Производные пентадикарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Производные пентадикарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США № 09/110262, поданной 6 июля 1998 года, и заявки на патент США № 09/228391, поданной 12 января 1999 года, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки на патент США № 09/110186, поданной 6 июля 1998 г.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам N-ацетилированной α-связанной кислотной дипептидазы (NAALADаза), фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и способам их применения для ингибирования активности NAALADазного энзима, в результате чего реализуется влияние на активность нейронов, ингибируется развитие кровеносных сосудов и осуществляется лечение глютаматных нарушений, компульсивных нарушений, заболеваний простаты, болевой и диабетической невропатии.

В современных исследованиях предполагается, что NAALADаза участвует в патогенезе глютамат-опосредованных нарушений. Нейропатологические исследования, проведенные на образцах ткани пациентов, скончавшихся от латерального амиотрофического склероза (ALS), позволили установить значительное снижение в образцах ткани концентрации N-ацетиласпартата (NAA) и N-ацетиласпартилглютамата (NAAG) за счет деградации нейронов, а также повышенные количества NAA и NAAG в цереброспинальной жидкости (CSF) пациентов с ALS. Соответственно, аномальные уровни содержания NAAG и NAALADазная активность также наблюдались в префронтальной и сегментной ткани мозга скончавшихся пациентов, страдавших шизофренией. Исследования методом аутопсии также подтверждают явно выраженную корреляцию между содержанием NAAG/NAA и болезнью Альцгеймера. Было обнаружено что в образцах мертвой мозговой ткани содержания NAA и NAAG селективно понижены в участках мозга (гиппокамп и миндалевидное тело) с патологией болезни Альцгеймера.

Глютамат выполняет функции основного возбуждающего нейротрансмиттера в центральной нервной системе (ЦНС). Нейроны вырабатывают глютамат в больших количествах в условиях дефицита кислорода, что может иметь место в случае ишемического мозгового инсульта, например удара или сердечного приступа. Такое избыточное выделение глютамата, в свою очередь, вызывает гиперстимуляцию (эксцитотоксичность) рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), АМРА, Kainate и метаботропного глютамата (mGlu). При связывании глютамата с такими рецепторами раскрываются ионные каналы рецепторов или стимулируются системы вторичного мессенджера, вследствие чего возникает поток ионов через клеточные мембраны, например ионов Са⁺ и Na⁺, в клетки, а иона К⁺ из клетки. Такие потоки ионов, особенно поток ионов Ca⁺, вызывает гиперстимуляцию нейронов. Гиперстимулированные нейроны секретируют большее количество глютамата, вследствие чего возникает эффект домино, что, как полагают, приводит к гибели клетки в результате продуцирования протеаз, липаз и свободных радикалов.

Чрезмерная активация глютаматных рецепторов является одной из причин различных неврологических заболеваний и состояний, включая повреждение спинного мозга, эпилепсию, паралич, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, диабетическую невропатию, острый и хронический болевой синдром, ишемию и нейронные потери с последующим развитием гипоксии, гипогликемии, ишемии, травм и нервного инсульта.

Как правило, с развитием шизофрении связывают глютаматергические аномалии. Так, например, фенциклидин (РСР) и другие антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) индуцируют психодислептические симптомы у здоровых пациентов и обостряют уже существующие симптомы шизофрении, что является подтверждением возможного вклада депрессии передачи глютамата в развитие шизофрении. Кроме этого, сообщалось о том, что антагонисты рецепторов не NMDA типа, или предварительные обработки, ослабляющие выделение глютамата, уменьшают мнемонические и поведенческие эффекты антагонистов рецепторов NMDA. В результате исследований было также показано, что стимуляция некоторых подтипов рецепторов mGlu связана с пресинаптической депрессией и снижает выделение глютамата. В 1988 г сообщалось, что агонист mGlu рецептора снижает индуцированный действием РСР отток глютамата у крыс, что подтверждает факт ослабления под действием агониста поведенческих эффектов РСР в результате ослабления пресинаптической глютаматергической активности.

Недавние исследования также развили положение о глютаматергическом характере компульсивных нарушений, особенно лекарственной зависимости. Было установлено, что нейрофизиологические и патологические эффекты этанола передаются через глютаматергическую систему. Так, например, острое воздействие этанола нарушает глютаматергическую нейротрансмиссию в результате ингибирования ионного потока через каналы в глютаматных рецепторах, тогда как хроническое воздействие увеличивает регуляцию числа глютаматных рецепторов и вследствие этого увеличивает поток ионов. Острая этанольная абстиненция приводит в результате к гипервозбудимости и судорогам в присутствии разрегулированных каналов, и вследствие этого постсинаптические нейроны становятся уязвимыми для психотоксического повреждения.

Аутопсическое исследование гистологически нормальных мозгов алкоголиков показало, что хронический алкоголизм умеренно повышает плотность NMDA подтипа глютаматных рецепторов фронтальной коры головного мозга. Такая позитивная регуляция может представлять собой стадию индуцированной действием этанола хронической нейротоксичности. Таким образом, нейробиологические эффекты алкоголизма, включающие интоксикацию, абстинентные судороги, алкогольный делирий, синдром Wernicke-Korsakoff и плодный алкогольный синдром, могут рассматриваться как спектр последствий воздействия этанола на глютаматергическую систему. В этом плане алкоголизм может считаться очередным представителем расширяющегося семейства глютамат-родственных неврологических нарушений.

Кроме этого, глютаматергическая система принимает участие в поведенческих эффектах других неправильно употребляемых лекарственных средств. Так, например, как показали исследования, антагонисты блокируют двигательно-стимупирующую активность, индуцируемую действием амфетамина и кокаина, а глютаматергические агонисты вызывают стереотипию, аналогичную той, что возникает под действием амфетамина. Полученные результаты дают фармакологическое доказательство того, что экспрессия стереотипического действия психомоторных стимуляторов включает глютаматергическую систему.

Эпидемиологические исследования позволили обнаружить убедительную корреляцию между лекарственной зависимостью и другими компульсивными нарушениями. Кроме этого, общая генетическая аномалия была обнаружена среди людей, страдающих алкоголизмом, кокаиновой зависимостью, никотиновой зависимостью, патологической приверженностью к риску, расстройством внимания (ADD), синдромом Tourette, компульсивным перееданием и ожирением. Эти нарушения, как полагают, являются проявлением эффектов психотоксичности.

На основе указанной выше информации авторы настоящего изобретения провели тестирование и обнаружили, что ингибиторы NAALADазы эффективны в фармакотерапии таких глютаматных аномалий, как лекарственная зависимость, диабетическая невропатия, болевые синдромы и шизофрения.

Большая часть современных исследований и разработок сфокусирована на блокировании постсинаптических глютаматных рецепторов такими соединениями, как NMDA антагонисты, глициновые антагонисты и другие блокаторы постсинаптических рецепторов, стимулируемых аминокислотами (ЕАА). К сожалению, такие агенты обладают высокой токсичностью даже в нормальных условиях, что ограничивает их клиническое применение. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, предполагается, что ингибиторы NAALADазы предсинаптически блокируют выделение глютамата без взаимодействия с постсинаптическими глютаматными рецепторами. Поскольку ингибиторы NAALADазы не проявляют тенденции к изменению базальных глютаматных уровней, возникает возможность избежать проявлений поведенческой токсичности, связанной с постсинаптическими глютаматными антагонистами.

Помимо глютамата NAALADаза также связана с простата-специфическим мембранным антигеном (PSMA). В частности, было показано, что кДНК PSMA сообщает активность NAALDазы и что NAALDaзa и PSMA демонстрируют, по крайней мере, 86% идентичность гомологических последовательностей. Carter с сотр., Proc. Natl. Acad. Sci., т.93, стр.749-753 (1996). Имеются сообщения о том, что молекулярное клонирование PSMA является маркером потенциальной карциномы простаты и выдвинута гипотеза о том, что он служит мишенью для томографии и цитотоксической модальности рака простаты. Более того, антитела PSMA, особенно антитела, меченные индием-111 и иттрием, были описаны и подвергнуты клиническому исследованию в целях диагностики и лечения рака простаты. PSMA экспрессируется в эпителии протока простаты и такой антиген присутствует в семенной плазме, жидкой среде простаты и моче.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибиторы NAAJADазы эффективны в лечении заболеваний простаты, особенно рака предстательной железы. Не ограничиваясь конкретной теорией, предполагается, что ингибиторы NAALADазы ингибируют активность PSMA. Поскольку, как было установлено, мАв (моноклональные антитела) к PSMA нацелены на 23 карциному непростатного типа (Lui с сотр., Science Research, т.57, стр.3629-34 (1977)), авторы настоящего изобретения выдвинули гипотезу о том, что ингибиторы NAALADазы также обладают эффективностью в лечении раковых заболеваний непростатического типа, особенно в тканях, где находится NAALADаза, например в мозге, почках и яичках.

NAALADаза также была обнаружена в областях реваскуляризации (новые кровеносные сосуды). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибиторы NAALADазы ингибируют или препятствуют росту новых кровеносных сосудов (ангиогенез), вследствие чего обеспечиваются потенциальные терапевтические применения в лечении заболеваний, зависимых от ангиогенеза. Примерами ангиогенез-зависимых заболеваний могут служить, без ограничения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания, реваскуляризационные заболевания глаз, заболевания периферических сосудов и дерматологические язвы. Ангиогенез также весьма существен для таких нормальных физиологических процессов, как рост, фертильность и заживление ран мягких тканей.

Рак представляет собой другое заболевание, зависимое от ангиогенеза. Клетки раковой опухоли секретируют или выделяют ангиогенные вещества, которые активируют близкие эндотелиальные клетки. Такие эндотелиальные клетки отвечают экспрессией клеток с автономным образом поведения, кульминацией которого является образование новых кровеносных сосудов. Поскольку в исследованиях было продемонстрировано, что ангиогенез необходим для поддержки роста, инвазии и метастазирования раковых опухолей, ингибирующая активность ингибиторов NAALADазы в отношении реоваскуляризации дополнительно подтверждает возможность их применения в лечении всех типов рака.

Еще всего лишь несколько лет назад было идентифицировано небольшое число ингибиторов NAALADазы, и их использовали в неклинических исследованиях. Примерами этих соединений могут служить такие общие ингибиторы металлопептидазы, как о-фенантролин, такие хелаторы металлов, как EGTA и EDTA, и такие пептидные аналоги, как гуизгуаловая (guisgualic) кислота и β-NAAG. Эти соединения проявляют токсичные побочные эффекты или их нельзя применять в фармацевтически приемлемых количествах. Имея в виду широкий спектр потенциальных применений, существует необходимость в создании новых ингибиторов NAALADазы, фармацевтических композиций содержащих такие ингибиторы и способов их получения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам энзимов N-ацетилированных α-связанных кислотных дипептидаз (NAALADаз) и композициям, используемым для влияния на нейронную активность, ингибирование ангиогенеза и лечения глютаматных аномалий, компульсивных нарушений, заболеваний предстательной железы, болевой и диабетической невропатии.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемому эквиваленту,

где Х представляет собой фрагмент формулы II, III или IV:

m и n, независимо друг от друга, имеют значения 0, 1, 2, 3 или 4;

Z представляет собой SR₁₃, SO₃R₁₃, SO₂R₁₃, SOR₁₃, SO(NR₁₃)R₁₄ или S(NR₁₃R₁₄)₂R₁₅;

В представляет собой N или CR₁₆;

А представляет собой О, S, CR₁₇R₁₈ или (CR₁₇R₁₈)_mS;

R₉ и R₁₃ представляют собой водород;

R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈, независимо друг от друга, представляют собой водород, C₁-C₉алкил линейный или разветвленный, С₂-С₉алкенил линейный или разветвленный, С₃-С₈циклоалкил, C₅-C₇циклоалкенил, Ar₁, гидрокси, карбокси, карбонил, амино, амидо, циано, изоциано, нитро, сульфонил, сульфокси, тио, тиокарбонил, тиоциано, форманилидо, тиоформамидо, сульфгидрил, галоген, галоалкил, трифторметил или окси, где указанные алкил, алкенил, циклоалкил и циклоалкенил, независимо друг от друга, могут быть незамещены или замещены одним или более заместителями, и

Ar₁ представляет собой карбоциклический или гетероциклический фрагмент, который незамещен или замещен одним или более заместителями,

при условии, что если Х является фрагментом формулы II, а А равно 0, то n равно 2, 3 или 4; если Х представляет собой фрагмент формулы II, а А представляет собой S, то n равно 2, 3 или 4, и если Х представляет собой фрагмент формулы II, а А представляет собой группу (CR₁₇R₁₈)_mS, то n равно 0, 2, 3 или 4.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к соединению, содержащему как атом серы, так и кислотную группу, которое эффективно в лечение удара у млекопитающих при применении через 60 минут после его начала.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования NAALADазной активности у млекопитающих, причем такой способ заключается в назначении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения глютаматной аномалии у млекопитающих, заключающемуся в применении на нем эффективного количества соединения формулы I.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения глютаматной аномалии, выбранной из группы, состоящей из компульсивного нарушения, удара, димиелинизирующего заболевания, шизофрении, болезни Паркинсона, и ALS у млекопитающих, причем такой способ заключается в назначении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу воздействия на нейронную активность у млекопитающих, заключающемуся в применении эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания предстательной железы у млекопитающих, заключающемуся в применении млекопитающим эффективного количества соединения формулы I.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака млекопитающих, заключающемуся в применении млекопитающим эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения удара у млекопитающих, заключающемуся в применении млекопитающим эффективного количества соединения, содержащего как атом серы, так и кислотную группу, через более 60 минут после начала приступа.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу лечения удара у млекопитающих, заключающемуся в применении эффективного количества соединения, содержащего как атом серы, так и кислотную группу, более чем через 60 минут после начала приступа.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ангиогенеза у млекопитающих, включающему применение млекопитающим эффективного количества ингибитора NAALADазы.

Также настоящее изобретение относится к способу лечения болевого синдрома у млекопитающего, заключающемуся в применении указанным млекопитающим эффективного количества ингибитора NAALADазы.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу лечения диабетической невропатии у млекопитающего, заключающемуся в применении указанным млекопитающим эффективного количества ингибитора NAALADазы.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения, содержащего как атом серы, так и кислотную группу, включающему стадию взаимодействия тиолактона с замещенным сложным эфиром с образованием соединения формулы VI:

где D представляет собой (CR₂₁R₂₂)_n;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4 и

R₂₀, R₂₁, и R₂₂, независимо выбирают из группы состоящей из водорода, C₁-С₉алкила прямого или разветвленного, C₂-С₉алкенила прямого или разветвленного, С₃-С₈циклоалкила, C₅-C₇циклоалкенила, Ar₁, гидрокси, карбокси, карбонила, амино, амидо, циано, изоциано, нитро, сульфонила, сульфокси, тио, тиокарбонила, тиоциано, форманилидо, тиоформамидо, сульфгидрила, галогена, галоалкила, трифторметила или окси, где указанные алкил, алкенил, циклоалкил и циклоалкенил, независимо друг от друга, могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, а

Ar₁ представляет собой карбоциклический или гетероциклический фрагмент, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, содержащего как атом серы, так и кислотную группу, включающему стадии:

(i) взаимодействия кислоты Meldrum с серосодержащим реагентом с получением серосодержащего производного кислоты Meldrum и

(ii) взаимодействия серосодержащего производного кислоты Meldrum со сложным эфиром с образованием соединения формулы VII:

где Е представляет собой серосодержащий фрагмент и

F представляет собой фрагмент, содержащий сложноэфирную группу пропионовой кислоты.

Наконец, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

(i) эффективное количество соединения формулы I и

(ii) фармацевтически приемлемый носитель.

ПЕРЕЧЕНЬ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1А изображена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита (Schwann cell).

На фиг.1В представлена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита, после обработки аскорбиновой кислотой.

На фиг.1C изображена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита после обработки аскорбиновой кислотой и соединением 3.

На фиг.2А изображена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита.

На фиг.2В представлена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита, после обработки аскорбиновой кислотой.

На фиг.2С изображена микрофотография иммуноокрашенной совместной культуры дорсального корневого ганглия - клетки нейролеммоцита после обработки аскорбиновой кислотой и соединением 2.

Фиг.3 изображает график зависимости среднего объема опухоли LNCaP in vivo от количества дней после подкожной обработки различными дозами соединения 3.

Фиг.4 изображает диаграмму, на которой показано отношение опухоль : контроль у мышей, подкожно обработанных носителем или соединением 3 после инъекции клетками LNCaP.

Фиг.5 изображает график зависимости среднего объема опухоли Dunning G in vivo от количества дней после подкожной обработки различными дозами соединения 3.

Фиг.6 изображает диаграмму, на которой показано отношение опухоль : контроль у крыс, подкожно обработанных носителем или соединением 3 после инъекции клетками Dunning G.

На фиг.7 показан график зависимости среднего объема опухоли Dunning G in vivo от числа дней после внутриопухолевой обработки различными дозами соединения 3.

Фиг.8А изображает набор микрофотографий пробок Matrigel™, подкожно инъецированных мышам и обработанных только носителем с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.8В изображает набор микрофотографий пробок Matrigel™, подкожно инъецированных мышам и подвергнутых ежедневной обработке дозами в 3 мг/кг с соединения 3 с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.8С изображает набор микрофотографий пробок Matrigel™, подкожно инъецированных мышам и подвергнутых ежедневной обработке дозами в 30 мг/кг

Фиг.9 изображает микрофотографию пробки Matrigel™, подкожно инъецированной мышам и обработанной непрерывной концентрационной дозировкой одного носителя с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.10 изображает микрофотографию пробки Matrigel™, подкожно инъецированной мышам и подвергнутых обработке непрерывными дозами в 1 мкг/день соединения 3 с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.11 изображает микрофотографию пробки Matrigel™, подкожно инъецированной мышам и подвергнутых обработке непрерывными дозами в 10 мкг/день соединения 3 с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.12 изображает микрофотографию пробки Matrigel™, подкожно инъецированной мышам и подвергнутых обработке непрерывными дозами в 100 мкг/день соединения 3, с последующей инъекцией ангиогенного фактора.

Фиг.13 изображает график зависимости скрытого синдрома отказа у крыс с диабетом от числа дней после обработки соединением 2.

Фиг.14 изображает график зависимости индуцированного действием формалина состояния вздрагивания крыс, обработанных носителем или соединением 3, от времени после обработки.

Фиг.15 представляет собой диаграмму зависимости индуцированного действием уксусной кислоты болевого синдрома у крыс от дозировки носителя или соединения 3, которыми обрабатывали крыс.

Фиг.16 представляет собой диаграмму зависимости индуцированного действием уксусной кислоты болевого синдрома у крыс от дозировки носителя или соединения 2, которыми обрабатывали крыс.

Фиг.17 представляет собой диаграмму зависимости индуцированного действием уксусной кислоты болевого синдрома у крыс от дозировки носителя или соединения 1, которыми обрабатывали крыс.

Фиг.18 изображает диаграмму зависимости гиперальгезии, индуцированной хроническим нарушением от сдавливания сосудов, у крыс, обработанных носителем или соединением 3, от числа дней после дозирования.

Фиг.19А представляет собой диаграмму, демонстрирующую зависимость разницы оценок скрытого синдрома отказа у крыс без диабета и STZ-крыс, страдающих диабетом, обработанных носителем или соединением 2, от числа дней после применения STZ.

Фиг.19В представляет собой диаграмму, демонстрирующую зависимость разницы оценок скрытого синдрома отказа у крыс без диабета и STZ-крыс, страдающих диабетом, обработанных носителем или соединением 1, от числа дней после применения STZ.

Фиг.20 изображает диаграмму, показывающую зависимость различия в оценках скрытого синдрома отказа нормальных (неоперированных) крыс и крыс с индуцированным сжимающим повреждением, обработанных носителем и соединением 3, от числа дней после хирургического вмешательства.

Фиг.21А изображает диаграмму, демонстрирующую зависимость скорости проводимости двигательных нейронов крыс без диабета и STZ-диабетических крыс, обработанных носителем или соединением 2, от числа дней после обработки STZ.

Фиг.21В изображает диаграмму зависимости скорости проводимости сенсорных нейронов крыс без диабета и STZ-диабетических крыс, обработанных носителем или соединением 2, от количества дней после применения STZ.

Фиг.22А изображает диаграмму зависимости скорости проводимости моторных нейронов крыс без диабета и STZ-диабетических крыс, обработанных носителем или соединением 1, от количества дней после применения STZ.

Фиг.22В изображает диаграмму зависимости скорости проводимости сенсорных нейронов крыс без диабета и STZ-диабетических крыс, обработанных носителем или соединением 1, от количества дней после применения STZ.

Фиг.23 изображает диаграмму зависимости, индуцированной действием кокаина (20 мг/кг), опорно-двигательной активности крыс от числа дней после обработки соединением 3 с кокаином, физиологическим раствором с кокаином и физиологическим раствором с физиологическим раствором.

Фиг.24 изображает диаграмму зависимости скрытого отказа крыс без диабета и BB/W диабетических крыс, обработанных носителем, соединением 1 или соединением 2, от числа недель обработки.

Фиг.25 изображает график зависимости скорости нервной проводимости крыс без диабета и BB/W диабетических крыс, обработанных носителем, соединением 1 или соединением 2, от числа недель обработки.

Фиг.26 изображает график зависимости средних оценок поворотов головы крыс, обработанных РСР и дополнительно обработанных водой или соединением 2, от времени после применения РСР.

Фиг.27 изображает график зависимости средних оценок поворотов головы крыс, обработанных РСР и дополнительно обработанных водой или соединением 1, от времени после применения РСР.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термин «кислотная группа» без ограничений включает -СООН, -SO₃Н, -SO₂HNH, -PO₂Н₂, -CN, -РО₃Н₂, -SH, -NHCOH, -NH₂, -CONH₂, -CONHOH, -CONHNHSO₂H, -COHNSO₂H и -CONHCN.

Термин «соединение 1» относится к чистым и загрязненным формам 2-(2-сульфанилэтил)пентандикислоты или соединению, полученному в примере 10.

Термин «соединение 2» относится к 2-[[(2,3,4,5,6-пентафторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандикислоте.

Термин «соединение 3» относится к 2-(фосфонометил)пентандикислоте (РМРА).

Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое требуется для осуществления желаемого эффекта. Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству, которое требуется для ингибирования активности NAALADазного энзима, влияния на нейронную активность, ингибирования ангиогенеза и/или лечения глютаматной аномалии, компульсивного нарушения, заболевания простаты, болевой и/или диабетической невропатии.

Сокращение "IP" или "i.p." относится к внутрибрюшинному применению.

Термин «изостеры» относится к элементам, молекулам или ионам с одинаковыми или идентичными физическими свойствами. Обычно изостерические молекулы имеют одинаковые или идентичные объемы и размеры. В идеальном случае изостерические соединения являются изоморфными и способны сокристаллизоваться. Среди других физических свойств, обычно присущих изостерическим соединениям, можно отметить температуру кипения, плотность, вязкость и теплопроводность. Однако некоторые свойства обычно различаются, например диполные моменты, полярность, поляризация, размер и форма, поскольку внешние орбитали могут гибридизоваться различным образом. Термин «изостеры» охватывает «биоизостеры».

Термин «биоизостеры» относится к изостерам, которые, помимо их физического подобия, обладают похожими биологическими свойствами. Обычно биоизостеры взаимодействуют с одинаковыми сайтами распознавания или продуцируют во многом похожие биологические эффекты.

Термин «изостеры карбоновых кислот» включает, без ограничений, такое производное, как гидроксамовые кислоты, ацилцианамиды и ацилсульфонамиды; такие плоские кислотные гетероциклы, как тетразолы, меркаптозолы, сульфинилазолы, сульфонилазолы, изоксазолы, изотиазолы, гидрокситиадиазолы и гидроксихромы, а также такие неплоские сера- и фосфорпроизводные кислотные функции, как фосфинаты, фосфонаты, фосфонамиды, сульфонаты, сульфонамиды и ацилсульфонамиды.

Термин «производное» относится к веществу, полученному непосредственно из другого вещества или путем модификации, либо частичного замещения.

Термин «кислота Meldrum» относится к 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диону.

Термин «метаболит» относится к веществу, полученному путем метаболизма или с помощью метаболического процесса.

Термин «фармацевтически приемлемый эквивалент» включает, без каких-либо ограничений, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, метаболиты, пролекарства и карбоновые изостеры. Ожидается, что многие фармацевтически приемлемые эквиваленты обладают одинаковой или близкой in vitro или in vivo активностью, подобно соединениям формул I-V.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединений изобретения, обладающей желаемой фармакологической активностью и не проявляющей негативных свойств в биологическом или каком-либо ином отношении. Такая соль может образовываться в результате реакции с неорганическими кислотами и может представлять собой ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Примерами основной соли могут служить соли аммония, соли таких щелочных металлов, как натрий и калий, соли таких щелочноземельных металлов, как кальций и магний, соли с такими органическими основаниями, как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, и соли с такими аминокислотами, как аргинин и лизин. Кроме этого, основные азотсодержащие группы могут квартернизоваться с агентами, включающими такие низшие галоидные алкилы, как метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; такие диалкилсульфаты, как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; такие длиноцепные галогениды, как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, а также такие аралкилгалогениды, как бензил и фенетилбромиды.

Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» относится к производному соединений изобретения, которые подвергают биотрансформации перед демонстрацией их фармакологических эффектов. Пролекарство формируется с целью обеспечения улучшенной химической стабильности, улучшенной переносимости пациентом при соблюдении схемы приема лекарства, улучшенной биодоступности, пролонгированного действия, улучшенной селективности действия в отношении конкретного органа, улучшенной технологичности при получении (например, повышенной растворимости в воде) и/или снижения доли побочных эффектов (например, токсичности). Пролекарство может быть легко получено из соединений изобретения с использованием известных методов, например, описанных в Burger's Medicinal chemistry and drug chemistry, пятое изд., т.1, стр.172-178, 949-982 (1995), или с помощью способов, хорошо известных специалистам. Так, например, соединения изобретения могут трансформироваться в пролекарства путем превращения одной или более гидрокси или карбоксигрупп в сложноэфирные группы.

Термин «радиосенсибилизатор» относится к низкомолекулярному соединению, применяемому на животных в терапевтически эффективных количествах с целью способствования лечению болезней, которые поддаются лечению в результате воздействия электромагнитного излучения. Заболевания, которые лечатся с помощью электромагнитного излучения, включают опухолевые заболевания, доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли, а также раковые клетки. Лечение электромагнитным излучением других болезней, не перечисленных в документе, также охватывается сферой изобретения.

Термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной цепочке разветвленного или неразветвленного строения, содержащей указанное число углеродных атомов. Так, например, алкильный углеводород C₁-C₆, разветвленный или неразветвленный, содержит 1-6 углеродных атомов и включает, но не ограничивается ими, такие заместители, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п., если не указано особо.

Термин «алкенил» относится к ненасыщенной углеродной цепочке разветвленной или неразветвленной, содержащей указанное число атомов углерода. Так, например, алкенильный углеводород С₂-С₆, разветвленный или неразветвленный, содержит 2-6 углеродных атома и, по крайней мере, одну двойную связь и включает, но не ограничивается ими, такие заместители, как этенил, пропенил, изо-пропенил, бутенил, изо-бутенил, трет-бутенил, н-пентенил, н-гексенил и т.п., если не указано особо.

Термин «алкокси» относится к группе -OR, в которой R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения. Предпочтительно R представляет собой насыщенную углеводородную цепь разветвленную или неразветвленную, содержащую 1-6

Термин «стереоизомеры» относится к соединениям углеродных атомов.

Термины «гало» или «галоген» относятся к фтору, хлору, брому и иоду.

Термин «изомеры» относится к соединениям, содержащим одинаковое число атомов одной природы и, следовательно, имеющим одинаковый молекулярный вес, но отличающимся расположением или конфигурацией атомов.

Термин «стериоизомеры» относится к соединениям идентичного химического состава, но отличающимся расположением атомов или групп в пространстве.

Термин «оптические изомеры» относится к любому из двух видов стереоизомеров. Один из таких видов представляет собой зеркальное отражение структур, называемых энантиомерами, которые возникают из-за наличия одного или более асимметричных углеродных атомов в соединении (глицериновый альдегид, молочная кислота, сахара, винная кислота, аминокислоты). Другой тип представлен диастереоизомерами, не являющимися зеркальным отражением структуры. Такие вещества могут встречаться в соединениях, имеющих два или более асимметричных атомов углерода; так, эти соединения имеют _2n оптических изомеров, где n - число асимметричных атомов углерода.

Термин «энантиомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными изображениями, способными точно накладываться друг на друга.

Термин «обогащенный энантиомером» относится к смеси, в которой доминирует один из энантиомеров.

Термин «рацемический» относится к смеси, содержащей равные доли индивидуальных энантиомеров.

Термин «не-рацемические» относится к смеси, содержащей неравные доли индивидуальных энантиомеров.

Термин «животное» относится к живому организму, обладающему восприятием и способностью к произвольному движению, для существования которого требуется кислород и органическая пища. Без конкретных ограничений примеры живых существ включают таких млекопитающих, как человек, лошадь, свинья, корова, мышь, собака или кошка. В случае человека термин «животное» может также означать «пациент».

Термин «заболевание» относится к любой аномалии или прерыванию нормальной структуры или функции любой части органа или системы (или их комбинации) организма, что проявляется характерным набором симптомов и сигналов, этиология, патология и прогнозирование которых может быть известными или неизвестными. Dorland's Illustrated Medical Dictionary (W.B.Saunders Co., 27-е изд., 1988 г).

Термин «нарушение» относится к любому расстройству или аномалии функциональной деятельности; болезненному физическому или умственному состоянию. Dorland's Illustrated Medical Dictionary (W.B.Saunders Co., 27-е изд., 1988 г).

Термин «глютаматная аномалия» относится к заболеванию, нарушению или состоянию, в которых участвует глютамат, включая патологические состояния, включающие повышенные уровни содержания глютамата. Примеры глютаматных аномалий включают, без ограничения, спинномозговые нарушения, эпилепсию, удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Huntington, шизофрению, острый болевой синдром, хроническую боль, ишемию, нейронный инсульт и компульсивные нарушения.

Термин «ишемия» относится к анемии локализованной ткани из-за блокады притока артериальной крови. Общая ишемия случается в тех случаях, когда кровоток в мозг прекращается на неопределен