Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Изобретение относится к органической химии и медицине и предназначено для получения соединений, ингибирующих NO-синтетазу, лекарственных средств и фармацевтических композиций на их основе.

NO-синтетаза - это фермент, осуществляющий каталитическое превращение L-аргинина в оксид азота (II) (NO). Данный процесс впервые был открыт в конце 80-х годов, и с тех пор до настоящего времени обнаруживают все новые и новые функции NO в организме. Соответственно, значимость NO-синтетазы для регулирования различных функций организма постоянно возрастает, а следовательно, возрастает и значимость различных ингибиторов и модуляторов этого фермента для лечения болезней, связанных с нарушениями этих функций. В общем случае, можно сказать, что оксид азота (II) участвует:

1. В регулировании тонуса гладкой мускулатуры, что приводит к расслаблению/сокращению и, следовательно, к расширению/сжатию кровеносных сосудов (сердечно-сосудистые заболевания, а также различные нарушения функционирования половых органов) и кишечника (желудочно-кишечные заболевания).

2. В функционировании всех фагоцитирующих клеток организма, которые необходимы для борьбы организма с микробами и инородными телами. NO опосредует воспалительные процессы и необходим при формировании всех связанных с этим ответов.

3. В нейропередаче (при передаче сигнала между нейронами, в том числе и некоторых структур головного мозга). Воздействие на этот процесс приводит к возможности облегчить течение эпилептических припадков и последствия инсультов, регулировать ощущение боли, продолжительность сна, и т.д.

Предлагаемые вещества, а именно новые производные хинолона-2, позиционируются как ингибиторы так называемой индуцибельной формы NO-синтетазы, отвечающей за генерацию NO, в основном, в фагоцитирующих клетках, и, следовательно, принимающей участие в действии NO по второму пункту из описанных выше. Созданные на основе этих веществ лекарстваенные средства могут быть использованы для лечения болезней, связанных с гиперактивностью этой функции, таких как ревматоидный артрит, астма и им подобные. В мире существуют лекарственные средства, применяемые при этих заболеваниях, в том числе и основанные на действии ингибиторов NO-синтетазы. Однако действие на этот фермент веществ со структурой, подобной приведенным в настоящем патенте, ранее описано не было, в качестве лекарств они не применялись и связываются с NO-синтазой они значительно лучше, чем ранее известные ингибиторы.

Настоящее изобретение представлено как обширный класс новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы. Предлагаются способы синтеза новых производных 3-аминометилхинолона-2, учитывая особенности строения конечных соединений.

Наличие NO в организме значительно влияет на многие жизненно важные процессы, например: на тонус кровеносных сосудов, их проницаемость и многие другие состояния, связанные, главным образом, с кровеносной и иммунной системами.

Синтез NO в организме осуществляется из L-аргинина. В настоящее время известны три изоформы фермента, катализирующего образование оксида азота из аргинина, NO-синтетазы. Это:

1. так называемая эндотелиальная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в эндотелии гладкой мускулатуры и, таким образом, участвующая в регуляции ее тонуса, а следовательно, кровяного давления, интенсивности сократительной деятельности кишечника и т.д.

2. индуцибельная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в фагоцитирующих клетках организма, что приводит к развитию воспалительных процессов и связанных с ними побочных эффектов.

3. нейрональная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в нейронах центральной нервной системы и, следовательно, принимающая участие в некоторых как физиологических, так и патологических ее состояниях (к числу последних следует отнести, например, инсульт и эпилепсию).

Среди аналогов ингибиторов NO-синтетазы известны разнообразные производные аргинина и родственные ему соединения (например D-аргинин и т.д.).

Однако большинство существующих ингибиторов этого фермента отличается недостаточной селективностью по отношению к различным его изоформам, что приводит к развитию разнообразных побочных эффектов при применении лекарственных препаратов на их основе. Например, до настоящего времени не удается эффективно блокировать индуцибельную изоформу фермента, что могло бы найти применение, например, при лечении артрита или последствий эндотоксического шока, связанных с понижением давления, и не затронуть эндотелиальную, не нарушив, таким образом, физиологически необходимый синтез оксида азота.

Среди работ, проведенных в области поиска новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы, встречаются такие, в которых осуществляются модификации боковой цепи молекулы аргинина. Например в [1] боковая цепь аргинина модифицируется путем включения 5- или 6- членного ароматического или гетероароматического циклов (тиофен, бензол, пиридин и т.д.). Приведенные данные по активности в отношении NO-синтетазы, выделенной из разных источников, показывают активность на уровне Ki 0,5-50 и выше nM. Данные по токсичности отсутствуют.

Среди других запатентованных соединений, проявляющих активность по отношению к NO-синтетазе без указания ее конкретных значений, необходимо отметить [2], в котором описаны производные 4-метил-3,4-дегидро-2-иминопиперидина.

Данные по активности, встречающиеся среди производных хинолона-2 следующие: иммуносупрессанты, противоспалительные и противоаллергические препараты [3]; вещества, применяемые для лечения гипертонии, ишемии, инфаркта миокарда, стенокардии и др [4]; антиаллергические и противоастматические вещества [5]; вещества, применяемые для лечения различных форм эпилепсии, болезни Альцгеймера, шизофрении и склероза [6, 7], антиконвульсанты и подобные им вещества [8].

Данные о возможной активности производных 3-аминометил-2-хинолонов по отношению к различным изоформам NO-синтетазы в научно-технической и патентной литературе не обнаружены.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение производных 3-аминометилхинолона-2, обладающих высокой активностью в отношении NO-синтетазы, малотоксичных для организма человека при не выявленном наличии побочных эффектов.

Исходя из вышеизложенного, в данном изобретении предлагаются новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы, не влияющие на ее эндотелиальную форму в физиологически допустимом диапазоне концентраций, а также способ их получения. Новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы - это производные 3-аминометил-2-хинолонов и родственных им соединений. В описании настоящей заявки представлена методика ингибирования превращения аргинина в оксид азота под действием индуцибельной формы NO-синтетазы, то есть концентрация описанных выше ингибиторов, достаточная для эффективного ингибирования фермента в физиологических условиях, условия их введения, а также методика ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при таких состояниях, как патологически пониженное кровяное давление, септический шок или аутоиммунные нарушения, то есть способы введения и дозировки указанных выше ингибиторов, достаточных для достижения терапевтического эффекта.

Поставленная задача решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (I):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃;

X выбран из Н; 6-(C₁-C₃)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C₁-C₂)Alk; 8-(C₁-C₂)Alk; 6,7-CH₂-CH₂-; 6-(C₁-C₂)OAlk; 6-OCF₃; 6-OPh; 7-(C₁-C₂)OAlk; 7-SCH₃; 6,7-ОСН₂O-; 6,7-ОСН₂СН₂O-; 5,6,7-ОСН₃; 6-F.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (2):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂O-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=H или СН₃;

X и Y являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН₃, 6,8-СН₃; 5,8-СН₃; 5,7-СН₃; 6,7-СН₃; 6,7-ОСН₃; 6-СН₃,7-Cl.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (3):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃.

Синтез указанных соединений осуществляется на основе 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов в четыре стадии:

1) синтез вышеуказанных карбальдегидов из замещенных ацетанилидов (Пример 1). На этой стадии возможны два варианта режимов проведения реакций между исходными соединениями: с охлаждением реагентов (Пример 1) или с нагревом до 50°С (Пример 5). В качестве исходных ацетанилидов по указанной методике подходят соединения, содержащие в электрондонорные заместители в бензольном кольце либо слабые электронакцепторные заместители (выход в данном случае значительно снижается). Ход реакции в случае мета-замещенных ацетанилидов идет региоселективно с образованием практически одного изомера (7-замещенных хинолинов). Время реакции колеблется от 8 до 24 часов, оптимальная температура реакционной смеси составляет 90-100°С. Выделение полученных на этой стадии карбальдегидов осуществляется путем гидролиза реакционной смеси в большом избытке мелкоизмельченного льда (на 100 мл реакционной смеси берется не менее 1 кг льда). Выпавший при гидролизе продукт реакции используется чаще всего без дополнительной очистки, однако при необходимости его можно перекристаллизовать либо из ацетона, хлороформа либо из этилацетата;

2) гидролиз продуктов, полученных на первой стадии, до 2-хинолон-3-карбальдегидов. Это осуществляется путем кипячения 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов в водной уксусной кислоте (порядка 80-90%) (Пример 2). Время реакции колеблется от 4 до 12 часов. Продукт реакции чаще всего выкристаллизовывается по мере протекания реакции (либо при охлаждении реакционной смеси). Его можно почистить путем перекристаллизации из уксусной кислоты либо из диметилформамида;

3) синтез оснований Шиффа, необходимых для получения конечных структур, основывающийся на прямом взаимодействии карбальдегидов, полученных на второй стадии, с первичными аминами (Пример 3). Оптимальные условия - кратковременное нагревание 1 экв. альдегида с небольшим избытком (˜1,5 экв) первичного амина в среде диметилформамида. Использование последнего позволяет проводить реакцию в гомогенной среде и в течение непродолжительного времени (менее 1 часа), что положительно сказывается на общем выходе и чистоте получаемых продуктов реакции. Выход оснований Шиффа, получаемых по указанной методике, составляет не менее 50%;

4) восстановление оснований Шиффа с помощью восстанавливающих агентов (Пример 4). В первую очередь, это восстановление комплексными гидридами (боргидрид натрия, цианборгидрид и триацетоксиборгидрид натрия, диборан и др.), каталитическим гидрированием и т.д. Для получения целевых соединений с успехом использовался боргидрид натрия в этаноле (метаноле, изопропаноле). Достоинством указанного метода синтеза является дешевизна используемых реагентов, простота осуществления синтеза и легкость выделения продуктов реакции. Очистка целевых соединений достаточно проста и заключается в простой перекристаллизации. При необходимости можно повторить указанную процедуру с применение иного растворителя.

Ниже представлены примеры получения соединений, соответствующих общим формулам (1), (2) или (3).

Пример 1.

Синтез 2-хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегида (I).

К формилирующей смеси Вильсмейера, полученной посредством прикапывания с одновременным охлаждением 170 мл (1.75 моль) POCl₃ к 60 мл (0.75 моль) диметилформамида, прибавляют небольшими порциями при одновременном интенсивном перемешивании и охлаждении 37.3 г (0.25 моль) N-пара-толилацетанилида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 8 часов. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 38 г (75%) продукта (I). Аналитически чистый образец выделяют путем перекристаллизации из ацетона или хлороформа. Т. пл. 127-128°C (лит. 124-125°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.8 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=3,5 Hz), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 2.

Синтез 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (II).

2-Хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегид (38 г., 0.185 моль), полученный по Примеру 1 (продукт I), растворяют в 250 мл смеси уксусная кислота-вода (соотношение 10:1) и нагревают при кипении 3-4 часа.

По окончании реакции из кипящего раствора начинает выпадать целевой продукт. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают смесью спирт-вода, затем водой до удаления остатков уксусной кислоты. Получают 22 г (65%) продукта (II). Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из диметилформамида. Т. пл. 310-312°С (лит. 275°С, уксусная кислота, [10]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.5 (1Н, с), 10.1 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 3.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифенилимино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(III).

Раствор 1,9 г (0,01 моль) 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида, полученного по Примеру 2 (продукт II), и 2 г (0,014 моль) 2,4-диметоксианилина нагревают в 5-7 мл диметилформамида при 110-120°С в течение 1 часа. По окончании реакции смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом. Выделяют 1,5 г (48%) продукта (III). Т. пл. 290-292°С. Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 4.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифениламино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IV).

В 50 мл этанола при 50°С суспендируют 1,5 г (0,0048 моль) 3-[(2,4-диметоксифенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она, полученного по Примеру 3 (продукт III). Далее небольшими порциями вносят 0,4 г (0,01 моль) боргидрида натрия и реакционную смесь нагревают при перемешивании 2 часа. Контроль реакции по ТСХ (хлороформ:метанол - 10:1). По окончании реакции смесь разбавляют 5 мл воды, упаривают до начала кристаллизации. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным спиртом, водой. После перекристаллизации из спирта получают 0,96 г (60%) целевого соединения (продукт IV), соответствующего общей структурной формуле 1. Т. пл. 198-199°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.25 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1Н, д, J=8.5Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2H, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 5.

Синтез 2-хлор-8-метилхинолин-3-карбальдегида (V).

Формилирующую смесь готовят аналогично примеру 1, нагревают и при температуре около 50°С прибавляют небольшими порциями 37.3 г. (0.25 моль) N-ортотолилацетанилида. Полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа, затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 24 часа. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию отфильтровывают, промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 28 г (54%) продукта (V). Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из ацетона или хлороформа. Т. пл. 134-136°С (лит. 137-138°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 7.6 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.2 (1Н, с).

Пример 6.

Синтез 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (VI).

В этом примере показан вариант осуществления изобретения в случае, когда R₃=СН₃.

Полученный согласно примеру 2 альдегид (II) в количестве 5.2 г (0.025 моль) растворяют при нагревании в 250 мл метанола, далее прибавляют раствор КОН (2,875 г, 0.05 моль). К образовавшейся реакционной смеси добавляют 7.5 мл йодистого метила и кипятят с обратным холодильником 5 часов. Реакционную смесь выливают на 300 г мелкоизмельченного льда и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают большим количеством разбавленной щелочи (3-5%), затем водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,2 г (40%) продукта (VI). Т. пл. 195°С (лит. 198°С, [11]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 7.05 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.15 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (3Н, с), 10.2 (3Н, с).

Пример 7.

Синтез 3-[(4-этоксифенилимино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VII).

В этом примере показан синтез оснований Шиффа, когда R₃=СН₃.

Смесь 2,2 г (0,01 моль) соединения, полученного по примеру 6 (продукт VI), и 2 г (0,014 моль) пара-фенетидина нагревают при кипении в 10 мл диоксана в течение 3 часов. По окончании реакции растворитель упаривают в вакууме, полученное вещество перекристаллизовывают из спирта, сушат и выделяют 1,2 г (36%) продукта (VII). Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 8.

Синтез 3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VIII).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта в случае, когда R₃=СН₃.

Получают по методике, приведенной в примере 4, но в качестве исходного реагента используют соединение, полученное по примеру 7 (продукт VII). Выделяют 0,7 г (55%) целевого продукта (VIII). Т. пл. 116-117°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.33 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.21 (3Н, с), 3.58 (3Н, с), 3.89 (4Н, м), 4.58 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.67 (2Н, д, J-8.5 Hz), 6.71 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.02 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.12 (1H, с), 7.27 (1H, д, J=8.5 Hz).

Пример 9.

Синтез 3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IX).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта с использованием другого восстанавливающего агента.

К суспензии 0,93 г (0,003 моль) продукта (III), полученного по методике, описанной в примере 3, в 50 мл сухого толуола прикапывается раствор метилмагнийодида (0,007 моль) в эфире (30 мл). Температуру реакционной смеси повышают и доводят до температуры кипения толуола. По мере протекания реакции суспензия растворяется. Далее реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор хлорида аммония. Целевой продукт экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют путем флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат. Фракцию, которая содержит целевой продукт, концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан (1:1) и получают 0,25 г (24%) целевого продукта (IX). Т. пл. 187-188°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.39 (3Н, с), 2.21 (3Н, с), 3.72 (3Н, с), 3.77 (3Н, с), 4.22 (1H, м), 6.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.19 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.55 (1H, д, J=7.5 Hz), 6.91 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.98 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.09 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.5 (1H, уш. пик).

В примерах 10-26 показано получение различных карбальдегидов, что соответствует первой стадии синтеза. Эти примеры отличаются использованием различных исходных реагентов для различных заместителей в целевых продуктах, соответствующих структурной формуле 1. Режимы в примерах 10-17, 20, 22, 24-26 как в примере 1, то есть с охлаждением исходной смеси, в примерах 18, 19, 21, 23 - как в примере 5, то есть с нагревом исходной смеси.

Пример 10.

Синтез 2-хлор-7-метилхинолин-3-карбальдегида (X).

Получают 42 г (82%) продукта X. Т. пл. 143-144°С (лит. 144-145°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 11.

Синтез 2-хлор-6-этилхинолин-3-карбальдегида (XI).

Получают 35 г (64%) продукта XI. Т. пл. 84-86°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.85 (1Н, d/d, J=8.5/J=3.5 Hz), 7.95 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 12.

Синтез 2-хлор-6-изопропилхинолин-3-карбальдегида (XII).

Получают 40 г (68%) продукта (XII). Т. пл. 110-112°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.35 (6Н, д, J=7.5 Hz), 3.06 (1Н, м), 7.77 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.89 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.02 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.76 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 13.

Синтез 2-хлор-6-третбутилхинолин-3карбальдегида (XIII).

Получают 38 г (62%) продукта XIII. Т. пл. 132-134°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.36 (9Н, с), 7.59 (1Н, д, J-8.5 Hz), 7.92 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.13 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 14.

Синтез 2-хлор-7-этилхинолин-3-карбальдегида (XIV).

Получают 40 г (78%) продукта XIV. Т. пл. 121-123°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, к, J=7.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.6 (1H, с).

Пример 15.

Синтез 2-хлор-6,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XV).

Получают 39 г (70%) продукта XV. Т. пл. 164-166°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.9 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4(1Н, с).

Пример 16.

Синтез 2-хлор-5,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVI).

Получают 44 г (78%) продукта XVI. Т. пл. 116-118°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 17.

Синтез 2-хлор-7,8-диметилхинолин -3-карбальдегида (XVII).

Получают 40 г (75%) продукта XVII. Т. пл. 106-108°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 18.

Синтез 2-хлор-5,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVIII).

Получают 30 г (55%) продукта XVIII. Т. пл. 172-174°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 19.

Синтез 2-хлор-6,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XIX).

Получают 35 г (65%) продукта XIX. Т. пл. 107-108°С (лит. 110-111°С, [12]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.7 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 20.

Синтез 2-хлор-7-метилсульфанилхинолин-3-карбальдегида (XX).

Получают 47 г (80%) продукта XX. Т. пл. 195-197°С (лит. 195-196°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 7.7 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.35 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1H, с), 10.6 (1H, с).

Пример 21.

Синтез 2-хлор-6-метоксихинолин-3-карбальдегида (XXI).

Получают 40 г (72%) продукта XXI. Т. пл. 143-144°С (лит. 146-147°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.9 (3Н, с), 7.55 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 22.

Синтез 2-хлор-7-метоксихинилин-3-карбальдегида (XXII).

Получают 45 г (81%) продукта XXII. Т. пл. 187-189°С (лит. 197-198°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 7.3 (3Н, м), 8.1 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 23.

Синтез 2-хлор-6-этоксихинолин-3-карбальдегида (XXIII).

Получают 36 г (60%) продукта XXIII. Т. пл. 168-170°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆,): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 4.2 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.6 (3Н, м), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 24.

Синтез 2-хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбальдегида (XXIV).

Получают 45 г (75%) продукта XXIV. Т. пл. 214-216°С (лит. 213-215°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 3.9 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 25.

Синтез 6-хлор-[1,3]O-Cu₂-O диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXV).

Получают 40 г (72%) продукта XXV. Т. пл. 188-190°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆,): 6.3 (2Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 26.

Синтез 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин-8-карбальдегида (XXVI).

Получают 42 г (73%) продукта XXVI. Т. пл.226-228°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 4.1 (4Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.0 (1Н, с), 8.5 (1Н, с), 10.5 (1Н, с).

Примеры 27-34 иллюстрируют вторую стадию синтеза с использованием различных исходных реагентов, полученных на первой стадии. Режимы идентичны приведенным в примере 2.

Пример 27.

Синтез 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXII. Получают 22 г (64%) продукта XXVII. Т. пл. 286-288°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 6.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, d/d, J=8.5Hz/3.5 Hz), 7.8 (1Н, д, J-8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 28.

Синтез 6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXI. Получают 25 г (73%) продукта XXVIII. Т. пл. 282-284°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.75 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.4 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 29.

Синтез 7-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXIX).

В качестве исходного реагента используют продукт XV. Получают 21 г (55%) продукта XXIX. Т. пл. 310-312°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.7 (1Н, с), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш.пик).

Пример 30.

Синтез 6,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXX).

В качестве исходного реагента используют продукт XXIV. Получают 26.5 г (74%) продукта XXX. Т.пл. 236-238°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.1 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.2 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 31.

Синтез 7-метилсульфанил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXI).

В качестве исходного реагента используют продукт XX. Получают 28 г (76%) продукта XXXI. Т. пл. 273-275°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 7.4 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.15 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 32.

Синтез 6-третбутил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXII).

В качестве исходного реагента используют продукт XIII. Получают 26.5 г (67%) продукта XXXII. Т. пл. 260-262°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (9Н, с), 7.25 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.40 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.60 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.1 (1Н, с).

Пример 33.

Синтез 5,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XVI. Получают 24.5 г (78%) продукта XXXIII. Т. пл. 253-254°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 6.9 (1Н, с), 7.0 (1Н, с), 8.45 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш. пик).

Пример 34.

Синтез 6-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXXIV).

В качестве исходного реагента используют продукт XXV. Получают 28 г (80%) продукта XXXIV. Т. пл. °С>300°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 6.1 (2Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.6 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Примеры 35-90 иллюстрируют третью и четвертую стадии синтеза, то есть синтез оснований Шиффа и их последующее восстановление, в результате которого образуется целевой продукт, с использованием различных исходных реагентов, полученных на предыдущих стадиях.

Пример 35.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-иминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3 (третья стадия), с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.85 г (60%) продукта XXXV, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 36.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4 (четвертая стадия), с использованием продукта XXXV в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (67%) целевого продукта XXXVI. Т. пл. 278-280°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.7 (1Н, т, J=7.5 Hz), 5.8 (2H, с), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.35 (1Н, д, J-3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 37.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-имино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 2.03 г (45%) продукта XXXVII, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 38.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.33 г (70%) целевого продукта XXXVIII. Т. пл. 293-295°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.25 (4H, м), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик), 12.5 (1Н,уш. пик).

Пример 39.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-иминометил)-1Н-хинолин-2-она (XXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.68 г (58%) продукта XXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 40.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она (XL).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (63%) целевого продукта XL. Т. пл. 272-274°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 4.4 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (3Н, м), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1Н, д, J=5 Hz), 11.6 (1Н, уш. пик).

Пример 41.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(XLI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.69 г (73%) продукта XLI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 42.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLI в качестве исходного реагента. Получают 1.52 г (58%) целевого продукта XLII. Т. пл. 204-205°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0 (6Н, д, J=7.5 Hz), 2.0 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, degenerated d), 4.9 (1Н, м), 6.3 (1Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д"), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, с).

Пример 43.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (74%) продукта XLIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 44.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIII в качестве исходного реагента. Получают 1.38 г (58%) целевого продукта XLIV. Т. пл. 264-266°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО=d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1Н, с), 9.6 (1Н, с), 11.6 (1Н, с).

Пример 45.

Синтез 3-[(2-хлорфенилимино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.47 г (49%) продукта XLV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 46.

Синтез 3-[(2-хлорфениламино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLV в качестве исходного реагента. Получают 0.87 г (55%) целевого продукта XLVI. Т. пл. 235-236°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (3Н, суперпозиция двух "д" и "т", J=8.5 Hz), 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.1 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.3 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, c), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 47.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVII)

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.28 г (45%) продукта XLVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 48.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLVII в качестве исходного реагента. Получают 0.72 г (55%) целевого продукта XLVIII. Т. пл. 277-278°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.35 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.75 (2Н, м), 6.85 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H. д, J=3.5 Hz), 7.9 (1H, т, J=7.5 Hz), 8 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 49.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинилин-2-она (XLIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.87 г (68%) продукта XLIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 50.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (L).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIX в качестве исходного реагента. Получают 1.36 г (74%) целевого продукта L. Т.пл.217-218°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.35 (4Н, м), 3.6(4Н, м) 3.8 (3Н, с), 4.25 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.55 (2Н, м) 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 51.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она(LI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (65%) продукта LI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 52.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LI в качестве исходного реагента. Получают 1.21 г (76%) целевого продукта LII. Т. пл. 206-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.65 (3Н, с), 4.2 (2Н, вырожд. "д"), 6.0 (1H, уш. пик), 6.6 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (4Н, м), 7.0 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.2 (2Н, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.8 (1H, c), 11.4 (1H, c).

Пример 53.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.84 г (70%) продукта LIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 54.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LIII в качестве исходного реагента. Получают 1.06 г (80%) целевого продукта LIV. Т. пл.215-217°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.7 (4Н, м), 3.5 (4Н, м), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 3.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, с), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 55.

Синтез 3-[(2,4-диметилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.57 г (76%) продукта LV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 56.

Синтез 3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LV в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (80%) целевого продукта LVI. Т. пл. 221-223°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.05 (3Н, с), 2.15 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.3 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.65 (1H, д, J=8.5 Hz), 6,8 (1H, д, J=3 Hz), 7.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, д, J=3 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 57.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.24 г (65%) продукта LVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 58.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LVII в качестве исходного реагента. Получают 0.81 г (67%) целевого продукта LVIII. Т. пл. 207-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.2 (2Н, уш. пик), 5.9 (1H, уш. пик), 6.3 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.1 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, с), 11.7 (1H, уш. пик).

Пример 59.

Синтез 3-[(4-метоксифенилимино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 1.37 г (74%) продукта, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 60.

Синтез 3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4. Получают 0.79 г (81%) целевого продукта. Т. пл. 180-182°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с), 4.0 (2Н, вырожд. "д"), 5.5 (1Н, вырожд. "т"), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.4 (2Н, м), 7.6 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.9 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 61.

Синтез 3-[(3-фтор-4-метилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она(LXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.62 г (79%) продукта LXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.