор затем охлаждают до -10°С.

ПРИМЕР 1

[3aR-[3aα,4α(E),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-оксо-5-фенил-l-пентенил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (III)

Хлорид лития (2,6 г) растворяют в ТГФ (170 мл). Добавляют диметил-(2-оксо-4-фенилбутил)фосфонат (II, 7,87 г) и триэтиламин (4,3 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до -10°С. Раствор альдегидбензоата Кори (Corey), (lS,5R,6R,7R)-6-формил-7-(бензилокси)-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-она (I, 8,42 г) в ТГФ (75 мл) добавляют к реакционной смеси в течение трех часов. Полученную смесь перемешивают в течение 18 час при -10°С. По окончании указанного времени добавляют MTBE (100 мл) и смесь нагревают до температуры в пределах от 0 до +20°С. Добавляют бисульфит натрия (38%, 100 мл) и двухфазную смесь перемешивают в течение 10 мин. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении до объема <100 мл. Добавляют этилацетат (200 мл) и смесь концентрируют до объема 50 мл. Добавляют MTBE (100 мл) и смеси дают охладиться до 20-25°С в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до -20°С в течение 2 час. Твердые вещества фильтруют, промывают MTBE и сушат под давлением в азоте, получая указанное в заголовке соединение, т.пл.=117-118°С.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,82, 7,41, 7,28, 7,10, 7,02, 6,49, 6,04, 5,12, 4,91, 2,72 и 2,5-2,1; CMR (CDCl₃, 100,6 МГц) δ 198,5, 175,7, 165,8, 143,0, 140,8, 133,5, 131,4, 129,4, 128,5, 126,2, 83,0, 78,4, 54,0, 42,5, 37,8, 34,8 и 29,9.

ПРИМЕР 2

[3aR-[3aα,4a(lE,3S*),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-гидрокси-5-фенил-l-пентенил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (IV)

Смесь [3aR-[3aα,4α(E),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-оксо-5-фенил-l-пентенил)-2H-циклопента[b]фуран-2-она (III, ПРИМЕР 1, 10,0 г, 0,0247 моль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до температуры в пределах от -38 до -42°С. Раствор (-)-хлордиизопинокамфеилборана (2M в гексане; 43 мл) добавляют к смеси, содержащей енон (III), поддерживая внутреннюю температуру ниже -35°С. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре от -38 до -42°С в течение 18 час. В этот момент добавляют ацетон (12,7 мл), смеси дают нагреться до 20-25°С и перемешивают в течение двух часов. Добавляют MTBE (100 мл) и затем добавляют раствор бикарбоната натрия (10 г) в воде (150 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (100 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Добавляют MTBE (300 мл) и затем смесь концентрируют. Добавляют ацетонитрил (100 мл) и смесь вновь концентрируют. Добавляют ацетонитрил (150 мл) и гептан (100 мл). Двухфазную смесь перемешивают 5 мин и затем оставляют отстаиваться. Фазы разделяют. Ацетонитрильную фазу экстрагируют гептаном (3Ч100 мл). Ацетонитрильную фазу концентрируют. Часть концентрата удаляют и очищают хроматографией (силикагель, 230-400 меш; гептан/этилацетат, 1/1), что дает указанное в заголовке соединение, т.пл.=78-81°С.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,77, 7,32, 7,19, 7,04, 6,94, 5,45, 5,37, 5,01, 4,79, 3,88, 2,61-2,23, 2,01 и 1,60; CMR (CDCl₃, 100,6 МГц) δ 176,5, 166,0, 141,7, 136,0, 133,3, 129,5, 128,4, 125,8, 83,3, 79,2, 71,2, 53,9, 42,6, 38,7, 37,5, 34,9 и 31,5.

ПРИМЕР 3

[3aR-[3aα,4a(lE,3S*),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-гидрокси-5-фенил-l-пентил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (V)

[3aR-[3aα,4a(lE,3S*),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-гидрокси-5-фенил-l-пентенил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (IV, ПРИМЕР 2) растворяют в ТГФ (125 мл). Добавляют катализатор платина-на-углероде (5%, 1 г) и триэтиламин (3,4 мл). Смесь продувают азотом и затем смесь энергично перемешивают при давлении водорода 5 фунт/кв. дюйм, при 20°С±5°С. После завершения взаимодействия, что определяется ВЭЖХ, реакционную смесь продувают азотом. Смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Часть продукта удаляют и очищают хроматографией (силикагель, 230-400 меш; гептан/этилацетат, 1/1), что дает указанное в заголовке соединение, т.пл. = 68-70°С.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,91, 7,47, 7,36, 7,19, 7,10, 5,18, 4,99, 3,56, 2,84-2,57, 2,44-2,26, 1,71-1,16; CMR (CDCl₃, 100,6 МГц) δ 176,9, 166,0, 141,8, 133,2, 129,6, 128,4, 125,9, 84,4, 80,1, 70,8, 52,6, 43,5, 39,0, 37,7, 36,2, 35,1, 32,0 и 29,5; МС вычислено m/z=408, найдено m/z=409 (m+1).

ПРИМЕР 4

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]уксусная кислота (VI)

Смесь гидроксида калия (10 г) в метаноле (300 мл) и воды (5 мл) добавляют к [3aR-[3aα,4a(lE,3S*),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидро-4-(3-гидрокси-5-фенил-l-пентил)-2H-циклопента[b]фуран-2-ону (V, ПРИМЕР 3). Смесь перемешивают и нагревают на масляной бане при 80°С около 2 час. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют воду (100 мл) и MTBE (100 мл) и смесь перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин. Фазам дают разделиться. Продукт находится в водной фазе, а органическую фазу удаляют и отбрасывают. pH водной фазы доводят до 1-1,5 путем добавления соляной кислоты (3 н, требуется около 60 мл). Раствор перемешивают при 20-25°С. Спустя 30 мин добавляют MTBE (100 мл) и смесь перемешивают при 20-25°С около 12 час. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют однократно MTBE (50 мл). MTBE-фазы объединяют и промывают карбонатом натрия (1 н, 50 мл). MTBE-смесь перемешивают с раствором гидроксида калия (2,8 г, 42,5 ммоль) в воде (100 мл) в течение 30 мин. Фазы разделяют и водную фазу добавляют к суспензии моногидрата лимонной кислоты (8,90 г) и этилацетата (100 мл) при 20-25°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (5×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия (8,90 г) в течение 15 мин. Этилацетатный экстракт концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Добавляют этилацетат (200 мл) и смесь вновь концентрируют до объема 100 мл. Полученную суспензию перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин. Твердые вещества фильтруют и промывают смесью гептан/этилацетат (1/1, 35 мл), затем сушат под давлением в азоте, получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 5

[3aR-[3aα,4α(R*),5β,6aα]]-гексагидро-5-гидрокси-4-(3-гидрокси-5-фенилпентил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (VII)

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]уксусную кислоту (VI, ПРИМЕР 4, 4,80 г) и толуол (100 мл) перемешивают и суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 30 мин. Спустя 30 мин толуол медленно отгоняют при атмосферном давлении для удаления воды. После приблизительно 1 часа перегонки вся гидроксикислота растворяется. Затем раствор перегоняют до объема около 50 мл. После чего смесь охлаждают до приблизительно 80°С и добавляют этилацетат (25 мл). Затем смесь охлаждают до приблизительно 30°С и добавляют гептан (20 мл). Смесь затравливают небольшим количеством указанного в заголовке соединения. Смесь перемешивают при температуре около 30°С в течение 10 мин, за указанный период времени наблюдается значительная кристаллизация. После завершения кристаллизации продукта добавляют в течение 15 мин гептан (30 мл). Суспензию охлаждают до 20-25°С и перемешивают в течение 1 часа. Продукт фильтруют и сушат в атмосфере азота, получая указанное в заголовке соединение, т.пл.=69-71°С.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,35, 7,26, 5,00, 4,06, 3,68, 2,89-2,55, 2,34-2,07 и 1,87-1,34; CMR (CDCl₃, 100,6 МГц) δ 177,8, 141,9, 128,4, 125,9, 84,0, 71,2, 53,9, 43,1, 41,4, 39,1, 36,0, 35,2, 32,0 и 28,9.

ПРИМЕР 6

(3аR,4R,5R,6аS)-5-(1-этоксиэтокси)-4-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (X)

[3aR-[3aα,4α(R*),5β,6aα]]-гексагидро-5-гидрокси-4-(3-гидрокси-5-фенилпентил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (VII, ПРИМЕР 5, 1,0 г, 3,3 ммоль) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и смесь помещают в ампулу, масштабированную по давлению. Добавляют 1,0 мл смеси трихлоруксусной кислоты (0,27 г) в метиленхлориде (10 мл), с последующим добавлением этилвинилового эфира (6,3 мл). Ампулу, масштабированную по давлению, закрывают и нагревают до 45^оС на масляной бане около 8 час. В этот момент добавляют триэтиламин (0,12 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении.

ПРИМЕР 7

(3аR,4R,5R,6аS)-5-(1-этоксиэтокси)-4-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-ол (XI)

(3аR,4R,5R,6аS)-5-(1-этоксиэтокси)-4-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (X, ПРИМЕР 6) растворяют в ТГФ (14 мл) и смесь охлаждают до -40°С. Путем нагнетания с помощью шприца добавляют, в течение 15 мин, DIBAL (1,0 M, 3,78 мл в толуоле), поддерживая внутреннюю температуру ниже -30°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют этилацетат (0,38 мл). Смесь выливают в раствор калийнатрийтартрата (10 г в 30 мл воды) и нагревают до 20-25°С. Двухфазную смесь нагревают до 45°С в течение 1 часа и затем охлаждают. Фазы разделяют и органическую фазу концентрируют.

ПРИМЕР 8

7-[(1R,2R,3R,5S)-3-(l-этоксиэтокси)-5-гидрокси-2-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]циклопентил-5-гептеновая кислота (XII)

(3аR,4R,5R,6аS)-5-(1-этоксиэтокси)-4-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-ол (XI, ПРИМЕР 7) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и добавляют к смеси, содержащей раствор 5-(трифенилфосфоранилиден)пентаноата калия (ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1) при температуре от -10°С до -5°С. Полученную смесь перемешивают в течение около 3 час при температуре ниже -5°С. Добавляют в течение 10 мин воду (30 мл; 0°С), затем добавляют этилацетат (20 мл) и водный раствор THAM (10 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают водным раствором THAM (15%, 2×15 мл). Водные фазы объединяют и однократно промывают этилацетатом (15 мл). К объединенным водным фазам добавляют MTBE (50 мл). Смесь подкисляют до pH=3 с помощью водной фосфорной кислоты (40%). Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении до 20 мл. Кристаллизуется твердое вещество (5-дифенилфосфинопентановая кислота). Добавляют MTBE (50 мл) и суспензию концентрируют при пониженном давлении до объема 20 мл. Твердое вещество фильтруют и промывают MTBE (100 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 9

Латанопрост-кислота; (5Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеновая кислота (XV)

7-[(1R,2R,3R,5S)-3-(l-этоксиэтокси)-5-гидрокси-2-[(3R)-3-(1-этоксиэтокси)-5-фенилпентил]циклопентил-5-гептеновую кислоту (XII, ПРИМЕР 8) растворяют в ТГФ (30 мл). Добавляют воду (15 мл) и фосфорную кислоту (85 мас.%; 0,67 мл) и смесь нагревают до температуры образования флегмы в течение около 2 час. Смесь охлаждают и добавляют MTBE (30 мл). Фазы разделяют. Органическую фазу однократно промывают солевым раствором (100 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Добавляют MTBE (3×50 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 10

Латанопрост; 1-метилэтиловый эфир (5Z)-(9CI)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеновой кислоты (XVI). Латанопрост-кислоту (XV, ПРИМЕР 9) растворяют в ДМФА (10 мл) и добавляют суспензию карбоната цезия (1,6 г) в ДМФА (10 мл). Добавляют 2-йодпропан (0,49 мл) и суспензию нагревают до 45°С в течение около 6 час. После завершения реакции добавляют MTBE (40 мл) и воду (50 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и водную фазу промывают MTBE (20 мл). Органические фазы объединяют и концентрируют. Концентрат очищают хроматографией (диоксид кремния, 150 г, 230-400 меш), элюируя MTBE. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 11

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-1-октенил]циклопентил]уксусная кислота (XIX)

(-)-Хлордиизопинокамфеилборан (27,0 г) растворяют в ТГФ (90 мл) и охлаждают до -35°С. Добавляют смесь [3aR-[3aα,4α(E),5β,6aα]]-5-(бензоилокси)гексагидрокси-4-(3-оксо-1-октенил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (XVII, J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865-76 (1974), 7,4 г) в ТГФ (30 мл), поддерживая внутреннюю температуру смеси при <-35°С. Смесь перемешивают при температуре от -35°С до -40°С в течение 18 час. Добавляют ацетон (12,3 мл) и раствор перемешивают при 20-25°С в течение 2 час. Добавляют MTBE (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и двухфазную смесь перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и однократно промывают водой (50 мл), затем концентрируют при пониженном давлении. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в присутствии метанола (75 мл), воды (7,5 мл) и гидроксида калия (4,76 г) в течение 2 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат распределяют между водой (75 мл) и MTBE (75 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют MTBE (2×50 мл). pH водной фазы доводят до примерно 1,2 с помощью соляной кислоты (3 M) и перемешивают в течение 2,5 час. Смесь насыщают хлоридом натрия и затем экстрагируют MTBE (4×75 мл). MTBE-смеси объединяют и промывают раствором карбоната натрия (1 M, 2×50 мл). Растворы в карбонате натрия вновь экстрагируют MTBE (2×50 мл). Объединенные MTBE-экстракты концентрируют до объема примерно 100 мл, затем перемешивают в течение одного часа с раствором гидроксида калия (3,29 г) в воде (30 мл). Водную фазу отделяют и добавляют к суспензии безводной лимонной кислоты (9,68 г) в этилацетате (100 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (4×50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты фильтруют через безводный сульфат натрия (около 10 г). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (максимальная температура 30°С) до объема примерно 100 мл. Добавляют этилацетат (100 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении (максимальная температура 30°С) до объема примерно 80 мл. Полученную суспензию охлаждают до -20°С в течение одного часа и затем фильтруют, получая указанное в заголовке соединение, т.пл.=105-107°С.

ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГц) δ 5,37-5,49, 4,61, 4,58, 4,06, 3,94, 3,76, 2,48, 2,35, 2,11-2,16, 1,8, 1,27-1,51 и 0,94; CMR (d6-ДМСО, 100,6 МГц) δ 174,48, 136,33, 131,21, 75,65, 71,40, 69,37, 53,79, 44,42, 44,31, 37,80, 31,82, 31,64, 25,16, 22,49 и 14,23.

ПРИМЕР 12

(3aS,4S,5S,6aR)-гексагидро-5-гидрокси-4-[(lE,3R)-3-гидрокси-1-октенил]-2H-циклопента[b]фуран-2-он (XX)

2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-1-октенил]циклопентил]уксусную кислоту (XIX, ПРИМЕР 11, 2,55 г) перемешивают с MTBE (100 мл) и трихлоруксусной кислотой (0,102 г). Суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение более одного часа. Затем добавляют триэтиламин (0,2 мл). Смесь охлаждают и однократно промывают водой (50 мл). Смесь сушат над безводным гранулированным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,58, 5,43, 4,88, 4,03, 3,92, 3,55, 2,8, 2,71, 2,3-2,5, 2,22, 1,9, 1,2-1,6 и 0,89; CMR (CDCl₃, 100,6 МГц) δ 176,94, 136,79, 130,20, 82,41, 76,27, 72,78, 56,12, 42,34, 39,61, 37,05, 33,98, 31,60, 25,06, 22,52 и 13,94.

1. Соединение формулы (VI)

(VI)

где R₃ означает -H, R₄ означает -H и означает простую или двойную связь, и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где катион фармацевтически приемлемой соли выбирают из группы, состоящей из натрия, калия, лития, цезия, R₁R₂R₃N⁺-H, где R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и означают C₁-C₄-алкил, α-метилбензиламин, пиридин, пиридин, замещенный C₁-C₄-алкилом, бензиламин и β-фенетиламин.

3. Соединение по п.2, где амин катиона представляет триэтиламин или пиридин.

4. Соединение по п.1, где R₃ и R₄ оба означают -Н и означает простую связь, которое представляет собой 2-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]уксусную кислоту.