Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование

Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридинам, способу их получения и использованию в качестве активных веществ для лекарственных средств.

Также объектом настоящего изобретения является использование селективных лигандов рецепторов аденозина для профилактики и/или лечения различных заболеваний.

Аденозин, нуклеозид из аденина и Д-рибозы, является эндогенным фактором с клеточно-протективной активностью, особенно в случаях повреждения клеток при ограниченном поступлении кислорода и питательной среды, например, при ишемии в различных органах (например, в сердце и головном мозге).

Аденозин образуется внутри клеток при синтезе аденозин-5'-монофосфата (АМФ) и S-аденозилгомоцистеина в качестве промежуточного продукта, однако он может быть выделен из клетки и затем посредством связывания со специфическими рецепторами выполнять функции веществ, подобных гормонам, или медиатора.

При нормальных условиях концентрация свободного аденозина во внеклеточном пространстве очень низка. Однако внеклеточная концентрация аденозина резко повышается в пораженных органах при ишемии или гипоксии. Так, например, известно, что аденозин тормозит агрегацию тромбоцитов и повышает кровоснабжение в коронарных сосудах сердца. Кроме того, аденозин воздействует на частоту сердечных сокращений, на распределение медиатора и на дифференцирование лимфоцитов.

Благодаря указанной активности аденозина, происходит повышение поступления кислорода или сокращение обмена веществ данных органов, что способствует адаптации обмена веществ органов к кровоснабжению органа при ишемии или гипоксии.

Активности аденозина способствуют специфические рецепторы. До настоящего времени были известны субтипы А1, А2а, А2b и A3. Активности данных рецепторов аденозина внутри клеток способствует информационное вещество цАМФ. В случае связывания аденозина с рецепторами А2а или А2b такое действие происходит через активацию аденилатциклазы с постоянной мембраной до повышения внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в то время как связывание аденозина с рецепторами А1 или A3 посредством ингибирования аденилатциклазы вызывает сокращение внутриклеточного содержания цАМФ.

В соответствии с настоящим изобретением под «селективными лигандами рецепторов аденозина» понимают такие вещества, которые селективно связаны с одном или несколькими субтипами рецепторов аденозина и причем могут или подражать действию аденозина (агонисты аденозина) или блокировать действие аденозина (антагонисты аденозина).

Возможно распределение селективных лигандов рецепторов аденозина по различным классам в зависимости от селективности своих рецепторов, таким образом, например, на лиганды, которые селективно связаны с А1-или А2-рецепторами аденозина, и также, например, на лиганды, которые селективно связаны с А2а- или А2b-рецепторами аденозина. Также возможны лиганды рецепторов аденозина, которые селективно связаны с несколькими субтипами рецепторов аденозина, таким образом, например, лиганды, которые селективно связаны с А1- или А2-, но не с А3-рецепторами аденозина.

Возможно определение вышеуказанной селективности рецепторов через активность веществ на клеточных линиях, которые по стабильной трансфекции с соответствующим кДНК исследуют соответствующие субтипы рецепторов (см. брошюру М.Е. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, «Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site by site-directed mutagenesis.» in J. Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 10764-10770, которая включена в ссылку в полном объеме).

Определение активности указанных веществ на таких клеточных линиях возможно биохимическим измерением внутриклеточного содержания информационного вещества цАМФ (см. брошюру K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С. Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, «Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells» in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, которая включена в ссылку в полном объеме).

Лигандами, известными из данного уровня техники, которые называют «специфическими лигандами рецептора аденозина», преимущественно называют производные на основе природного аденозина (S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, «Adenosine receptors: new opportunities for future drugs» in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Seiten 619-641). Однако существенным недостатком лигандов аденозина, известных из данного уровня техники, является то, что они фактически не обладают свойствами специфических рецепторов, менее эффективны, чем природный аденозин, или после орального введения демонстрирует только очень незначительную эффективность. Поэтому на основе вышеназванных недостатков данные лиганды используют преимущественно для экспериментальных целей.

Задачей настоящего изобретения является нахождение или получение соединений, которые демонстрируют широкий терапевтический спектр и могут быть использованы в качестве активных веществ для профилактики и/или лечения различных заболеваний.

Особенно задачей настоящего изобретения является нахождение или получение веществ, которые действуют предпочтительно в качестве селективных лигандов рецепторов аденозина и являются подходящими для профилактики и/или лечения различных заболеваний, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний.

Другой задачей настоящего изобретения является нахождение или получение селективных лигандов рецепторов аденозина с высокой функциональной специфичностью для вышеуказанных целей.

Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:

водорода;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенного алкила с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенного арила с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенного алкокси с 1-8 атомами углерода;

-O-(CH₂)_n-CH=CH₂, где n=0, 1 или 2;

галогеном;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵;

-C(O)-NR⁶R⁷;

-NR⁶R⁷;

-NR⁶-CO-R⁸;

-O-C(O)-R⁸;

-SO₂-NR⁶R⁷; и

-NR⁶-SO₂R⁸,

причем:

R⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным цикпоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода; или

-O-(CH₂)_n-[(С₆-С₁₀)-арил], где n=1, 2 или 3,

причем группа арила с 6-10 атомами углерода может быть аннелирована над двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

галогеном;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,

причем в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода; или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

галогеном;

алкилом с 1-8 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

арилом с 6-10 атомами углерода; или

алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

R⁸ является:

гидрокси;

NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;

арилокси с 6-10 атомами углерода; или

-O-(CH₂)_n-[(С₆-С₁₀)-арил], где n=1, 2 или 3,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода или алкенилом с 2-8 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены

гидрокси;

галогеном;

циано;

-C(O)-R⁵, где R⁵ такое, как определено выше;

-C(O)-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-C(O)-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-SO₂-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-SO₂-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-R⁸, где n=0-2 и R⁸ такое, как определено выше;

алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или

5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода,

или

R⁴ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода, и

который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и к их таутомерам, а также к их соответствующим солям, гидратам и алкоголятам,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹, R², R³ и R⁴ следующие:

- R¹=R²=водород; R³ = пара-ОН; R⁴=-CH₂-Z, где Z = циано, С(O)-OC₂H₅, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-н-бутил-С₆Н₄-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-С₆Н₄-СО, 3-Br-С₆Н₄-СО, 4-С₆Н₅-С₆Н₄-СО, 4-CH₃-С₆Н₄-СО, 3,4-Cl₂-С₆Н₃-СО;

- R¹=R²=водород; R³ = мета-ОН; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Br-С₆Н₄-NH-СО, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С₆Н₄-СО;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-O-С(O)-CH₃; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-CH₃-С₆Н₄-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH₂)₃-CH₃, 4-С₆Н₅-С₆Н₄;

- R¹=R²=R³=водород; R⁴=-CH₂-Z, где Z=CH₃, CN, 2-нафтил;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-бутокси; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Cl-С₆Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-С₆Н₅, CH=CH₂, C(O)-NH₂, Н, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, C(O)-OC₂H₅, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, С(O)-NH-С₆Н₅, циано;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-бром; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, C(O)-NH₂, С(O)-OCH₃, 4-Cl-С₆Н₅, 4-Br-С₆Н₄-NH-СО;

- R¹=R²=H; R³ = мета-фтор; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Br-С₆Н₄-СО, С(O)-NH₂, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, циано;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-хлор; R⁴=-CH₂-Z, где Z=2-нафтил, метил;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴=-CH₂-Z, где Z=2-нафтил, метил;

- R¹=R²=водород; R³ = мета-NO₂; R⁴=-CH₂-Z, где Z = метил.

Вышеуказанные вещества, которые в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний, отчасти являются новыми, но также отчасти известными в специальной литературе (см. Dyachenko et al., Russian Journal of Chemisrty, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; EInagdi et al., Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al., Eur. J.Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Va-quero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Тем не менее, до настоящего времени в литературе не было описано терапевтическое использование известных соединений. В рамках настоящего изобретения впервые описано терапевтическое использование указанных соединений.

Поэтому объектом настоящего изобретения также является использование вышеуказанных соединений общей формулы (I), а именно включая исключенные выше соединения, для профилактики и/или лечения заболеваний.

Соединения общей формулы (I) в зависимости от заместителей могут иметь стереоизомерные формы, которые являются изображением и зеркальным изображением (энантиомеры) или не являются изображением и зеркальным изображением (диастереомеры). Данное изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их соответствующим смесям. Рацемические формы также пригодны для разделения диастереомеров на стереоизомерные гомогенные составляющие известным способом. Равным образом настоящее изобретение также относится к остальным таутомерам соединений формулы (I) и их солям.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) могут являться соли предложенных в соответствии с настоящим изобретением веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Наиболее предпочтительными, например, являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Подходящими солями также могут являться соли обычных оснований, например, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния) или соли аммония, производные аммиака или органических аминов, например, такие как диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, новокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин, 1-эфенамин или метилпиперидин.

Определения в рамках настоящего изобретения

- галоген является обычно фтором, хлором, бромом или йодом, предпочтительно фтором, хлором или бромом, наиболее предпочтительно фтором или хлором.

- алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является неразветвленным или разветвленным алкилом. Примерами являются:

- метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил, изо-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 томов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атомов углерода.

- В случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, такое определение используют в настоящем изобретении, является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкилом, который может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен. Причем заместителями могут являться следующие соединения: галоген (фтор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; гидрокси; неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный алкенил с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенил с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенил с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; арил с 6-10 атомами углерода, особенно фенил или нафтил, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен; (С₁-С₄)-алкилсульфонилокси, причем (C₁-C₄)-алкилсульфонилокси, в случае необходимости, может быть замещен; фенилсульфонил или п-толилсульфонил; неразветвленный или разветвленный тиоалкил с 1-6 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С₁-С₈)-алкил, дигалоген-(С₁-С₈)-алкил и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкил, особенно трифторметил; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С₁-С₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈)-алкокси и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацил; амино; N-[(С₁-С₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; и (C₁-C₈)-алкоксикарбонил, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.

- Арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является ароматическим радикалом. Предпочтительными радикалами арила являются фенил и нафтил.

- В случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным ароматическим радикалом, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкокси с 1 -8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкилом, дигалоген-(С₁-С₈)-алкилом и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈)-алкокси и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С₁-С₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; N-[(С₁-С₆)-алкокси]-алдимино; (С₁-С₈)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен; и арилом с 6-10 атомами углерода, особенно фенилом или нафтилом, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен.

- Арилокси с 6-10 атомами углерода является группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, особенно группой -O-фенила или -O-нафтила, причем в остальном возможна ссылка на указанное выше определение арила с 6-10 атомами углерода.

- В случае необходимости, замещенный (С₆-С₁₀)-арилокси с 6-10 атомами углерода является определенной выше группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, причем относительно заместителей группы арила с 6-10 атомами углерода возможна ссылка на вышеуказанное определение при, в случае необходимости, замещенном ариле с 6-10 атомами углерода.

- Алкокси с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, который используют в настоящем изобретении и также в определениях (С₁-С₈)-алкоксикарбонила, является неразветвленным или разветвленным радикалом алкокси. Примерами являются: метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, изо-гексокси, н-гептокси и н-октокси. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-4 атомов углерода.

- В случае необходимости, замещенный алкокси с 1-8 атомами углерода. алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкокси, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно следующими заместителями: галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкилом, дигалоген-(С₁-С₈)-алкилом и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈)-алкокси и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С₁-С₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; или (С₁-С₈)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.

- Циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является кольцом углерода, имеющим 3-7 атомов углерода, например, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

- В случае необходимости, замещенный циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, особенно алкилом с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, который снова может быть однократно или многократно замещен, как определено выше.

- 5-6-членный ароматический гетероцикл. имеющий до 3 гетероатомов из ряда сера. азот и/или кислород, в рамках настоящего изобретения обычно является моноциклическими гетероароматическими соединениями, которые связаны атомом углерода кольца гетероароматических соединений, в случае необходимости, атомом азота кольца гетероароматических соединений. Примерами являются: фуранил (например, фуран-2-ил, фуран-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил), тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил. Предпочтительными являются пиридил, пиримидил, пиридазинил, фуранил, имидазолил и тиазолил.

- В случае необходимости, замещенный 5-6-членный ароматический гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным гетероциклом, который однократно или многократно, одинаково или различно может быть замещен нитро; амино; гуанидино; аминокарбонилом; галогеном, предпочтительно хлором или фтором; в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, как определено выше; или, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода.

В рамках настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил;

в случае необходимости, замещенный алкокси с 1 -6 атомами углерода;

-O-(CH₂)_n-CH=CH₂, где n=1 или 2;

фтор, хлор, бром;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵;

-C(O)-NR⁶R⁷;

-NR⁶R⁷;

-NR⁶-C(O)-R⁸;

-O-C(O)-R⁸;

-SO₂-NR⁶R⁷; и

-NR⁶-SO₂R⁸,

причем:

R⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1, 2 или 3,

причем группа фенила или нафтила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором, бромом;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

или алкокси с 1-6 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил; или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил,

имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором, бромом;

алкилом с 1-6 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

фенилом или нафтилом; или алкокси с 1 -6 атомами углерода,

и

R⁸ является:

NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

алкокси с 1 -6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

фенилокси или нафтилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1, 2 или 3,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода или алкенилом с 2-6 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены

гидрокси;

фтором, хлором, бромом;

циано;

-C(O)-R⁵, где R⁵ такое, как определено выше;

-C(O)-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-C(O)-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-SO₂-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-SO₂-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-R⁸, где n = 0-2 и R⁸ такое, как определено выше;

алкокси с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси;

в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом; или 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом,

или

R⁴ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода, и который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹, R², R³ и R⁴ следующие:

- R¹=R²=водород; R³ = пара-ОН; R⁴=-Cl₂-Z, где Z=CN, С(O)-ОС₂Н₅, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-н-бутил-С₆Н₄-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С₆Н₄-СО, 3-Br-С₆Н₄-СО, 4-С₆Н₅-С₆Н₄-СО, 4-CH₃-С₆Н₄-СО, 3,4-Cl₂-С₆Н₃-СО;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-ОН; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-Br-C₆H₄-NH-CO, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-C₆H₄-CO;

- R¹ = R² = h; R³ = пара-O-С(O)-CH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-CH₃-С₆Н₄-СО, H, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH₂)₃-CH₃, 4-С₆Н₅-С₆Н₄;

- R¹ = R² = R³ = водород; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил, циано, 2-нафтил;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-бутокси; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-Cl-С₆Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-С₆Н₅, CH = CH₂, C(O)-NH₂, водород, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, С(O)-ОС₂Н₅, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, C(O)-NH-C₆H₅, циано;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-бром; R⁴ = -CH₂-Z, где Z =4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, C(O)-NH₂, С(O)-OCH₃, 4-Cl-С₆Н₅, 4-Br-С₆Н₄-NH-СО;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-фтор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z =4-Br-С₆Н₄-СО, С(O)-NH₂, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, циано;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-хлор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-NO₂; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил;

в случае необходимости, замещенный алкокси с 1-4 атомами углерода;

-O-(CH₂)_n-CH=CH₂, где n=1;

фтор, хлор;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵;

-С(O)-NR⁶R⁷;

-NR⁶R⁷;

-NR⁶-C(O)-R⁸;

-O-C(O)-R⁸;

-SO₂-NR⁶R⁷; и

-NR⁶-SO₂R⁸,

причем:

R⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом;

в случае необходимости, замещенным фенилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1,

причем группа фенила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным фенилом; или

алкокси с 1-4 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил, или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором;

алкилом с 1-4 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

фенилом; или

алкокси с 1-4 атомами углерода,

и

R⁸ является:

NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

алкокси с 1-4 атомами углерода;

в сл