Средство для лечения желудочно-кишечных опухолей

Средство для лечения желудочно-кишечных опухолей

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым лекарствам, используемым при мочевых расстройствах, и в частности к средствам для лечения желудочно-кишечных опухолей. Эти расстройства обычно группируются в один отдельный класс, функциональной патологии и характеризуются несколькими симптомами, включающими изменения в мочеиспускании (как, например, недержание), изменения в выработке мочи (как, например, полиурия, олигурия, анурия), изменения в образовании мочи (как, например, гематурия), отек (как, например, анасарка), боль (как, например, боль в мочевом пузыре).

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим превосходную эффективность при лечении некоторых форм недержания мочи (соединения против недержания мочи) или отека (диуретики), и которые, по-видимому, хорошо переносятся организмом.

В частности, известно, что недержание мочи может быть рассмотрено как нарушение в контроле мочеиспускания из-за повреждения или дисфункции нижних мочевых путей. В особенности, затронуты гладкая мышца мочевого пузыря, называемая сжимателем, и внутренний (гладкая мышца) и внешний (поперечно-полосатая мышца) сфинктеры мочеиспускательного канала (уретры). Смотри, например, Ferguson D. и Christopher N., Urinary bladder function and drug development. Trends in Pharmacological Sciences, 1996, 17, 161-165. Эта публикация раскрывает существование различных видов недержания, характеризующихся разными причинами и симптомами. В особенности, следующие могут быть упомянуты:

- стрессовое недержание, которое представляет собой выделение малых количеств мочи из-за увеличения внутрибрюшного давления, вызванного, например, кашлем или усилием. Стрессовое недержание обусловлено изменением угла между мочевым пузырем и уретрой и ослаблением мышцы сфинктера уретры. Стрессовое недержание мочи чаще наблюдается у женщин, в особенности у повторнородящих женщин;

- вынужденное недержание представляет собой неспособность контролировать мочевой пузырь и проявляется как внезапный и принудительный позыв к мочеиспусканию. Позыв мочеиспускания обусловлен перемежающимся сокращением мышцы мочевого пузыря по неизвестной причине (нестабильности сжимателя) или вызван межуточным циститом или другим воспалительным явлением, которое приводит к повышенной возбудимости мочевого пузыря. По-видимому, во всех этих случаях присутствуют изменения в возбуждении мочевого пузыря;

- недержание из-за перерастяжения мочевого пузыря, которое происходит в случае хронической задержки мочи, обусловленной причинами, препятствующими ее продвижению. Мочевой пузырь никогда не опорожняется полностью, что приводит к непрерывному выделению малых количеств мочи;

- общее недержание, представляющее собой полную потерю контроля за мочевым пузырем из-за неспособности контролирования сфинктеров. Это является результатом некоторых неврологических повреждений.

В известном уровне техники пригодные терапии основаны на трех различных подходах, смотри, например, вышеуказанную публикацию и Anderson К.Е., Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacological Reviews, 1993, 45, 253-308:

- снижение активности сжимателя,

- изменение чувствительности передачи нервного импульса,

- изменение устойчивости мочеиспускательного канала.

Согласно первому подходу сокращение сжимателя стимулируется парасимпатической системой и основным медиатором является ацетилхолин. Поэтому антихолинергические агенты используются для снижения повышенной активности мочевого пузыря. Однако эти агенты являются эффективными, но ограниченно используемыми из-за системных антихолинергических побочных эффектов, включающих, например, сухость во рту, запор и тахикардию. Учитывая, что чувствительность мочевого пузыря часто связана с его заболеванием, вызванным нарушениями в проходимости, применение антихолинергических агентов создает угрозу резкого задерживания мочи.

Другой фармакологический подход уменьшения активности сжимателя включает использование лекарств, которые помогают открыванию калиевых каналов, или кальциевых антагонистов, которые ослабляют гладкую мышцу. Однако существуют недостатки, такие как значительное гипотензивное действие, обусловленное неспецифическим вазодилаторным (сосудорасширяющим) эффектом, производимым этими агентами.

Дополнительной фармакологической мерой для уменьшения активности сжимателя является применение простагландиновых синтетических ингибиторов, которые были испытаны в некоторых случаях повышенной активности сжимателя и энуреза с перспективными результатами, однако они дают значительные побочные эффекты. Их применение основано на том факте, что многочисленные простагландины, как было установлено, синтезируются в мочевом пузыре после нервной стимуляции и некоторые из них, по-видимому, действуют как медиаторы сокращения сжимателя. Кроме того, некоторые простагландины могут участвовать в ряде случаев вынужденного недержания и повышенной активности мочевого пузыря при некоторых воспалительных заболеваниях мочевых путей.

Следовательно, нестероидные противовоспалительные лекарства являются потенциально полезными для снижения порога возбудимости мочевого пузыря и, таким образом, эффективными в случаях нестабильности сжимателя. К сожалению, их недостатком является плохая переносимость организмом в активных дозах, особенно желудочно-кишечным трактом.

Аналогично ингибиторы NO-синтетазы могут предотвращать повышенную возбудимость мочевого пузыря и гипералгезию, возникающие в случаях воспаления, такого как межуточный цистит; смотри Rice A.S.C., Topical spinal administration of a nitric acid synthase inhibitor prevents the hyperreflexia associated with a rat model of persistent visceral pain, Neuroscience Letters, 1995, 187, 11-114. Однако практически не существует агентов этого типа, которые могут быть использованы в терапии из-за неспецифичности их фармакологического профиля.

Второй подход, который заключается в изменении чувствительности передачи нервного импульса (всякий раз, когда недержание мочи является результатом нарушений нервной системы), включает применение лекарств, которые действуют на передачу нервного импульса, например гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), или пептидов, или пуринов, которые являются важнейшими нейромедиаторами в мочевом тракте.

Известны также исследования, в которых применяли капсаицин для введения малыми дозами в мочевой пузырь с некоторыми удовлетворительными результатами. Однако такая обработка имеет ограниченное клиническое применение из-за скоротечности эффекта, который, кроме того, может быть получен только при местном применении.

Третий подход учитывает тот факт, что мышечный тонус в уретре опосредован различными системами передачи нервного импульса, включающими, например, адренергическую систему, и стимуляцией α-рецепторов, поэтому лекарства α-агонисты, которые увеличивают давление, выдерживаемое уретрой, используются для изменения устойчивости мочеиспускательного канала, иногда с удовлетворительными результатами. Однако использование этих соединений включает некоторую степень риска, как в случае заболевания мочевого пузыря, вызванного нарушениями в его проходимости, где даже применяются альфа-антагонисты. В этих случаях наблюдается повышенная активность сфинктера, который предотвращает регулярное освобождение мочевого пузыря, обусловленное вынужденным недержанием. В этом случае, так же как и в описанном выше первом методе, наблюдаются некоторые побочные эффекты гипотензивного типа, относящиеся к α-антагонистической активности в системе кровообращения сердца.

Для повышения устойчивости мочеиспускательного канала у женщин со стрессовым недержанием мочи используется терапия, основанная на эстрогене, который, как было найдено, эффективен для повышения внутриуретрального давления и изменения структуры слизистой мембраны и сосудов. Хорошие результаты наблюдались при объединении лечения α-агонистамм с лечением эстрогеном. Однако необходимо отметить хорошо известные побочные эффекты, наблюдаемые при лечении эстрогеном.

До настоящего времени торговые фармацевтические препараты позволяют решать эту проблему только в ограниченном ряде случаев. Кроме того, они обычно вызывают побочные эффекты, иногда даже несколько.

Заявитель неожиданно нашел, что особенные классы соединений, описанные ниже, могут быть выгодно использованы при лечении различных типов недержания мочи, описанных выше, так как эти соединения проявляют фармакологический профиль, превосходящий профиль известных препаратов, используемых для этого типа заболеваний.

Предметом настоящего изобретения является применение для лечения недержания мочи следующих классов соединений, имеющих общую формулу:

А-X₁-NO₂

или их солей,

где А = RCO(X)_t, где t представляет целое число 0 или 1;

Х = О, NH, NR_1c, где R_1c является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов С;

R выбирают из следующих групп:

*Группа I А), в которой t=1,

где R_II5 представляет Н, линейный или когда возможно разветвленный C₁-С₃алкил;

R_II6 имеет те же самые значения, что и R_II5, или когда R_II5 является Н, R_II6 может быть бензилом;

R_II1, R_II2 и R_II3 - одинаковые или различные и представляют водород, линейный или когда возможно разветвленный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, или Cl, F, Br;

R_II4 является R_II1 или бромом;

предпочтительными являются соединения, в которых R_II1, R_II2 и R_II4 являются Н, и R_II3 является Cl, и R_II3 находится в орто-положении к NH; R_II5 и R_II6 представляют Н, Х равен О и X₁ является (СН₂-СН₂-О)₂;

(I Ab) является остатком 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновой кислоты и когда -СООН присутствует, он известен как фланиксин;

предпочтительны соединения, в которых Х = О;

*II А) выбирают из следующего:

где, когда t=1, R представляет группу

где R_2a и R_3а представляют Н, линейный или когда возможно разветвленный замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, аллил при условии, что когда один из них является аллилом, другой представляет Н; предпочтительно R_2а является Н, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов С, R_3а представляет водород;

R_1a выбирают из:

II Аа)

где:

- в соединениях формулы (IV), остатке кетопрофена:

R_III1 - Н, SR_III3 где R_III3 содержит от 1 до 4 атомов С линейных или, когда возможно, разветвленных;

R_III2 является Н, гидроксилом;

предпочтительными являются соединения, в которых R_III1 и R_III2 представляют Н, R_3a - Н, R_2a - метил, Х = O;

- в соединениях формулы (XXI), остатке капрофена:

R_xxio - Н, линейный или когда возможно разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, С₁-С₆ алкоксикарбонил, присоединенный к С₁-С₆алкилу, С₁-С₆карбоксиалкил, С₁-С₆алканоил, возможно замещенный галогеном, бензил или галобензил, бензоил или галобензоил;

R_xxi - Н, галоген, гидроксил, CN, С₁-С₆алкил, возможно содержащий ОН-группы, С₁-С₆алкокси, ацетил, бензилокси,

SR_xxi2, где R_xxi2 - С₁-С₆алкил; перфторалкил, имеющий от 1 до 3 атомов С, С₁-С₆карбоксиалкил, возможно содержащий ОН, NO₂, сульфамоил, диалкилсульфамоильные группы с алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, или дифторалкилсульфонил с алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов С;

R_xxil является галогеном, CN, С₁-С₆алкилом, содержащим одну или более ОН-групп, С₁-С₆алкокси, ацетил, ацетамидо, бензилокси; SR_III3 таким, как он определен выше, перфторалкилом, имеющим от 1 до 3 атомов С, гидроксилом, карбоксиалкилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, NO₂, амино, моно- или диалкиламино, имеющим от 1 до 6 атомов С, сульфамоилом, диалкилсульфамоилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, или дифторалкилсульфамоилом, как он определен выше; или R_xxi совместно с R_xxi1 представляет алкилендиокси, имеющий от 1 до 6 атомов С;

предпочтительными являются соединения, в которых R_xxio является Н, связывающий мостик находится в положении 2, R_xxi представляет Н, R_xxil является хлором и находится в пара-положении к азоту;

R_3а - Н, R_2a является метилом и Х представляет О;

- в соединениях формулы (XXXV), остатке тиапрофеновой кислоты:

Ar есть фенил, гидроксифенил, возможно моно- или полизамещенный галогеном, алканоил или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов С, триалалкил, имеющий 1-6 атомов С, предпочтительно 1-3 атомов С, циклопентил, о-гексил, о-гептил, гетероарил, предпочтительно тиенил, фурил, возможно содержащий ОН, пиридил;

предпочтительными соединениями формулы (XXXV) являются те, в которых Ar - фенил, R_3а - Н, R_2a является метилом и Х = О;

- в соединениях формулы (II), остатке супрофена, показанном выше, в котором предпочтительно, когда R_3а = Н, R_2a = СН₃ и Х = О, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные в патенте US 4035376, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VI),

из которых предпочтительные индопрофен, когда R_2а является СН₃, или индобуфен, когда R_2a равен Н и R_3а = СН₃ и Х = О, были показаны выше, могут быть использованы их эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3997669, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VIII),

из которых предпочтительный этодолак, когда R_3а = R_2а = Н и Х = О, уже был показан, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3843681, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VII),

из которых предпочтительный фенопрофен, когда R_3а = H, R_2а = СН₃ и Х = О, показан выше, могут быть использованы его эквиваленты, которые описаны и получены согласно патенту US 3600437, введенном здесь как ссылка;

- в соединениях формулы (III),

из которых предпочтительный фенбуфен, когда R_3а = R_2a = Н и Х = О, был уже показан, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3784701, который включен здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (X), остатке толметина, когда R_3а = R_2a = Н и Х = О, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту FR 1574570, который включен здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (IX), остатке фларбипрофена, когда R_3а = Н, R_2a = СН₃, Х = О, его эквиваленты, описанные в известном уровне техники, могут быть использованы;

II Ab)

где значения являются следующими:

- когда IIIa) содержит -СН(СН₃)-СООН, оно известно как пранопрофен: α-метил-5Н-[1]бензопиран[2,3-b]пиридин-7-уксусная кислота. В предпочтительных соединениях R_2a = Н, R_3a = СН₃ и Х = О;

- когда остаток (XXX) содержит -СН(СН₃)-СООН, он известен как бермопрофен: дибенз[b,f]оксепин-2-уксусная кислота. Предпочтительным является соединение, где Х = О, R_2a = Н, R_3a = СН₃;

- остаток (XXXI) известен как CS-670, 2-[4-(2-оксо-1-циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота, когда радикал является -СН(СН₃)-COOH. Предпочтительное соединение имеет R_2a = Н, R_3а = СН и Х = О;

- остаток (XXXII) происходит от известного пемедолака, который содержит группу -СН₂-СООН. Это предпочтительное соединение имеет R_2a = R_3а = Н и Х = О;

- когда остаток (XXXIII) дополнен группой -СН₂СООН, он известен как пиразолак: производные кислоты 4-(4-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)-3-пиразолила. В предпочтительных соединениях R_2a = R_3а = Н и Х = О;

- когда остаток (XXXVI) дополнен группой -СН(СН₃)-СОО-, он известен как залтопрофен. Когда этот остаток дополнен гидрокси- или аминогруппой или солями кислоты, эти соединения известны как производные дибензотиепина. Соединения предпочтительно имеют R_2a = Н, R_3а = СН₃ и Х = О;

- когда в остатке (XXXVII) есть группа -СН₂-СООН, он происходит от известного мофезолака: 3,4-ди(п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота. Предпочтительные соединения включают R_2a = R_3а = Н, t = 1, Х = О.

*Группа III A), где t = 1,

где R_IVd и R_IVd1 представляют, по крайней мере, один Н, а другой - линейный или когда невозможно разветвленный С₁-С₆алкил, предпочтительно C₁ и С₂, или дифторалкил с алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, предпочтительно С₁, или R_IVd и R_IVd1 вместе образуют метиленовую группу;

R_IV имеет следующее значение:

где соединения III А) имеют следующие значения:

- в соединениях формулы (II):

R_IV-II является алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, циклоалкилом, имеющим от 3 до 7 атомов С, алкоксиметилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, трифторалкилом, имеющим от 1 до 3 атомов С, винилом, этинилом, галогеном, алкокси, имеющим от 1 до 6 атомов С, дифторалкокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкоксиметилокси, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкилтиометилокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкилметилтио с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, циано, дифторметилтио, замещенным фенил- или фенилалкилом с алкилом, имеющим от 1 до 8 атомов С; предпочтительно R_IV-II является СН₃О, R_IVd является Н и R_IVd1 - СН₃, и известен как остаток напроксена;

Х = NH и X₁ = (СН₂)₄ или (СН₂СН₂О)₂; также предпочтительным является такое же соединение, где Х = О;

- в предпочтительных соединениях формулы (X), для которых был показан остаток локсопрофена, остатки, описанные в патенте US 4161538, введенном здесь в качестве ссылки, могут быть использованы как эквиваленты; предпочтительными являются соединения, где R_IVd представляет Н и R_IVd1 есть СН₃, Х = NH и X₁ = (СН₂)₄ или (СН₂СН₂O)₂; также предпочтительным является такое же соединение, где Х представляет О;

- в соединениях формулы (III):

R_IV-III - С₂-С₅алкил, разветвленный, когда это возможно, C₂ и С₃алкокси, аллилокси, фенокси, фенилтио, циклоалкил, имеющий от 5 до 7 атомов С, возможно замещенный в положении 1 C₁-C₂алкилом;

предпочтительным является соединение, в котором R_IV-III представляет

и R_IVd = H, R_IVd1 является СН₃, соединение известно, как остаток ибупрофена; Х = NH и X₁ = (CH₂)₄ или (СН₂СН₂O)₂; также предпочтительно такое же соединение с Х = О;

*Группа IV А)

где А = RCOO, t = 1,

в которой остаток известного индометацина был показан, могут быть использованы его эквиваленты, которые описаны и получены в патенте US 3161654, введенном здесь в качестве ссылки.

*Группа V А) выбрана из следующего:

- V Аа) значения выбирают из следующего,

где t=1

- V Ab), производные нифламиновой кислоты, где t=1;

- V Ас), СОХ₂, ингибиторы, где t=0 и R означает следующее:;

- V Ad) производные диуретиков, когда где t=1 и R представляет следующие группы:

- V Ае) производные диуретиков, когда где t=0 и R представляет следующие группы:

где значение в группе V А) является следующим:

в V Аа):

- в соединениях (V Аа1) - остатком энфенаминовой кислоты, 2-[(2-фенилэтил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где СООН-группа замещена согласно настоящему изобретению.

Он может быть получен согласно патентам Индии 103066 и 114805, включенным здесь в качестве ссылки. Аналогичные продукты, содержащие различные заместители, описанные в указанных патентах могут быть также использованы

- в соединениях (V Аа2) - остатком флуфенаминовой кислоты, 2-[[3-(трифторметил)фенил]амино]бензойной кислоты, где СООН-группа была замещена в соответствии с настоящим изобретением, который показан выше;

Он может быть получен согласно статье Wilkinson, Finar, J.Chem. Soc. 1948, 32, введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названной статье.

- в соединениях (V Аа3) - остатком меклофенаминовой кислоты, 2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]бензойной кислоты, который показан выше, где СООН-группа замещена согласно настоящему изобретению.

Он может быть получен согласно патенту DE 1149015 и патенту US 3313848, введенным здесь как ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названных патентах.

- в соединениях (V Аа4) - остатком мефенаминовой кислоты, 2-[(2,3-диметилфенил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где СООН-группа замещена согласно настоящему изобретению.

Он может быть получен согласно патенту Бельгии 605302, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой аналогичный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названном патенте.

- в соединениях (V Аа5) - остатком толфенаминовой кислоты, 2-[(3-хлор-2-метилфенил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где группа СООН была замещена согласно настоящему изобретению.

Он может быть получен согласно патенту US 3313848, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названном патенте.

В V Ab):

- в соединениях (V Ab1) остатком нифламиновой кислоты, 2-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-3-карбоксипиридина, который был показан выше, где группа СООН была замещена согласно настоящему изобретению.

Он может быть получен согласно патенту US 3415834, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названном патенте.

В V Ас):

- в соединениях (V Ас1)_Rvас1 к атому кислорода в положении 2 бензольного кольца N-(4-нитрофенил)метансульфонамида может быть присоединен фенил или циклогексан. Когда R_vac1 является фенилом, остаток представляет собой остаток нимсулида. Он может быть получен согласно патенту US 3840597, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ас2) - остатком 3-формиламино-7-метилсульфониламино-6-фенокси-4Н-1-бензопиран-4-она, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше. Он может быть получен согласно патенту DE 3834204, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ас3) атом Х₄, который присоединен к радикалу 2,4-дифтортиофенила в положения 6 кольца инданона остатка 5-метансульфонамидо-1-инданона, может быть серой или кислородом.

Он может быть получен согласно заявке WO 9413635, введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанной заявке.

- в соединениях (V Ас4) - остатком селекоксиба, 4-{5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бензенсульфонамида, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно заявке WO 9427980, введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, например, WO 9515315-9515318, как описано в указанных заявках.

- в соединениях (V Ас5) - остатком 6-[2-(3-этил-2,3-дигидротиазолил)тио-5-метансульфонамидо-3Н-изобензофуран-1-она, замещенным согласно настоящему изобретению, который был показан выше;

Он может быть получен согласно заявке WO 9623786, введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанной заявке.

- в соединениях (V Ad1) - остатком буметанида, 3-(аминосульфонил)-5-(бутиламино)-4-феноксибензойной кислоты, замещенным согласно настоящему изобретению и который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3806534, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ad2) - остатком тикрунафена, [2,3-дихлор-4-(2-тиенилкарбонил)фенокси]уксусной кислоты, замещенным согласно настоящему изобретению, который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3758506, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ad3) - остатком этакриновой кислоты, [2,3-дихлор-4-(2-метилен-1-оксобутил)фенокси]уксусной кислоты, замещенным согласно настоящему изобретению, который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3255241, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ad4) - остатком пиретанида, 3-(аминосульфонил)-4-фенокси-5-(1-пирролидинил)бензойной кислоты, замещенным согласно настоящему изобретению, который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 4010273, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ae1) - остатком трипамида, (3аα, 4α, 7α, 7аα)-3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(октагидро-4,7-метано-2Н-изоиндол-2-ил)бензамида, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту JP 7305585, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий различные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ае2) - остатком торсемида, N-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-4-[(3-метилфенил)амино]-3-пуринсульфонамида, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 4018929, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий различные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ае3) - остатком азосемида, 2-хлор-5-(1Н--тетразол-5-ил)-4-[(2-тиенилметил)амино]бензенсульфонамида, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3665002, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ае4) - остатком бендрофлуметиазида, 1,1-диоксида 3,4-дигидро-3-(фенилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, который замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3392168, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ае5) - остатком хлортиазида, 1,1-диоксида 6-хлор-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, который замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патентам US 2809194, US 2937169, введенным здесь в качестве ссылок. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанных патентах.

- в соединениях (V Ае6) - остатком дихлотиазида, 1,1-диоксида 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, который замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патентам DE 1163332, US 3043840, введенным здесь в качестве ссылок. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий различные заместители, как описано в указанных патентах.

- в соединениях (V Ае7) - остатком метихлотиазида, 1,1-диоксида (6-хлор-3-(хлорметил)-3,4-дигидро-2-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, который замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно статье Close et al., J. Am. Chem. Society, 82, 1132 (1960), введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанной статье.

- в соединениях (V Ае8) - остатком хлорсалидона, 2-хлор-5-(2,3-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-1Н-изоиндол-1-ил)бензенсульфонамида, замещенным согласно настоящему изобретению и который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3055904, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ае9) - остатком индапамида, 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамида, замещенным согласно настоящему изобретению, и который был показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3565911, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Ae10) - остатком метолазона, 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-3-(2-метилфенил)-4-оксо-6-хинозалинсульфонамида, замещенным согласно настоящему изобретению, и который показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3360518, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в указанном патенте.

- в соединениях (V Аe11) - остатком хинетазона, 7-хлор-2-этил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хинозалинсульфонамида, который был замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 2976289, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано к указанном патенте.

- в соединениях (V Ае12) - остатком фуросемида, 5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойной кислоты, который замещен согласно настоящему изобретению и показан выше;

Он может быть получен согласно патенту US 3058882, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий различные заместители, как описано в указанном патенте.

Соединения V Ad/V Ae особенно удобны для лечения мочевых заболеваний, в особенности энуреза.

X₁ в формуле A-X₁-NO₂ является двухвалентным связующим мостиком, выбранным из следующего:

-YO-,

где Y является линейным или когда возможно разветвленным C₁-С₂₀алкиленом, предпочтительно имеющим от 2 до 5 атомов углерода, или возможно замещенным циклоалкиленом, имеющим от 5 до 7 атомов углерода;

-

где n₃ является целым числом от 0 до 3;

-

-

где nf' является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4;

-

где R_1f=Н, СН₃ и nf является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4.

Способы получения соединений, которые содержат радикал R из групп I А - IV А, описаны в заявке WO 95/30641, включенной здесь в качества ссылки.

Способы получения соединений класса V А являются такими, как описаны в заявке WO 95/30641.

Продукты настоящего изобретения терапевтически полезны при лечении различных форм недержания мочи при более низких дозах, чем соответствующими предшественниками без NO донорной группы, обладают более широким спектром активности и лишены недостатков прежде описанных для этого вида предшественников.

Заявитель неожиданно обнаружил, что продукты изобретения, в основном, не показывают снижения фармакологической активности в сравнении с предшественниками. Напротив, они имеют более широкую область фармакологического действия, так как неожиданно обнаружен синергизм между ингибирующим эффектом циклооксигеназы и миорелаксантным эффектом в отношении открывания калиевых каналов и/или освобождения окиси азота в нижнем мочевом тракте. Вещества настоящего изобретения более безопасны и не вызывают тахифилаксию.

Кроме того, заявитель установил, что вещества настоящего изобретения проявляют фармакотерапевтическую активность в разнообразных подходящих экспериментальных моделях, описанных ниже:

- воспаление конечностей (сочленений) (мыщечно-скелетная болезнь) у крыс; смотри Winter С. et al., Caraggeenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay lor antiinflammatory drags. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 1962, 111, 544-47;

- дыхательное заболевание, например бронхоспазм от брадикинина у морских свинок (Del Soldato P. et al., The anesthetized Guinea pig as a versatile pharmacological test object, Jour. of Pharmacological Methods, 1981, 5, 279-285);

- заболевание сосудов, такое как рестеноз, индуцируемый у крыс (Role of kinins and nitric oxide in the effects of anigiotensin converting enzyme inhibitors on neointima formation, Fahry-RD et al., CIRC-RES. 72/6 (1202-1210) 1983);

- гинекологические и родовспомогательные заболевания:

как показано при повышенных возбудимых состояниях на изолированном миометрии крыс (Izumi H. et al., Gestational changes in L-arginine-induced relaxation of pregnant rat and nonpregnant myometrial contractility. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 169, 1327-1337);

- свертывание крови у женщин в состоянии преэклампсии (позднего токсикоза, беременности) (Janes Sl et al., Flow cytometric detection of circulating activated platelets and platelet hyperresponsiveness in pre-eclampsia and pregnancy, Clin. Science, 86, 731-739, 1994);

- кишечные опухоли, такие как, например, экспериментальная аденокарцинома у крыс (Dubois R. et al., Increased cyclooxigenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonic tumors, Gastroenterology, 110, 1259-1262, 1996).

Поэтому, с учетом полученных экспериментальных результатов, вышеуказанные вещества могут быть терапевтически поле