Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов

Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к классу новых химических соединений, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. Они снижают диурез из почек и поэтому пригодны при лечении некоторых заболеваний человека, характеризующихся полиурией. Они полезны также при регулирования функции недержания мочи и нарушений кровотечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вазопрессин является пептидным гормоном, секретированным задней долей гипофиза. Он действует на почки для повышения удерживания воды и, таким образом, снижает диурез. По этой причине вазопрессин иначе известен как "антидиуретический гормон". Он действует также на сосудистую сеть, где он вызывает гипертензивное действие. Клеточные рецепторы, которые опосредуют эти два действия, были охарактеризованы и было показано, что они разные. Антидиуретическое действие опосредуется рецептором вазопрессина типа 2, обычно называемым рецептором V₂. Агенты, которые могут взаимодействовать с рецептором V₂ и активируют его таким же путем, как вазопрессин, называют агонистами рецептора V₂ (или просто агонистами V₂). Такие агенты будут иметь антидиуретическое действие. Если эти агенты взаимодействуют селективно с рецептором V₂, но не с другими подтипами рецептора вазопрессина, тогда они не будут иметь гипертензивное действие вазопрессина. Это будет важным соображением безопасности и делает такие агенты перспективными для лечения болезненных состояний человека, характеризующихся полиурией (которая принята здесь для обозначения избыточного образования мочи).

Фактически такой агент уже используют в терапии человека. Десмопрессин (иначе [1-дезамино, D-Arg⁸]вазопрессин, Minirin™, DDAVP™, Octostim™) является пептидным аналогом вазопрессина, который является селективным агонистом рецептора V₂. Его используют при лечении центрального несахарного диабета, который является состоянием, являющимся результатом недостаточной секреции вазопрессина. Его применяют также при регулировании ночного энуреза и можно также использовать при регулировании никтурии. Однако десмопрессин не является идеальным агентом во всех отношениях. Даже самые лучшие современные синтезы такого агента являются длительными, и десмопрессин не поддается наиболее пригодным способам очистки, таким как кристаллизация. Следовательно, десмопрессин является относительно дорогим агентом. Он имеет очень низкую оральную биологическую доступность, и имеется некоторая изменчивость в этом параметре.

В настоящее время имеется признанная потребность в селективном агонисте рецептора вазопрессина V₂, который легко получить и очистить и который имеет высокую и предсказуемую оральную биологическую доступность. Наиболее вероятно, что такие свойства можно получить с непептидным соединением. Примеры таких соединений описаны Ogawa et al. в Международной патентной заявке РСТ/JP 96/03652 (WO 97/22591), Failli et al. в РСТ/US 98/15487 (WO 99/06403), РСТ/US 00/00885 (WO 00/46224) и РСТ/US 00/00358 (WO 00/46227), Dusza et al. в РСТ/US 98/15495 (WO 99/06409) и Steffan и Failli в PCT/US00/00886 (WO 00/46225) и РСТ/US 00/00658 (WO 00/46228). Однако соединения, описанные в этих документах, не являются идеальными кандидатами в лекарственные средства. Например, некоторые имеют только умеренную селективность для рецептора V₂ и многие имеют только очень ограниченную оральную биологическую доступность, вероятно, вследствие того, что они плохо растворимы в водной среде. Настоящее изобретение предлагает соединения, которые проявляют лучшую комбинацию свойств.

Антидиуретическое действие десмопрессина приводит к понижению осмолярности крови и, как было показано, он является пригодным при лечении и профилактике серповидно-клеточной анемии. Помимо его антидиуретических действий дезмопрессин используют для повышения концентрации в крови белков коагуляции, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда. В клиническом контексте это делает десмопрессин пригодным при лечении гемофилии А и болезни Виллебранда. Сообщалось также, что десмопрессин обнаруживает действия на центральную нервную систему. Например, сообщалось, что он является эффективным при лечении болезни Туретта и пригоден при лечении кокаиновой наркомании. Аналогичные применения могут иметь непептидные агонисты по настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ряду соединений в соответствии с общими формулами 1 и 2 и их солям и таутомерам, которые являются непептидными агонистами вазопрессина и которые являются селективными для подтипа рецептора V₂.

где W представляет либо, N либо С-R⁴;

R¹-R⁴ независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF₃, фенила, ОН, О-алкила, NH₂, NH-алкила, N-(алкил)₂, NO₂ и CN или R² и R³ вместе могут быть -СН=СН-СН=СН-;

G¹ представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8

в которых А¹, А⁴, А⁷ и А¹⁰, каждый независимо, выбран из СН₂, О и NR⁵;

А², А³, А⁹, А¹¹, А¹³, А¹⁴ и А¹⁵, каждый независимо, выбран из СН и N;

либо А⁵ представляет ковалентную связь и А⁶ представляет S,

либо А⁵ представляет N=CH и А⁶ представляет ковалентную связь;

А⁸ и А¹², каждый независимо, выбран из NH, N-CH₃ и S;

А¹⁶ и А¹⁷ представляют оба СН₂ или один из А¹⁶ и А¹⁷ представляет СН₂ и другой выбран из СН(ОН), CF₂, O, SO_a и NR⁵;

R⁵ выбран из Н, алкила и (СН₂)_bR⁶;

R⁶ выбран из фенила, пиридила, ОН, О-алкила, NH₂, NH-алкила,

N(алкил)₂, NO₂, CO₂H и CN;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 1, 2, 3 или 4;

Y представляет СН или N;

Z представляет СН=СН или S и

G² представляет группу, выбранную из общих формул 9-11

в которой Ar выбран из фенила, пиридила, нафтила и моно- или полизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из F, Cl, Br, алкила, ОН, О-алкила, NH₂, NH-алкила, N(алкил)₂, NO₂ или CN;

D представляет ковалентную связь или NH;

Е¹ и Е² представляют оба Н, ОМе или F, или один из Е¹ и Е² представляет ОН, О-алкил, OBn, OPh, OAc, F, Cl, Br, N₃, NH₂, NHBn или NHAc и другой представляет Н или Е¹ и Е² вместе представляют =О, -О(СН₂)_qO- или -S(CH₂)_qS-;

F¹ и F² представляют оба Н или вместе представляют=О или=S;

L выбран из ОН, О-алкила, NH₂, NH-алкила и NR⁹R¹⁰;

R⁷ выбран из Н, алкила, алкенила и COR⁸;

R⁸ выбран из ОН, О-алкила, NH₂, NH-алкила, N(алкил)₂, пирролидинила и пиперидинила;

R⁹ и R¹⁰ оба представляют алкил или вместе представляют -(СН₂)_h- или -(СН₂)₂О(СН₂)₂-;

V представляет О, N-CN или S;

c равно 0 или 1;

d равно 0 или 1;

е равно 0 или 1;

f равно 0, 1, 2, 3 или 4;

g равно 2 или 3 и

h равно 3, 4 или 5,

при условии, что d и е оба не равны 0.

Изобретение далее включает фармацевтические композиции, содержащие эти агонисты вазопрессина, указанные композиции особенно полезны при лечении центрального несахарного диабета, ночного энуреза и никтурии.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение включает новые производные 4-(аминометил)бензамида и 6-(аминометил)никотинамида в соответствии с общими формулами 1 и 2

В общей формуле 1 W представляет либо атом азота (N) либо замещенный атом углерода (С-R⁴). Заместители R¹-R⁴ выбраны, каждый независимо, из атомов водорода (Н), фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br) и алкила, трифторметила (CF₃), фенила (Ph), гидроксила (ОН), алкокси- (О-алкил), первичной амино- (NH₂), моноалкиламино-(NH-алкил), диалкиламино- (N(алкил)₂), нитро- (NO₂) и цианогрупп (CN). В альтернативном случае R² и R³ вместе могут представлять -СН=СН-СН=СН-, так что вместе с кольцом, к которому они присоединены, они образуют систему конденсированного кольца нафталина, изохинолина или изохинолин-3-она. Связь между двумя приведенными выше общими формулами является явной, когда рассматривают соединение общей формулы 1, в которой W представляет азот и R¹ представляет гидроксил. Образовавшийся 2-гидроксипиридин может существовать также в виде его таутомера 2-пиридона. В этой таутомерной форме атом азота способен нести заместитель, эквивалентный R⁴, и такое соединение представлено общей формулой 2.

Группа G¹ представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8. Она соединена с карбонильной группой основной молекулы (1 или 2) через атом азота кольца азепина, общего для всех формул 3-8, так чтобы образовать амидную связь.

В этих формулах А¹, А⁴, А⁷ и А¹⁰ каждый представляют атом кислорода (-О-) или метиленовую (-СН₂-) или замещенную иминогруппу (-NR⁵-). А², А³, А⁹, А¹¹, А¹³, А¹⁴ и А¹⁵, каждый, представляют метиновую группу (=СН-) или атом азота (=N-). Когда два или больше из них присутствуют в одной и той же группе, каждый является независимым от других. Так, например, в формуле 3 А² и А³ могут быть оба азотом, оба метином или один может быть метином и другой азотом. А⁵ и А⁶ выбраны вместе так, что либо А⁵ представляет ковалентную связь и А⁶ представляет атом серы (-S-), образуя кольцо тиофена, либо А⁵ представляет группу -N=CH- и А⁶ представляет ковалентную связь, образуя кольцо пиридина. А⁸ и А¹² каждый представляют иминогруппу (-NH-), N-метилиминогруппу (-NCH₃-) или атом серы (-S-). А¹⁶ и А¹⁷ могут оба представлять метиленовую группу (-СН₂-) или один из А¹⁶ и А¹⁷ может представлять метиленовую группу, тогда как другой представляет гидроксиметиленовую группу (-СН(ОН)-), дифторметиленовую группу (-CF₂-), замещенную иминогруппу (-NR⁵-), атом кислорода (-О-) или необязательно окисленный атом серы (-SO_a-), где а равно нулю, 1 или 2.

Группа R⁵ представляет атом водорода (Н), алкильную группу или группу -(СН₂)_bR⁶, где b равно 1, 2, 3 или 4. Группа R⁶ представляет группу, выбранную из фенильной, пиридильной, гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH₂), моно- и диалкиламино- (-NH-алкил и -N(алкил)₂), нитро- (-NO₂), карбокси- (-СО₂Н) и цианогрупп (-CN).

Y представляет либо метиновую группу (=СН-), либо атом азота (=N-). Z представляет либо атом серы (-S-), либо группу -СН=СН-.

Группа G² выбрана из групп общих формул 9-11

В указанных формулах V представляет двухвалентный остаток, выбранный из атомов кислорода (=О) и серы (=S) и цианимидной группы (=N-CN).

В общей формуле 9 Ar представляет ароматическую группу, выбранную из фенильной, пиридильной, нафтильной и моно- или полизамещенных фенильной и пиридильной групп, где заместители выбраны из атомов фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br) и алкильной, гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH₂), моно- и диалкиламино- (-NH-алкил и -N(алкил)₂), нитро- (-NO₂), карбокси- (-СО₂Н) и цианогрупп (-CN). Числа с, d и е, независимо, равны нулю или 1, при условием, что d и е не равны оба нулю.

В общей формуле 10 D представляет ковалентную связь или иминогруппу (-NH-). Группа R⁷ представляет атом водорода (Н), алкильную или алкенильную группу или группу -COR⁸, в которой R⁸ представляет гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичную амино- (-NH₂) или моно- или диалкиламиногруппу (-NH-алкил и N(алкил)₂) или циклическую аминогруппу, выбранную из пирролидинила (-N(CH₂)₄) и пиперидинила (-N(CH₂)₅). Число f равно нулю, 1, 2, 3 или 4.

В общей формуле 11 Е¹ и Е² представляют либо два одновалентных атома или группы, которые могут быть одинаковыми или разными, либо вместе они представляют двухвалентный атом или группу. Когда Е¹ и Е² представляют одновалентные атомы или группы, они могут быть, оба одновременно, атомами водорода (Н) или фтора (F) или метоксигруппами (-ОМе) или один может быть атомом фтора (F), хлора (Cl) или брома (Br) или гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), бензилокси- (-OBn), фенокси- (-OPh), ацетокси- (-ОАс), азидо- (-N₃), первичной амино- (-NH₂), бензиламино- (-NHBn) или ацетамидогруппой (-NHAc) и другой представляет атом водорода (Н). Когда Е¹ и Е² вместе представляют двухвалентный атом или группу, они могут быть атомом кислорода (=О) или α,ω-диокса- или -дитиаполиметиленовой группой (-О(СН₂)_gO- или -S(CH₂)_gS-), в которой число g равно 2 или 3.

F¹ и F² могут оба представлять атом водорода (Н). В альтернативном случае они могут вместе представлять атом кислорода (=О) или серы (=S). L представляет группу, выбранную из гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH₂) и моноалкиламиногрупп (-NH-алкил) и -NR⁹R¹⁰, где либо R⁹ и R¹⁰ каждый представляют алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными, либо вместе они представляют полиметиленовую группу (-(СН₂)_h-), в которой h может быть равно 3, 4 или 5, или -(СН₂)₂О(СН₂)₂-.

Используемый здесь термин "алкил" включает насыщенные углеводородные остатки, в том числе неразветвленные, разветвленные и циклические группы с числом атомов углерода вплоть до шести. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, неопентильную и циклогексильную группы.

Термин "алкенил" включает мононенасыщенные углеводородные остатки, в том числе неразветвленные, разветвленные и циклические группы с числом атомов углерода от двух до шести. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винильную, 1-пропенильную, аллильную, 2-метил-2-пропенильную, 2-бутенильную, 3-циклопентенильную и 2,3-диметил-2-бутенильную группы.

Некоторые соединения в пределах объема настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, когда W представляет азот и R¹ или R² представляет гидроксигруппу, или когда Ar представляет пиридил, дополнительно замещенный гидроксигруппой, образовавшийся гидроксипиридин может существовать в виде таутомера пиридона. Считается, что все такие таутомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Некоторые соединения общей формулы 1 способны образовывать соли с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие один или несколько основных атомов азота, могут образовывать аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислотные группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, которые имеют как кислотные, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвиттерионы). Поскольку эти соли являются фармацевтически приемлемыми, они включены в объем изобретения.

Предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 1. Более предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой 1, в которой W представляет С-R⁴. Еще более предпочтительным является такое соединение, у которого, по меньшей мере, один из R¹-R⁴ является другим, чем водород. Наиболее предпочтительным является соединение, у которого один из R¹-R⁴ представляет метил, хлор или фтор и другие три представляют водород.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 2. Более предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой 2, в которой R² и R³ представляют оба водород.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общими формулами 1 и 2, в которых G¹ представляет группу, соответствующую любой из общих формул 3-7. Более предпочтительным является соединение, у которого Y представляет СН. Еще более предпочтительным является соединение, у которого Z представляет -СН=СН-, так что образуется бензольное кольцо. В альтернативном случае Z может быть S, которая замыкает кольцо тиофена. Когда Y представляет N, особенно предпочтительно, чтобы Z был -СН=СН-, так чтобы замыкалось кольцо пиридина.

В пределах вышеуказанного предпочтительного воплощения более предпочтительными соединениями являются соединения, у которых G¹ представляет группу в соответствии с общей формулой 3, особенно те, у которых А¹ представляет СН₂ и оба А² и А³ представляют СН, и соединения, у которых G¹ представляет группу, соответствующую общей формуле 6, особенно те, у которых А¹¹ представляет СН и А¹² представляет S.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 1 или 2, в которой G¹ представляет группу, соответствующую общей формуле 8. Более предпочтительным является соединение, у которого один из А¹⁶ и А¹⁷ представляет СН₂. Еще более предпочтительным является соединение, у которого как А¹⁶, так и А¹⁷ представляют СН₂.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G² представляет группу, соответствующую общей формуле 9. Более предпочтительными являются те соединения, у которых Ar представляет моно- или полизамещенный фенил. Еще более предпочтительными являются фенильные группы, имеющие, по меньшей мере, два галогена (фтор или хлор) в качестве заместителей. Наиболее предпочтительно, когда Ar представляет 2,6-дифторфенил.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G² представляет группу, соответствующую общей формуле 10. Более предпочтительными являются те соединения, у которых R⁷ представляет COR⁸. Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых R⁸ представляет N(алкил)₂.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G² представляет группу, соответствующую общей формуле 11. Более предпочтительными являются соединения, у которых F¹ и F² вместе представляют =О. Предпочтительными являются также те соединение, у которых как Е¹, так и Е² представляют Н или один из них представляет Н и другой представляет О-алкил. Для тех соединений, у которых один из Е¹ и Е² представляет Н и другой представляет О-алкил, предпочтительно, чтобы стереохимия у центра СЕ¹Е² имела R-абсолютную конфигурацию. Далее предпочтительно, чтобы стереохимия, соседняя с атомом азота кольца, была S-абсолютной конфигурацией. Эти конфигурации иллюстрируются ниже.

Хотя характеристики вышеуказанных предпочтительных воплощений изобретения являются независимыми друг от друга, они могут быть объединены в воплощениях, которые являются более предпочтительными. Таким образом, очень предпочтительными воплощениями изобретения являются те соединения, которые объединяют предпочтительные значения для W и R¹-R⁴ с предпочтительными значениями для G¹ и G².

Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является соединение, выбранное из следующих:

1-(4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин,

1-(3-хлор-4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)уреидометил]бензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин,

4-(3-хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[3,2-b]азепин,

1-(3-хлор-4-(3-(метилоксикарбонил)пропаноиламинометил)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин,

1-(2-метил-4-(5-(3-пиридилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-1-илкарбонил)бензил)-3-(метилоксикарбонилметил) мочевина,

N,N-диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,

N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло [2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,

N,N-диметилтиоамид (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина.

В пределах данного перечня соединений двумя соединениями, которые проявляют оптимальный баланс свойств, являются N,N-диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина и N,N-диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина.

Настоящее изобретение далее включает фармацевтические композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение в соответствии с вышеуказанным описанием в качестве активного ингредиента. Композиция может содержать также второй фармакологический агент, такой как спазмолитический агент или блокатор калиевых каналов, причем известно в данной области, что эти агенты уменьшают интенсивность симптомов дисфункции мочевого пузыря. Композиция предпочтительно содержит только один активный компонент. Композиция может содержать эксципиенты, выбранные из связующих агентов, наполнителей, диспергаторов, растворителей, стабилизирующих агентов и тому подобное, причем такие эксципиенты обычно известны в данной области.

Используемые эксципиенты будут зависеть от предполагаемой природы композиции, которая, в свою очередь, будет зависеть от предполагаемого пути введения. Введение может быть оральным, через слизистую оболочку (таким как сублингвальное, трансбуккальное, интраназальное, вагинальное и ректальное), чрескожным или посредством инъекции (такой как подкожная, внутримышечная и внутривенная). Обычно предпочтительным является оральное введение. Для орального введения препаративная форма будет в виде таблетки или капсулы. Другие препаративные формы включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и тому подобное.

В следующем аспекте настоящим изобретением является способ лечения или регулирования некоторых физиологических дисфункций человека. Данный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с вышеуказанным описанием в качестве активного ингредиента. Соединения действуют, чтобы снизить диурез, и, таким образом, способ изобретения можно применять для всех состояний, в которых повышенный диурез является связанным фактором. Соединения повышают также продуцирование белков коагуляции крови, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда, и, таким образом, их можно применять при лечении нарушений кровотечения.

В предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является центральный несахарный диабет. Это состояние является состоянием, вызванным неспособностью организма продуцировать и секретировать физиологически активный вазопрессин, результатом которого является то, что значительно снижается повторное поглощение воды и образуются большие объемы мочи.

В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является ночной энурез. Его определяют как опорожнение мочевого пузыря во время сна индивидуума. Оно является состоянием, которым в основном страдают дети, и ряд факторов можно включить в его этиологию.

В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является никтурия. Ее определяют как продуцирование достаточного количества мочи в течение ночи, которое требуется индивидууму для просыпания и опорожнения его (или ее) мочевого пузыря. К тому же, это состояние может быть результатом ряда факторов.

В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является недержание мочи. Это состояние характеризуется, частично, пониженной емкостью мочевого пузыря и его регуляцией, так что имеет место непроизвольное мочеиспускание, если мочевой пузырь часто не опорожняется. Недержание делится на два состояния, стрессовое недержание и позывное недержание. Считается, что включен ряд этиологических факторов. Лечение в соответствии с изобретением особенно полезно для замедления необходимости опорожнения мочевого пузыря ("отсрочки опорожнения"), чтобы дать возможность пациенту, страдающему недержанием мочи, иметь сухой период из нескольких часов (например, до четырех часов). Такая отсрочка опорожнения может быть также полезной для популяции, не страдающей недержанием мочи, например для людей, обязанных оставаться на заседании в течение продолжительных периодов.

В другом предпочтительном воплощении подвергаемым лечению состоянием является гемофилия А или болезнь Виллебранда. Это то состояние, при котором продуцирование фактора VIII или фактора фон Виллебранда снижается и индивидуум страдает продолжительным кровотечением.

В другом предпочтительном воплощении композицию вводят перед хирургической операцией (включая зубную хирургию) для повышения свертываемости крови и, таким образом, снижения периоперационной потери крови.

Введение композиций настоящего изобретения обычно проводят под наблюдением врача. Врач определяет количество композиции, которое нужно ввести, и схему приема лекарственного средства, принимая во внимание физическое состояние пациента и терапевтические цели. Для взрослого пациента с несахарным диабетом типичная доза может быть между 50 мг и 1 г активного соединения в день, применяемого в виде одной таблетки или в виде до четырех таблеток на протяжении дня. Для путей введения, других, чем оральный путь, количество соединения можно снизить, поскольку неоральные пути проявляют тенденцию быть более эффективными в смысле доставки терапевтических агентов в большой круг кровообращения. Для лечения болезни Виллебранда и гемофилии А количество соединения может требоваться больше, чем для лечения несахарного диабета.

Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием способов, обычно известных в данной области. Можно считать, что соединения общих формул 1 и 2 состоят из трех связанных фрагментов, G¹, G² и центральной ароматической части (которая будет называться здесь "ядром"). Реагенты, соответствующие трем фрагментам, обычно получают раздельно и затем объединяют на последней стадии синтеза.

Некоторые примеры различных групп и заместителей могут быть несовместимыми с этой "структурой" и поэтому будут требовать использования защитных групп. Использование защитных групп хорошо известно в данной области (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981). Конкретными группами, которые могут требовать защиты, являются амины (защищенные в виде амидов или карбаматов), спирты (защищенные в виде сложных эфиров или простых эфиров) и карбоновые кислоты (защищенные в виде сложных эфиров). Для целей данного обсуждения будет принято, что такие защитные группы, когда они необходимы, являются подходящими.

Для получения соединений формул 1 и 2 три фрагмента можно соединить в соответствии с двумя стратегиями. По первой фрагменты, соответствующие G¹ и ядру, соединяют с получением фрагмента, соответствующего ядро-G¹, который затем соединяют с фрагментом G². По второй фрагменты, соответствующие ядру и G², соединяют с получением фрагмента, соответствующего G²-ядро, который затем соединяют с фрагментом G¹. Химия, которая заключается в конденсации фрагмента G¹ с фрагментом ядром и которая заключается в конденсации фрагмента ядра с фрагментом G², будет одинаковой, независимо от того, какой стратегии следуют.

Образование фрагмента ядро-G¹

Синтез данного фрагмента требует образования амидной связи между двумя частями. Реакции этого типа хорошо известны в данной области. Наиболее удобно, когда хлорангидриду кислоты, соответствующему фрагменту ядру, дают возможность взаимодействовать со свободной вторичной аминогруппой кольца азепина G¹. Такое взаимодействие обычно проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной или незначительно более низкой температуре. Обычно добавляют основание в виде третичного амина, такого как триэтиламин или диметиламинопиридин. В альтернативном случае карбоновую кислоту, соответствующую фрагменту ядру, можно конденсировать со вторичной аминогруппой с использованием одного из многих реагентов, которые были разработаны для образования амидных связей в области химии пептидов. Примеры таких реагентов включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), ВОР (гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония), PyBOP® (гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония), PyBroP®(гексафторфосфат(бромтрипирролидинофосфония) и HBTU (гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония). Известны также другие реагенты. Детали синтетического способа будут зависеть от конкретного выбранного реагента, но обычно они включают использование апротонного растворителя и основания в виде третичного амина, как описано выше. Либо реагент добавляют к смеси карбоновой кислоты и азепина, либо карбоновую кислоту и реагент предварительно смешивают с образованием реакционноспособного промежуточного продукта (который не выделяют), к которому добавляют азепин.

Образование фрагмента G²-ядро

В зависимости от природы G² связь G²-ядро может быть частью амида или тиоамида, сульфонамида, мочевины или тиомочевины, сульфонилмочевины или сульфонилтиомочевины или цианоамидина, цианогуанидина или сульфонилцианогуанидина. Химия, включенная в получение связи G²-ядро, будет различной для каждого из этих соединений.

(i.a) Амиды {G²=10, D=ковалентная связь, V=O}

Эти соединения можно получить взаимодействием карбоновой кислоты или хлорангидрида кислоты, соответствующего фрагменту G², с первичной аминогруппой фрагмента ядра. Условия взаимодействия обычно сходны с условиями, описанными для образования связи ядро-G¹, за исключением того, что первичный амин является более реакционноспособным, чем азот азепина, и поэтому можно использовать более низкие температуры и более короткое время взаимодействия.

(i.b) Тиоамиды {G²=10, D=ковалентная связь, V=S}

Эти соединения можно получить взаимодействием подходящего тиокарбонильного соединения, такого как дитиоэфир (RCS₂R^'), с первичным амином способом, аналогичным способу, описанному для указанных выше соответствующих амидов. В альтернативном случае их можно получить из соответствующих амидов (V=O) взаимодействием с реагентом Лавессона (Lawesson).

(ii) Сульфонамиды {G²=9, d=1, e=нулю}

Эти соединения обычно получают взаимодействием сульфонилхлорида, соответствующего фрагменту G², с первичным амином фрагмента ядра. Взаимодействие обычно проводят в условиях, сходных с условиями, описанными выше для взаимодействия хлорангидрида карбоновой кислоты с первичным амином, которое дает амиды.

(iii.a) Мочевины {G²=9, d=нулю, е=1, V=O; G²=10, D=NH, V=O; G²=11, V=O}

Эти соединения можно получить взаимодействием амина с изоцианатом или его эквивалентом. Вследствие симметрии функциональной группы мочевины имеется возможность выбрать, который компонент действует в качестве амина и который действует в качестве изоцианата. Наиболее простым является случай, когда G² представляет группу, соответствующую 9 или 10, соответствующий изоцианат легко доступен. Его можно легко подвергнуть взаимодействию с первичным амином фрагмента ядра в апротонном растворителе без необходимости в дополнительных регентах. Когда G² представляет группу, соответствующую 11, изоцианат не является доступным, и вместо него можно использовать карбамоилхлорид. Карбамоилхлорид обычно получают непосредственно перед использованием обработкой соответствующего вторичного амина фосгеном или эквивалентным реагентом, таким как дифосген или трифосген. В альтернативном случае, использование карбонилдиимидазола приводит к образованию производного карбамоилимидазола, которое можно использовать вместо карбамоилхлорида. Взаимодействие карбамоилхлорида с первичным амином обычно требует добавления основания в виде третичного амина для нейтрализации образованного хлорида водорода.

В некоторых случаях может быть предпочтительно обрабатывать первичный амин, соответствующий фрагменту ядру, фосгеном (или карбонилдиимидазолом) с образованием изоцианата, который можно затем подвергнуть взаимодействию с первичным или вторичным амином, соответствующим фрагменту G².

(iii.b) Тиомочевины {G²=9, d = нулю, е=1, V=S; G²=10, D=NH, V=S; G²=11, V=S}

Эти соединения можно получить способами, аналогичными способам, описанным выше для мочевин, просто посредством использования соответствующих изотиоцианатных и тиофосгеновых соединений.

(iv.a) Сульфонилмочевины {G²=9, d=1, e=1, V=О}

Эти соединения можно получить взаимодействием первичного амина, соответствующего фрагменту ядру, с подходящим сульфонилизоцианатом. Условия реакции похожи на условия, описанные выше для взаимодействия амина с изоцианатом для получения мочевин.