Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция

Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина или к его соли, которые можно использовать в качестве лекарства, особенно в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета (central diabetes insipidus) или никтурии, и к лекарству, включающему соединение в качестве активного ингредиента.

Известный уровень техники

Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, состоящей из 9 аминокислот, который биосинтезируется и секретируется из гипоталамуса/гипофиза. AVP рецепторы подразделяются на три подтипа, а именно V_1a, V_1b и V₂. Известно, что основными фармацевтическими действиями AVP на периферии являются вазоконстрикция, опосредствованная V_1а рецептором, и антидиурез, опосредствованный V₂ рецептором. В качестве лекарства для селективного стимулирования V₂ рецепторов был синтезирован десмопрессин (удалением аминокислоты цистеина в положении 1 AVP, и превращения аргинина в положении 8 в d-форму), и его используют для лечения центрального несахарного диабета (Journal of Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691, 1978). Однако предназначенный для перорального введения агент десмопрессин отличается очень низкой биологической доступностью и требует применения высоких доз. Так, композиция десмопрессина является дорогой, и часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с различиями в абсорбции препарата различными индивидуумами. Поэтому существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который селективно стимулирует V₂ рецепторы и обладает высокой биологической доступностью.

Кроме того, в соответствии с разнообразными способами лечения стареющего населения теперь редко используют одно лекарство и в большинстве случаев одновременно или с интервалами вводят различные типы лекарств. То же самое справедливо в отношении лекарств для стимулирования AVP. Лекарство инактивируется под действием фермента, осуществляющего его метаболизм в печени, и превращается в метаболит, и среди этих ферментов наиболее важным является цитохром P450 (GYP). Существует несколько типов молекулярных видов GYP, но если несколько типов лекарств, метаболизм которых осуществляется за счет одного и того же молекулярного типа GYP, конкурируют за фермент метаболизма, считают, что метаболизм несколько ингибируется, хотя степень ингибирования варьируется в зависимости от сродства каждого из лекарств в отношении GYP. В результате взаимодействия между лекарствами проявляются такие факты, как повышение концентрации в крови или пролонгируется срок полураспада в крови и т.д.

Такие взаимодействия между лекарствами нежелательны, за исключением случаев, когда необходимо достичь синергизма, и часто приводят к неожиданным побочным эффектам. Поэтому существует необходимость в создании фармацевтических препаратов, обладающих низким сродством в отношении GYP, и таких, которые мало взаимодействуют между собой или с другими лекарствами.

В качестве обычных непептидных соединений, которые селективно стимулируют V₂ рецептор и демонстрируют антидиуретическое действие, трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) или общей формулой (C), раскрыты в WO 99/06409, WO 99/06403 и WO 00/46224.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Кроме того, конденсированные производные азепина, представленные общей формулой (D), раскрыты в WO 01/49682.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенной публикации).

Кроме того, производные бензазепина, представленные общей формулой (E), раскрыты в WO 97/22591 и в японском патенте № 2926335, и бензогетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G), раскрыты в японском патенте № 3215910, и в японских патентных публикациях Nos tokkaihei 11-349570 и tokkai 2000-351768.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Однако ни в одной из публикаций не раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина.

Кроме того, хотя в WO 95/06035 и WO 98/39325 и в японской патентной публикации № tokkaihei 9-221475 раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, которые обладают антагонистическим действием в отношении AVP рецептора, или антагонистическим действием в отношении рецептора окситоцина, ни в одном из них не раскрыто агонистическое действие в отношении V₂ рецептора и эффективность при лечении центрального несахарного диабета и никтурии.

Соответственно, существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, и такого, который обладал бы высокой биологической доступностью.

Сущность изобретения

Авторы в результате многочисленных исследований соединений, обладающих агонистическим действием в отношении V₂ рецептора, и эффективных для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, обнаружили, что производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина обладают такими свойствами, и осуществили настоящее изобретение. Кроме того, авторы обнаружили, что соединение настоящего изобретения обладает очень низкой ингибирующей активностью в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, по сравнению с производными бензазепина, обладающими агонистической активностью в отношении рецептора V₂, и завершили настоящее изобретение.

Целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарства, включающего соединение в качестве активного ингредиента, особенно лекарства для лечения центрального несахарного диабета или никтурии, или лекарства представляющего собой агонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина.

где каждый символ имеет следующие значения:

R¹ представляет -OH, -О-низший алкил, или необязательно замещенный амино;

R² представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;

R³, R⁴: один представляет -H, низший алкил, или галоген, и другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и

R⁵ представляет -Н, низший алкил, или галоген.

Соединение настоящего изобретения отличается тем, что содержит две группы фтора у атома углерода бензазепинового кольца, причем этот атом углерода соседствует с атомом углерода, замещенным замещающей метилиденовой группой в кольце. Далее, так как двойная связь, конъюгированная с карбонильной группой, не изомеризована из-за двух групп фтора, соединение настоящего изобретения обладает достаточной стабильностью даже в живом организме.

Предпочтительны новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III):

где каждый символ имеет следующие значения:

A представляет простую связь, низший алкилен, или -низший алкилен-C(=O)-;

R¹¹ представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, -CO₂H, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H;

R¹² представляет: (1) если A представляет простую связь или низший алкилен, R¹² представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл, или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен, или -H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H;

-CO₂-низший алкил или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами.

(2) если A представляет -низший алкилен-C(=O)-, R¹² представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV)

B представляет простую связь или низший алкилен;

R¹³, R¹⁴ представляют необязательно замещенную неароматическую циклическую аминогруппу, связанную с соседним атомом азота.

Более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R⁴ представляет -H, низший алкил, или галоген; и R⁵ представляет -H.

Еще более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R⁴ представляет -H; и R⁵ представляет -H.

Наиболее предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет метилпиразолил, пирролидинил, или метилпирролидинил; R⁴ представляет -H; и R⁵ представляет -H.

Среди этих соединений особенно предпочтительными являются соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A и соединений группы B, и более предпочтительны соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A.

Соединения группы A включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидинн-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

Соединения группы B включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-{[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]метил}бензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метоксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метилсульфонил)фенил]ацетамид;

(2Z)-N-(3-ацетилфенил)-2-{1-[2-хлор-4-{3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-метилфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-фторфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)ацетамид;

1-((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)пиперидин-3-карбоксамид;

(2Z)-N-[4-(аминосульфонил)бензил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксициклогексил)ацетамид;

(2Z)-N-[3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил}пропанамид;

(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил)акриламид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксопирролидин-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]-N-метилбензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-N-[3-(ацетиламино)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-5-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]ацетамид.

Следующей целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются полезными промежуточными соединениями для получения производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.

где каждый символ имеет следующие значения:

R²¹ представляет низший алкил;

R²² представляет хлор или трифторметил;

R²³, R²⁴: один представляет -H, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу и

R²¹ представляет предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил.

Далее настоящее изобретение раскрывается более подробно.

В определении общей формулы для соединения настоящего изобретения, термин "низший алкил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их структурные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил и т.п., причем из них предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, и изопропил.

Термин "низший алкенил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил и их структурные изомеры, такие как 2-метилаллил и т.п., причем из них предпочтительны винил и аллил.

Термин "низший алкилен" означает двухвалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и т.п.

Термин "циклоалкил" означает одновалентную неароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть частично ненасыщенной, и ее примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и т.п.

Термин "арил" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенил, нафтил и т.п., причем из них предпочтителен фенил.

Термин "ароматический гетероцикл" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., и ее примеры включают пиридил, тиенил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, бензотиазолил, пиразолил, индазолил, пирролил, оксазоил, тиазоил, тетразоил, индолил, хинолил, изотиазолил, изоксазоил, имидазоил и т.п., причем из них предпочтителен пиридил.

Термин "неароматический гетероцикл" означает одновалентную пяти- семичленную кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., которая может быть частично ненасыщенной и может быть конденсирована с арилом или ароматическим гетероциклом, и ее примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, тетрагидрофурил и тетрагидротиенил.

Термин "ароматический циклический амино" означает одновалентную пяти- семичленную ароматическую циклическую аминогруппу, которая может содержать атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают бензимидазолил, индолил, пиразолил, индазолил, пирролил, имидазолил и т.п., причем из них предпочтителен пиразолил.

Термин "неароматический циклический амино" означает одновалентную трех- десятичленную, предпочтительно пяти-семичленную, неароматическую циклическую аминогруппу, которая может быть частично ненасыщенной и включает атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, дигидропирролил, пирролинил, дигидропирролинил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, пиперидинил и дигидропирролил.

Термин "галоген" означает одновалентную группу атома галогена, и ее примеры включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.

В качестве группы заместителей, которую можно определить термином "необязательно замещенный" или "который может быть замещен", можно использовать те, которые обычно используют в качестве групп заместителей для каждой соответствующей группы, и каждая группа может содержать одну или более из групп заместителей.

В определении R¹ термин "необязательно замещенная аминогруппа" включает группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).

В качестве групп заместителей, которые можно использовать в случае "арила, циклоалкила, ароматического гетероцикла или неароматического гетероцикла, каждый из которых может быть замещен" в определении R¹², и "необязательно замещенной неароматической циклической аминогруппы" и "необязательно замещенной ароматической циклической аминогруппы" в определении R¹³, R¹⁴, R³, и R⁴, примерами могут служить следующие группы от (a) до (h).

R^А представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.

(a) галоген;

(b) -OH, -O-R^A, -O-арил, -OCO-R^A, оксо(=O);

(c) -SH, -S-R^A, -S-арил, -SO-R^A, -SO-арил, SO₂-R^А, -SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя R^A;

(d) амино, который может быть замещен одним или двумя R^A,

-NHCO-R^A, -NHCO-арил, -NHSO₂-R^A, -NHSO₂-арил, нитро;

(e) -CHO, -CO-R^A, -CO₂H, -CO₂-R^A, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя R^A, циано;

(f) арил или циклоалкил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^A;

(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^A;

(h) низший алкил или низший алкенил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из групп заместителей, раскрытых в (a) до (g).

В качестве защитных групп, которые можно использовать для "необязательно защищенной гидразиногруппы" в определении R²³ и R²⁴, можно использовать те, которые обычно используют в качестве защитных групп для аминогруппы, и те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Их примеры включают ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимид и т.п., причем из них предпочтителен трет-бутилоксикарбонил.

Соединение, представленное общей формулой (I), может включать асимметричные атомы углерода в соответствии с типами групп заместителей, и могут существовать оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода. Соединение настоящего изобретения включает смесь этих оптических изомеров или выделенные изомеры. Кроме того, таутомеры могут быть включены в соединение настоящего изобретения, и соединение настоящего изобретения включает эти изомеры в виде смеси или в выделенном виде.

Кроме того, соединение настоящего изобретения может образовывать соль, которая включена в настоящее изобретение, если только она фармацевтически приемлема. Примеры солей включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и т.п., или соли органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли аммония, и т.п. В настоящее изобретение включены также гидраты и сольваты соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, и те, которые обладают полиморфизмом. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают соединения, так называемые пролекарства, которые подвергаются метаболизму в живом организме, превращаясь в соединение общей формулы (I) или его соль. В качестве примеров соединений, образующих пролекарства, можно указать те, которые раскрыты в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и Hirokawa Shoten, 1990, "Development of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pp 163-198.

Способы получения

Соединение и его фармацевтически приемлемую соль можно получить различными известными способами синтеза, используя характеристики основной цепи или типов групп заместителей. Характерные способы получения будут проиллюстрированы более подробно. И в соответствии с типами функциональных групп, в некоторых случаях выгодно с точки зрения способов получения заместить функциональную группу соответствующей защитной группой, т.е. группой, которую легко превратить в функциональную группу на стадии получения исходного вещества или промежуточного соединения. Затем, при необходимости, защитную группу удаляют, получая нужное соединение. Примеры функциональных групп включают гидрокси, карбокси и аминогруппы, а примеры защитных групп включают те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Предпочтительно использовать их соответствующим образом в зависимости от условий реакции.

Первый способ получения

(Первая стадия)

(где R², R³ и R⁴ имеют указанные выше значения; и один из Х и Y представляет -H, низший алкил или галоген, а другой представляет отщепляемую группу или аминогруппу).

На этой стадии, отщепляемую группу X или Y в соединении (1a) замещают необязательно замещенным неароматическим циклическим амином или ароматическим циклическим амином ("(1b)") до получения соединение (1c) или аминогруппу X или Y превращают в группу пиррол-1-ила. Примеры отщепляемых групп X или Y включают атом галогена, метилсульфонил, 1H-бензотриазол-1-илокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.

Если один из R³ и R⁴ представляет пиррол, один из X и Y представляет аминогруппу, и в этом случае, соединение (1с) можно получить по способу J.Med. Chem., 28(10), 1405, 1985.

И, если X или Y представляют отщепляемую группу, предпочтительно I, Br, или трифторметансульфонилокси, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию сочетания, используя Pd(0). Реакцию сочетания можно осуществить по способу Tetrahedron Letters, Vol. 38, № 66, pp. 6359-662, 1997.

И, если X представляет отщепляемую группу, предпочтительно F или Cl, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию замещения. Указанную реакцию можно вести без растворителя, или в инертном растворителе, включая ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.; N,N-диметилформамид (ДМФ); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этил уксусная кислота (EtOAc); ацетонитрил и т.п., или спиртовые растворители, такие как метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол и т.п., при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником, используя равные молярные количества соединения (1a) и соединения (1b), или избыточное количество одного из них.

В зависимости от того соединения, которое нужно получить, выгодно вести реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина), или соли щелочного металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия). И, если один из R³ и R⁴ представляет необязательно замещенную пиразолилильную группу, реакцию замещения можно осуществить, используя необязательно защищенный гидразин, предпочтительно гидразин, защищенный моно трет-бутил оксикарбонилом вместо соединения (1b), и затем, при необходимости, защитную группу удаляют для реакции защищенной формы альдегида ацилацетальдегида (например, диметилацеталя ацетилацетальдегида) до образования необязательно замещенного пиразольного кольца. Образование пиразольного кольца выгодно осуществить в присутствии кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.), при комнатной температуре или при нагревании.

Вторая стадия

На этой стадии соединение (1c), полученное на первой стадии первого способа получения, гидролизуют до получения соединения (1d).

Реакцию можно вести в растворителе, инертном в отношении соединения (1c), таком как ароматический углеводород, эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФ, ДМА, ДМСО, пиридин, вода и т.п., в присутствии минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, в присутствии органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п., или в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или аммиак, в условиях охлаждения или нагревания с обратным холодильником. Температуру реакции можно выбрать соответствующим образом, в зависимости от соединения.

Третья стадия

(где R⁵ имеет указанные выше значения).

На этой стадии, соединение (1d) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1d), полученного на второй стадии первого способа получения, или его реакционно-способного производного, соединением (1e).

В качестве реакционно-способного производного соединения (1d) можно использовать обычный сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир и т.п.; галогенангидрид, такой как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; азид кислоты; активный сложный эфир N-гидроксибензотриазола, п-нитрофенола, или N-гидроксисукцинимида и т.п.; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты алкилгалогенидкарбоната и т.п., и алкилового сложного эфира галогенкарбоновой кислоты, пивалоилгалогенида, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.; и смешанный ангдрид кислоты типа фосфата, полученный при взаимодействии дифенилфосфорилхлорида и N-метилморфолина.

И, если соединение (1d) используют в форме свободной кислоты или активного сложного эфира без выделения, предпочтительно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол(CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HCl) и т.п.

В частности, в настоящем изобретении обычно используют способ с использованием хлорангидрида, способ осуществления реакции в присутствии как активного этерифицирующего агента, так и конденсирующего агента, или способ, состоящий в обработке обычного сложного эфира амином, так как при этом легко получать соединение настоящего изобретения. Реакцию, хотя она варьируется в зависимости от используемого реакционно-способного производного или конденсирующего агента, ведут в инертном органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФ или ДМСО и т.п., при охлаждении, при охлаждении до комнатной температуры или при комнатной температуре, или при нагревании до температуры окружающей среды.

При осуществлении указанной реакции, для того, чтобы она протекала гладко, в некоторых случаях выгодно использовать соединение (1e) в избытке, или вести реакцию в присутствии основания, такого как N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин и т.п.. И можно использовать соль сильной кислоты и слабого основания, такую как гидрохлорид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид N,N-диметиланилина и т.п. Кроме того, пиридин можно использовать в качестве растворителя.

В частности, предпочтительно вести реакцию в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин и т.п., или соли, такой как гидрохлорид пиридина и т.п.

Четвертая стадия

(где NRR' представляет необязательно замещенный амино, предпочтительно группу, представленную общей формулой (II) или (III)).

На этой стадии, соединение (1f) настоящего изобретения, полученное на третьей стадии первого способа получения, гидролизуют для получения соединения (1g) настоящего изобретения и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h).

Каждую реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией или третьей стадией первого способа получения.

Второй способ получения

В этом способе соединение (1e) гидролизуют на первой стадии для получения соединения (2a), соединение (2b) получают амидированием соединения (2a) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на второй стадии и затем соединение (I) получают амидированием соединения (2b) соединением (1d) или его реакционно-способным производным на третьей стадии.

Реакцию на первой стадии можно вести в соответствии со второй стадией первого способа получения, а реакции на второй и третьей стадиях в соответствии с третьей стадией первого способа получения.

Третий способ получения

В этом способе, соединение (3b) получают амидированием соединения (2b), полученного на второй стадии второго способа получения, соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, и на второй стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином до образования необязательно з