Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе

Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам на патент США №№ 60/284674 и 60/284676, поданным 18 апреля 2001 г., которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Предпосылки изобретения

Хронические боли вызывают потерю трудоспособности и являются причиной невыносимых страданий. Лечащий врач прежде всего стремится избавить пациента от сильных и хронических болей главным образом при помощи опиоидных анальгетиков.

До настоящего времени были известны три основных класса опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (CNS), каждый из которых включает рецепторы разных подтипов. Указанные классы рецепторов классифицированы как μ, δ и κ. Так как опиаты обладают высоким сродством к указанным рецепторам, не являясь эндогенными для организма, были проведены исследования, направленные на идентификацию и выделение эндогенных лигандов для таких рецепторов. Идентифицированы такие лиганды, как энкефалины, эндорфины и динорфины.

Недавно выполненные исследования позволили идентифицировать кДНК, кодирующую рецептор, подобный опиоидному рецептору (ORL1), который характеризуется высокой степенью гомологии с известными классами рецепторов. Обнаруженный рецептор классифицирован как опиоидный рецептор только на основании его структуры при отсутствии фармакологической гомологии. Установлено, что неизбирательные лиганды, обладающие высоким сродством к рецепторам μ, δ и κ, характеризуются низким сродством к рецепору ORL1. Данная отличительная особенность наряду с отсутствием эндогенного лиганда, который не был еще обнаружен, послужила основой для обозначения данного рецептора термином "рецептор-сирота".

Последующие исследования позволили выделить и определить структуру эндогенного лиганда рецептора ORL1. Данный лиганд представляет собой пептид, состоящий из семнадцати аминокислот, который в структурном отношении подобен членам семейства опиоидных пептидов.

Открытие рецептора ORL1 предоставляет благоприятную возможность для создания новых соединений, которые можно использовать для лечения болевых или других синдромов, опосредуемых данным рецептором.

Все приведенные документы, включая вышеуказанные, полностью включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Объекты изобретения и краткое изложение сущности изобретения

Объектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецептору ORL1.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецептору ORL1 и одному или нескольким рецепторам μ, δ или κ.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, предназначенные для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, обладающего сродством к рецептору ORL1.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая выше активности соединений, используемых в настоящее время, например морфина.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются способы лечения хронической и острой боли путем введения соединений, обладающих агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая выше активности соединений, используемых в настоящее время.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются способы лечения хронической и острой боли путем введения неопиоидных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ и вызывающих меньше побочных эффектов по сравнению с соединениями, используемыми в настоящее время.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения, которые могут использоваться для использования в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств, мочегонных средств, анестезирующих средств и нейрозащитных средств, гипотензивных средств и транквилизаторов, средств, регулирующих аппетит, средств, улучшающих слух, противокашлевых средств, противоастматических средств, модуляторов двигательной активности, модуляторов познавательной способности и памяти, средств, регулирующих высвобождение нейротрансмиттеров и гормонов, модуляторов функции почек, антидепрессантов, средств для лечения нарушений памяти вследствие болезни Альцгеймера или других видов старческого слабоумия, противоэпилептических средств, противосудорожных средств, средств для лечения алкогольной и наркотической зависимости, средств, регулирующих водный баланс, средств, регулирующих выделение натрия, средств, регулирующих кровяное давление, и способы введения указанных соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для модуляции фармакодинамической реакции одного или нескольких опиоидных рецепторов (ORL1, μ, δ и κ) в центральной и/или периферической нервной системе. Указанная реакция может быть вызвана соединением, стимулирующим (агонист) или ингибирующим (антагонист) один или несколько рецепторов. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, агонист рецептора μ) и ингибировать другой рецептор (например, антагонист рецептора ORL1).

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания изобретения.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям общей формулы (I):

где W означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси-, С_1-10 алкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12 циклоалкилC_1-4 алкил-, замещенный 1-3 галогенами, С_1-10 алкокси, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁,

-CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиС_1-10 алкил-, гидрокси-С_3-10 циклоалкил-, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-,

-CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил, сульфониламиноС_1-10 алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилС_1-4 алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклический C_1-4 алкил-, 6-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный ароматический С_1-4 алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, -С_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁,

-C_1-5NHC(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, амино, С_1-4 алкиламино-, диС_1-4 алкиламино или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

все V₁ независимо выбраны из Н, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, бензила и фенила;

Q означает 5-8-членный циклоалкил, 5-8-членную гетероциклическую, 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

все n независимо означают целое число от 0 до 3;

А, В и С независимо означают водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, -NHSO₂, гидроксиС_1-10 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноС_1-10 алкил- либо А-В могут вместе образовывать С_2-6 мостик, В-С могут вместе образовывать С_3-7 мостик или А-С могут вместе образовывать С_1-5 мостик;

Z выбран из группы, включающей связь, С_1-6 алкилен с прямой или разветвленной цепью, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-,

-NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-,

-CH(CH₃)-, -CH=, -O- или -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одним или несколькими низшими алкилами, гидрокси, галогенами или алкоксильными группами;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, бензил, С_3-12 циклоалкенил-, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂; указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино- или бензил R₁ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, цианоС_1-10 алкил-,

-С_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членный гетероароматический С_0-4 алкил-, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил-, С_1-10 алкокси- и циано; и указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система или спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил- и галоген, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (IA):

в которой все n независимо означают целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, включающей связь, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-,

-СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-,

-CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидроксильной или алкоксильной группой;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино, бензил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂;

указанный моноциклический арил предпочтительно является фенилом;

указанный бициклический арил предпочтительно является нафтилом;

указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, циано, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильнное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система и спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил и галоген, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям общей формулы (II):

(II)

где W означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси-, С_1-10 алкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, замещенный 1-3 галогенами, С_1-10 алкокси, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁,

-CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиС_1-10 алкил-, гидрокси-С_3-10 циклоалкил-, цианоС_1-10 алкил, циано-С_3-10 циклоалкил-,

-CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил, сульфониламиноС_1-10 алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилС_1-4 алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, 6-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный ароматический С_1-4 алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, -С_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁, -C_1-5NHC(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ означает выдород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, амино, С_1-4 алкиламино-, диС_1-4 алкиламино или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

все V₁ независимо выбраны из Н, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, бензила и фенила;

Q означает 5-8-членный циклоалкил, 5-8-членную гетероциклическую, 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

n означает целое число от 0 до 3;

А, В и С независимо означают водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, -NHSO₂, гидроксиС_1-10 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноС_1-10 алкил- либо А-В могут вместе образовывать С_2-6 мостик, В-С могут вместе образовывать С_3-7 мостик или А-С могут вместе образовывать С_1-5 мостик;

Z выбран из группы, включающей связь, С_1-6 алкилен с прямой или разветвленной цепью, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-,

-NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-,

-CH(CH₃)-, -CH=, -O- и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одним или несколькими низшими алкилами, гидрокси, галогенами или алкоксильными группами;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, бензил, С_3-12 циклоалкенил-, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂; указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино- или бензил R₁ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано-С_1-10 алкил-,

-С_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членный гетероароматический С_0-4 алкил-, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил-, С_1-10 алкокси- и циано; и указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система или спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил- и галоген, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (IIA):

где

n означает целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, включающей связь, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-,

-СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-,

-CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидроксильной или алкоксильной группой;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 цикло-алкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино, бензил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂;

указанный моноциклический арил предпочтительно является фенилом;

указанный бициклический арил предпочтительно является нафтилом;

указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, циано, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильнное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система и спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил и галоген, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой Q означает фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой алкил R₁ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой циклоалкил R₁ представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой нафтил. Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R₁ представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R₁ означает фенил или бензил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой Z означает связь, метил или этил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой группа Z максимально замещена и не может быть далее замещена в положении атомов водорода. Например, если основная группа Z представляет собой -СН₂-, то замещение двумя метильными группами удаляет все атомы водорода из основной группы Z, представляющей -СН₂-.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой n равно 0.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой оба Х₁ и Х₂ означают О.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой W означает

-СН₂С(=O)NH₂, -C(NH)NH₂, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -С(=О)СН₃, -CH₂CH₂NHC(=O)CH₃, -SO₂CH₃, CH₂CH₂NHSO₂CH₃, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой ZR₁ означает циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразоилпентил-, тиазолилэтил-,

фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой по крайней мере один из ZR₁ или W означает -CH₂COOV₁, тетразолилметил-, цианометил-, NH₂SO₂метил-, NH₂SOметил-, аминокарбонилметил-, С_1-4 алкиламинокарбонилметил- или диС_1-4 алкиламинокарбонилметил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой ZR₁ означает 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный в положении 3 атома углерода пропила группой -COOV₁, тетразолилС_0-4 алкилом-,

циано-, аминокарбонилом-, С_1-4 алкиламинокарбонилом- или диС_1-4 алкиламинокарбонилом-.

Альтернативные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой ZR₁ означает:

где:

Y₁ означает R₃-(C₁-C₁₂)алкил, R₄-арил, R₅-гетероарил, R₆-(C₃-C₁₂)циклоалкил, R₇-(C₃-C₇)гетероциклоалкил, -СО₂(С₁-С₆)алкил, CN или -С(O)NR₈R₉; Y₂ означает водород или Y₁; Y₃ означает водород или (С₁-С₆)алкил; либо Y₁, Y₂ и Y₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну из нижеследующих структур:

где r равно 0-3; w и u равны 0-3 при условии, что сумма w и u равна 1-3; с и d независимо равны 1 или 2; s равно 1-5; и кольцо Е представляет собой конденсированное R₄-фенильное или R₅-гетероарильное кольцо;

R₁₀ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -NR₈R₉ и -(С₁-С₆)-алкил-NR₈R₉;

R₁₁ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей R₁₀, -CF₃, -OCF₃, NO₂ и галоген или заместители R₁₁ у смежных атомов углерода в кольце могут вместе образовывать метилендиоксильной или этилендиоксильное кольцо;

R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)акил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R₃ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, R₄-арил, R₆-(C₃-C₁₂)циклоалкил, R₅-гетероарил, R₇-(C₃-C₇)-гетероциклоалкил, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -S(O)_0-2R₁₂;

R₆ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, R₄-арил, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -SR₁₂;

R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, R₁₃-арил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF₃,

-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -SO₂R₈, -SOR₈, -SR₈, -NO₂, -CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -COCF₃, -OCOR₈,

-OCO₂R₈, -COOR₈, -(C₁-C₆)алкил-NHCOOC(CH₃)₃, -(C₁-C₆)алкил-NHCOCF₃, -(C₁-C₆)алкил-NHSO₂-(C₁-C₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-NHCONH-(C₁-C₆)алкил и

где f равно 0-6; или заместители R₄ у смежных атомов углерода в кольце могут вместе образовывать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R₅ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, R₁₃-арил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF₃,

-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -NO₂,

-CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -OCOR₈, -OCO₂R₈ или -COOR₈;

R₇ означает Н, (С₁-С₆)алкил, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -NR₈R₉ или -(С₁-С₆)алкил-NR₈R₉;

R₁₂ означает Н, (С₁-С₆)алкил, R₄-арил, -(С₁-С₆)алкил-OR₈,

-(C₁-C₆)-алкил-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-SR₈ или арил(С₁-С₆)алкил;

R₁₃ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси и галоген;

R₁₄ независимо выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и R₁₃-C₆H₄-CH₂-.

В используемом здесь значении термин "алкил" означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую один радикал и 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Алкил с разветвленной цепью означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или два атома углерода в группе -СН₂- линейной алкильной цепи. Термин "низший алкил" означает алкил с 1-3 атомами углерода.

Термин "алкокси" означает вышеуказанный "алкил", присоединенный к кислородному радикалу.

Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Типичные полициклические циклоалкильные кольца включают адамантил и норборнил.

Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую углерод-углеродную двойнную связь, один радикал и 2-10 атомов углерода.

Алкенил "с разветвленной цепью" означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или оба атома водорода в линейной алкенильной цепи -СН₂- или -СН=. Типичные алкенильные группы включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.

Термин "циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую углерод-углеродную двойную связь, один радикал и 3-12 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Типичным полициклическим циклоалкенильным кольцом является норборненил.

Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую один, два или три кольца, которые могут быть присоединены вместе в виде боковой цепи или конденсированы, и один радикал. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил и аценафтил.

Термин "гетероциклический" означает циклические соединения, имеющие один или несколько гетероатомов (не являющихся атомами углерода) в кольце и один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как морфолинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут представлять кольца с 7-10 атомами углерода, замещенные гетероатомами, такие как оксоканил и тиоканил. Когда гетероатомом является сера, такая сера может представлять диоксид серы, например, тиоканилдиоксид.

Термин "гетероарил" означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин "гетероциклический" имеет вышеуказанные значения. Типичные гетероарильные группы включают ненасыщеннные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как бензотиазолил. Термин "гетероарил" означает также ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин "гетероциклический" имеет указанные выше значения, в которых гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, где арил имеют указанные выше значения. Типичные конденсированные радикалы включают бензофуран, бензодиоксол и бензотиофен.

В используемом здесь значении термины "гетероциклический

С_1-4 алкил", "гетероароматический С_1-4 алкил" и тому подобные означают кольцевую структуру, присоединенную к С_1-4 алкильному радикалу.Все циклические кольцевые структуры, рассмотренные в данном описании изобретения, могут быть присоединены в любом месте, где такое соединение возможно, как это должно быть известно специалисту в данной области.

В используемом здесь значении термин "нуждающийся субъект" означает человека или животное, в частности комнатное животное или домашний скот.

В используемом здесь значении термин "галоген" означает фторид, бромид, хлорид, йодид или алабамид.

В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые соли описанных соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и тому подобные; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и тому подобные; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобные; соли неорганческих кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и тому подобные; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и тому подобные; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и тому подобные; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и тому подобные.

В объем настоящего изобретения входят также все пролекарства описанных соединений. Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество in vivo.

В объем настоящего изобретения входят также продукты обмена вещества in vivo описанных соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и подобных процессов, воздействующих на введенное соединение, прежде всего ферментативных процессов. Поэтому данное изобретение относится к соединениям, образующимся в результате процессов, воздействующих на соединение по данному изобретению в организме млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования продукта обмена такого соедине