Мускариновые агонисты

Мускариновые агонисты

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые воздействуют на холинергические рецепторы, особенно, мускариновые рецепторы. Настоящее изобретение предлагает соединения, которые являются агонистами холинергических рецепторов, включая мускариновые рецепторы, особенно подтипы m1 и m4 мускариновых рецепторов. Изобретение предлагает также способы использования предложенных соединений для модуляции состояний, связанных с холинергическими рецепторами, особенно для лечения или ослабления симптомов болезненных состояний, связанных с мускариновыми рецепторами, например подтипами m1 или m4 рецепторов.

Предпосылки создания изобретения

Мускариновые холинергические рецепторы опосредуют действия нейротрансмиттера ацетилхолина в центральной и периферической нервных системах, желудочно-кишечной системе, сердце, железах внутренней секреции, легких и других тканях. Мускариновые рецепторы играют центральную роль в центральной нервной системе в отношении высших познавательных функций, а также в периферической парасимпатической нервной системе. Идентифицировано пять различных подтипов мускариновых рецепторов, m1-m5. Подтип m1 является преобладающим подтипом, обнаруженным в коре головного мозга, и полагают, что этот подтип принимает участие в регулировании познавательных функций; m2 является преобладающим подтипом, обнаруженным в сердце, и полагают, что этот подтип принимает участие в регулировании частоты сердечных сокращений; m3, как полагают, принимает участие в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также в потоотделении и слюноотделении; m4 присутствует в головном мозге и может принимать участие в способности к передвижению, и m5 присутствует в головном мозге и может принимать участие в некоторых функциях центральной нервной системы, связанных с допаминергической системой.

Состояния, связанные с познавательной недостаточностью, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются снижением (потерей) уровня ацетилхолина в головном мозге. Считается, что это является результатом дегенерации холинергических нейронов в базальном переднем мозге, которые иннервируют участки ассоциативной зоны коры головного мозга и гиппокампа, который принимает участие в высших процессах.

Попытки повысить уровни ацетилхолина были сфокусированы на повышении уровней холина, предшественника синтеза ацетилхолина, и на блокировании ацетилхолинэстеразы (AChE), фермента, который метаболизирует ацетилхолин. Введение холина или фосфатидилхолина было не очень успешным. Ингибиторы AChE проявляли некоторую терапевтическую эффективность, но могли вызвать холинергические побочные эффекты вследствие стимуляции периферического ацетилхолина, включая абдоминальные спазмы, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, потерю массы, миопатию и депрессию. Желудочно-кишечные побочные эффекты наблюдали почти у трети пациентов, подвергаемых лечению. Кроме того, некоторые ингибиторы AChE, такие как такрин, как было также обнаружено, вызывают значительную гепатотоксичность с повышением уровня трансаминаз печени, наблюдаемым приблизительно у 30% пациентов. Побочные действия ингибиторов AChE ограничивают их клиническую эффективность.

Обнаружено, что известные мускариновые агонисты m1, такие как ареколин, являются слабыми агонистами подтипа m2, а также m3, и не являются очень эффективными при лечении познавательной недостаточности, наиболее вероятно, вследствие ограничивающих дозу побочных действий.

Существует потребность в соединениях, которые повышают передачу сигнала ацетилхолином или действуют в головном мозге. Конкретно, существует потребность в мускариновых агонистах, которые являются активными в отношении различных подтипов мускариновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе. Кроме того, существует потребность в более высокоселективных мускариновых агонистах, таких как m1- или m4-селективные агенты, как в качестве фармакологических средств, так и в качестве терапевтических агентов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые воздействуют на холинергические, особенно, мускариновые рецепторы, которые обладают агонистической активностью у подтипов m1 или m4 мускариновых рецепторов или у обоих. Соединения изобретения являются соединениями общей формулы (I):

где:

Z₁ представляет CR₁ или N, Z₂ представляет CR₂ или N, Z₃ представляет CR₃ или N и Z₄ представляет CR₄ или N, где не более чем два из Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются N;

W₁ представляет О, S или NR₅, один из W₂ и W₃ представляет N или CR₆ и другой из W₂ и W₃ представляет CG; W₁ представляет NG, W₂ представляет CR₅ или N и W₃ представляет CR₆ или N; или W₁ и W₃ представляют N и W₂ представляет NG;

G представляет собой формулу (II):

Y представляет О, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -NR₇-, -CH=N- или отсутствует;

р равно 1, 2, 3, 4 или 5;

Z представляет CR₈R₉ или отсутствует;

каждый t равно 1, 2 или 3;

каждый R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо, представляет Н, амино, гидроксил, галоген или неразветвленный или разветвленный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-гетероалкил, С_1-6-галогеналкил, -CN, -CF₃, -OR₁₁, -COR₁₁, -NO₂, -SR₁₁, -NHC(O)R₁₁, -C(O)NR₁₂R₁₃, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃, -SO₂NR₁₂R₁₃, -OC(O)R₁₁, -O(CH₂)_qNR₁₂R₁₃ или -(CH₂)_qNR₁₂R₁₃, где q равно целому числу от 2 до 6, или R₁ и R₂ вместе образуют -NH-N=N- или R₃ и R₄ вместе образуют -NH-N=N-;

каждый из R₅, R₆ и R₇, независимо, представляет Н, С_1-6-алкил; формил; С_3-6-циклоалкил; С_5-6-арил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом; или С_5-6-гетероарил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом;

каждый из R₈ и R₉, независимо, представляет Н или С_1-8-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;

R₁₀ представляет неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_1-8-алкилиден, С_1-8-алкокси, С_1-8-гетероалкил, С_1-8-аминоалкил, С_1-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_1-8-гидроксиалкокси, С_1-8-гидроксиалкил, -SH, С_1-8-алкилтио, -О-СН₂-С_5-6-арил, -С(О)-С_5-6-арил (замещенный С_1-3-алкилом или галогеном), С_5-6-арил, С_5-6-циклоалкил, С_5-6-гетероарил, С_5-6-гетероциклоалкил, -NR₁₂R₁₃, -C(O)NR₁₂R₁₃, -NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃, -CR₁₁R₁₂R₁₃, -OC(O)R₁₁, -(O)(CH₂)_sNR₁₂R₁₃ или -(CH₂)_sNR₁₂R₁₃, причем s равно целому числу от 2 до 8;

R'₁₀ представляет Н, неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_1-8-алкилиден, С_1-8-алкокси, С_1-8-гетероалкил, С_1-8-аминоалкил, С_1-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_1-8-гидроксиалкокси, С_1-8-гидроксиалкил или С_1-8-алкилтио;

каждый R₁₁, независимо, представляет Н, неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_2-8-гетероалкил, С_2-8-аминоалкил, С_2-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_2-8-гидроксиалкил, -С(О)-С_5-6-арил (замещенный С_1-3-алкилом или галогеном), С_5-6-арил, С_5-6-гетероарил, С_5-6-циклоалкил, С_5-6-гетероциклоалкил, -C(O)NR₁₂R₁₃, -CR₅R₁₂R₁₃, -(CH₂)_tNR₁₂R₁₃, причем t равно целому числу от 2 до 8; и

каждый R₁₂ и R₁₃, независимо, представляет Н, С_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил; С_5-6-арил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом, или С_5-6-гетероарил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом, или R₁₂ и R₁₃ вместе образуют циклическую структуру;

или их фармацевтически приемлемыми солями, эфирами и пролекарствами.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, эфиров или пролекарств.

Изобретение относится также к способам повышения активности холинергического рецептора, включающим контактирование холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, с эффективным количеством соединения формулы (I), а также наборам для осуществления способа. Рецептор, предпочтительно, является мускариновым рецептором подтипа m1 или m4. Рецептор может быть расположен в центральной нервной системе, периферической нервной системе, желудочно-кишечной системе, сердце, железах внутренней секреции или легких, и рецептор может быть усеченным, мутированным или модифицированным холинергическим рецептором.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу активации холинергического рецептора, включающему контактирование холинергического рецептора или системы, содержащей холинергический рецептор, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), а также к наборам для проведения способа. В предпочтительном осуществлении соединение является селективным в отношении подтипа m1 или m4 мускаринового рецептора или для обоих подтипов. В другом предпочтительном осуществлении соединение оказывает слабое действие или не оказывает его на активность m2 или m3.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения болезненного состояния, связанного с холинергическим рецептором, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений изобретения. Изобретение относится также к набору для проведения способа. Болезненные состояния, которые лечат, включают, но не ограничиваются перечисленным, состояния дисфункции познавательной способности, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит визуального восприятия, депрессию, боль, нарушения сна и психоз. Болезненные состояния включают также, но не ограничиваются перечисленным, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, атаксию Фридериха, синдром Жиля де ла Туретта, синдром Дауна, болезнь Пика, деменцию pugilistica, клиническую депрессию, возрастное отклонение в познавательной способности, нарушение, связанное с дефицитом внимания, и синдром внезапной смерти внешне здоровых младенцев.

Изобретение далее относится к способам лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с пониженными уровнями ацетилхолина, включающим введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения изобретения.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения изобретения.

Еще в одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения глаукомы. Способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения изобретения.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ идентификации предрасположенности к генетическому полиморфизму субъекта, который восприимчив к соединению изобретения. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения; измерение ответной реакции указанного субъекта на соединение (посредством чего идентифицируют восприимчивого субъекта, имеющего ослабленное (клинически не проявляющееся) болезненное состояние, связанное с холинергическим рецептором), и идентификацию генетического полиморфизма у восприимчивого субъекта, где указанный генетический полиморфизм приводит к предрасположенности субъекта к восприимчивости к соединению.

Настоящее изобретение относится также к способу идентификации субъекта, подходящего для лечения соединением изобретения, и наборам для такой идентификации. Способ включает обнаружение присутствия полиморфизма у субъекта, где полиморфизм приводит к предрасположенности указанного субъекта к восприимчивости к соединению и где присутствие полиморфизма указывает на то, что субъект подходит для лечения соединением.

Подробное описание изобретения

Определения

Для целей настоящего описания следующие определения во всей их полноте будут использованы для определения технических терминов и для определения объема химических соединений, защиту которых определяют в формуле изобретения.

Термин "рецептор" включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может воздействовать на клеточную физиологию, когда его ингибируют или стимулируют лигандом. В типичном случае рецептор включает внеклеточный домен со связывающим лиганд свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("сигнальная трансдукция"). Рецептор включает также любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, включающую частично или все последовательности рецептора.

"Лиганд" означает любое вещество, которое взаимодействует с рецептором.

"Агонист" определяют как соединение, которое повышает активность рецептора при взаимодействии его с рецептором.

"Рецептор m1" определяют как рецептор, имеющий активность, соответствующую активности подтипа m1 мускаринового рецептора, характеризующейся посредством молекулярного клонирования и фармакологии.

"Селективный" или "селективность" определяют как способность соединения вызывать нужную реакцию определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора при меньшей или незначительной реакции со стороны других типов рецептора. "Селективный" или "селективность" соединения, являющегося мускариновым рецептором m1 или m4, означает способность соединения повышать активность мускаринового рецептора m1 или m4, соответственно, вызывая незначительную активность или не вызывая активность других подтипов, включая подтипы m3 и m5, предпочтительно, подтипа m2. Соединения настоящего изобретения могут также проявлять селективность по отношению к рецепторам как m1, так и m4, т.е. повышать активность мускариновых рецепторов как m1, так и m4, при незначительной активности или отсутствии активности других подтипов, включая подтипы m3 и m5, предпочтительно, подтипа m2.

Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно, млекопитающему или человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый здесь термин "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических агентов, независимо от того, вводят ли их in vitro или in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных агентов, одновременную доставку смеси агентов; а также доставку одного агента после доставки второго агента или дополнительных агентов. Агенты, которые вводят совместно, предназначаются в типичном случае для действия в сочетании друг с другом.

Термин "эффективное количество", используемый здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, организме животного или человека, которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, и которое включает облегчение или ослабление симптомов заболевания, подвергаемого лечению.

"Алкил" означает группу алкана с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода в цепи, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Термин "гетероалкил" предназначен для обозначения группы алкана, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N.

"Алкенил" означает группу алкена с неразветвленной или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода в цепи, термин "алкинил" предназначен для обозначения группы алкина с неразветвленной или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода в цепи.

Термины "арил" и "циклоалкил", предпочтительно, относится к структурам моно- или бициклических колец, включающих 5-12 атомов углерода, более предпочтительно, моноциклическим кольцам, включающим 5 или 6 атомов углерода. Когда такие кольца включают один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О (т.е. гетероциклические или гетероарильные кольца), такие кольца включают всего от 5 до 12 атомов, более предпочтительно, 5 или 6 атомов. Гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются перечисленным, фурил, пирролил, пиразолил, тиенил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолинил, имидазолидинил и тому подобное. Кольцо может быть замещено одной или несколькими группами, включенными в приведенное выше определение R₂. Понятно, что заместители С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-алкокси, С_1-6-гетероалкил, С_1-6-аминоалкил, С_1-6-галогеналкил или С_1-6-алкоксикарбонил, если они присутствуют, могут быть замещены одним или несколькими гидроксилами, С_1-4-алкокси, галогенами, циано, амино или нитро.

Используемый здесь термин "галоген" включает хлор, фтор, которые являются предпочтительными, и иод и бром.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами холинергических рецепторов, включая мускариновые рецепторы. Настоящее изобретение, особенно, относится к соединениям, которые являются селективными для подтипа m1 или m4 мускаринового рецептора или для обоих типов. Соединения, предложенные настоящим изобретением, обладают терапевтическим действием и их можно использовать для лечения болезненных состояний, ассоциированных с холинергическими рецепторами, например, недостаточности познавательной способности при болезни Альцгеймера, глаукомы, боли или шизофрении.

В соответствии с одним воплощением, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где:

Z₁ представляет CR₁ или N, Z₂ представляет CR₂ или N, Z₃ представляет CR₃ или N и Z₄ представляет CR₄ или N, но не более чем два из Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются N;

W₁ представляет О, S или NR₅, один из W₂ и W₃ представляет N или CR₆ и другой из W₂ и W₃ представляет CG; W₁ представляет NG, W₂ представляет CR₅ или N и W₃ представляет CR₆ или N; или W₁ представляет N, W₂ представляют NG и W₃ представляет N;

G представляет собой формулу (II):

Y представляет О, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -NR₇-, -CH=N- или отсутствует;

р равно 1, 2, 3, 4 или 5;

Z представляет CR₈R₉ или отсутствует;

каждый t равен 1, 2 или 3;

каждый R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо, представляет Н, амино, гидроксил, галоген или неразветвленный или разветвленный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-гетероалкил, С_1-6-галогеналкил, -CN, -CF₃, -OR₁₁, COR₁₁, -NO₂, -SR₁₁, -NHC(O)R₁₁, -C(O)NR₁₂R₁₃, -NR₁₂R₁₃, -NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃, -SO₂NR₁₂R₁₃, -OC(O)R₁₁, -O(CH₂)_qNR₁₂R₁₃ или -(CH₂)_qNR₁₂R₁₃, где q равно целому числу от 2 до 6, или R₁ и R₂ вместе образуют -NH-N=N- или R₃ и R₄ вместе образуют -NH-N=N-;

каждый из R₅, R₆ и R₇, независимо, представляет Н, С_1-6-алкил; формил; С_3-6-циклоалкил; С_5-6-арил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом; или С_5-6-гетероарил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом;

каждый из R₈ и R₉, независимо, представляет Н или С_1-8-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;

R₁₀ представляет неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_1-8-алкилиден, С_1-8-алкокси, С_1-8-гетероалкил, С_1-8-аминоалкил, С_1-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_1-8-гидроксиалкокси, С_1-8-гидроксиалкил, -SH, С_1-8-алкилтио, -О-СН₂-С_5-6-арил, -С(О)-С_5-6-арил (замещенный С_1-3-алкилом или галогеном), С_5-6-арил, С_5-6-циклоалкил, С_5-6-гетероарил, С_5-6-гетероциклоалкил, -NR₁₂R₁₃, -C(O)NR₁₂R₁₃, -NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃, -CR₁₁R₁₂R₁₃, -OC(O)R₁₁, -(O)(CH₂)_sNR₁₂R₁₃ или -(CH₂)_sNR₁₂R₁₃, причем s равно целому числу от 2 до 8;

R'₁₀ представляет Н, неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_1-8-алкилиден, С_1-8-алкокси, С_1-8-гетероалкил, С_1-8-аминоалкил, С_1-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_1-8-гидроксиалкокси, С_1-8-гидроксиалкил или С_1-8-алкилтио;

каждый R₁₁, независимо, представляет H, неразветвленный или разветвленный С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, С_2-8-гетероалкил, С_2-8-аминоалкил, С_2-8-галогеналкил, С_1-8-алкоксикарбонил, С_2-8 -гидроксиалкил, -С(О)-С_5-6 -арил (замещенный С_1-3-алкилом или галогеном), С_5-6-арил, С_5-6-гетероарил, С_5-6-циклоалкил, С_5-6-гетероциклоалкил, -C(O)NR₁₂R₁₃, -CR₅R₁₂R₁₃, (CH₂)_tNR₁₂R₁₃, причем t равно целому числу от 2 до 8; и

каждый R₁₂ и R₁₃, независимо, представляет Н, С_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил; С_5-6-арил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом, или С_5-6-гетероарил, необязательно замещенный галогеном или С_1-6-алкилом, или R₁₂ и R₁₃ вместе образуют циклическую структуру;

или их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам.

В соответствии с предпочтительным воплощением, t равно 2 и R'₁₀ представляет Н.

В соответствии с предпочтительным рядом воплощений, Y представляет -С(О)-, -NHC(O)-, S, O, -OC(O)- или отсутствует. В другом R₁₀ представляет алкил и Z₁ представляет CR₁ или N, Z₂ представляет CR₂, Z₃ представляет CR₃ или N и Z₄ представляет CR₄. В одном воплощении р равно 2. В другом R₅ представляет Н или С_1-6-алкил.

В одном предпочтительном воплощении каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄, независимо, представляет Н, галоген, -NO₂ или неразветвленный или разветвленный С_1-6-алкил или R₁ и R₂ вместе образуют -NH-N=N- или R₃ и R₄ вместе образуют -NH-N=N-.

Конкретные соединения изобретения включают:

3-[3-(4-метоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-этоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-пропоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-бутоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

3-[2-(4-метоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-этоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-пропоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-бутоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

3-[2-(4-метоксипиперидин)-1-илэтил]бензо[d]изоксазол;

3-[2-(4-бутоксипиперидин)-1-илэтил]бензо[d]изоксазол;

3-[2-(4-метоксипиперидин)-1-илпропил]бензо[d]изоксазол;

3-[3-(4-бутоксипиперидин)-1-илпропил]бензо[d]изоксазол;

3-[4-(4-метоксипиперидин)-1-илбутил]бензо[d]изоксазол;

3-[4-(4-бутоксипиперидин)-1-илбутил]бензо[d]изоксазол;

1-[3-(4-метоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-этоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-пропоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-бутоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индол;

1-[2-(4-метоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-этоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-пропоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-бутоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-индол;

1-[3-(4-метоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-этоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-пропоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-бутоксипиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-метоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-этоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-пропоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-бутоксипиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-метоксипиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-этоксипиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-пропоксипиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-бутоксипиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-метоксиметилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-этоксиметилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-пропоксиметилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-метилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-этилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-н-пропилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

1-[4-(4-н-бутилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

2-[4-(4-метилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

2-[4-(4-этилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

2-[4-(4-н-пропилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

2-[4-(4-н-бутилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотриазол;

2-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

2-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

2-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

2-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

2-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

2-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

2-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

2-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-(4-метилпиперидин)бутанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-(4-этилпиперидин)бутанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-(4-н-пропилпиперидин)бутанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-(4-н-бутилпиперидин)бутанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-(4-метилпиперидин)пропанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-(4-этилпиперидин)пропанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-(4-н-пропилпиперидин)пропанон;

1-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-(4-н-бутилпиперидин)пропанон;

3-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

3-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

3-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

3-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

1-(3-бензофуран-3-илпропил)-4-метилпиперидин;

1-(3-бензофуран-3-илпропил)-4-этилпиперидин;

1-(3-бензофуран-3-илпропил)-4-н-пропилпиперидин;

1-(3-бензофуран-3-илпропил)-4-н-бутилпиперидин;

3-(3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил)бензо[d]изотиазол;

3-(3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил)бензо[d]изотиазол;

3-(3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил)бензо[d]изотиазол;

3-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)бензо[d]изотиазол;

1-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

1-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

1-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

1-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

1-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

1-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

1-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-индазол;

2-[4-(4-метилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотиазол;

2-[4-(4-этилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотиазол;

2-[4-(4-н-пропилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотиазол;

2-[4-(4-н-бутилпиперидин)-1-илбутил]-1Н-бензотиазол;

2-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотиазол;

2-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотиазол;

2-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотиазол;

2-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]-1Н-бензотиазол;

2-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотиазол;

2-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотиазол;

2-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотиазол;

2-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]-1Н-бензотиазол;

2-[3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил]бензоксазол;

2-[3-(4-этилпиперидин)-1-илпропил]бензоксазол;

2-[3-(4-н-пропилпиперидин)-1-илпропил]бензоксазол;

2-[3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил]бензоксазол;

2-[2-(4-метилпиперидин)-1-илэтил]бензоксазол;

2-[2-(4-этилпиперидин)-1-илэтил]бензоксазол;

2-[2-(4-н-пропилпиперидин)-1-илэтил]бензоксазол;

2-[2-(4-н-бутилпиперидин)-1-илэтил]бензоксазол;

2-[4-(4-метилпиперидин)-1-илбутил]бензоксазол;

2-[4-(4-этилпиперидин)-1-илбутил]бензоксазол;

2-[4-(4-н-пропилпиперидин)-1-илбутил]бензоксазол;

2-[4-(4-н-бутилпиперидин)-1-илбутил]бензоксазол;

4,5-дифтор-2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-бензоимидазол;

6-фтор-5-нитро-2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-бензоимидазол;

5-трет-бутил-2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-бензоимидазол;

5-хлор-6-метил-2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-бензоимидазол;

4,6-дифтор-2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-бензоимидазол;

2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин;

8-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-9Н-пурин;

7-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-3,8-дигидроимидазо[4',5':3,4]бензо[1,2-d][1,2,3]триазол;

2-(3-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)пропил)-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензоимидазол;

3-метил-1-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индол;

5-бром-1-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индол;

3-формил-1-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индол;

7-бром-1-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индол;

3-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)бензо[d]изоксазол;

4-нитро-2-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-бензоимидазол;

5-нитро-2-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-бензоимидазол;

4-гидрокси-2-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-бензоимидазол;

4-метил-2-(3-(4-н-бутилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-бензоимидазол;

3-(2-(4-н-бутилпиперидин)этокси)-7-метилбензо[d]изоксазол;

1-(3-(4-метилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индазол;

1-(3-(4-пентилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индазол;

1-(3-(4-пропилпиперидин)-1-илпропил)-1Н-;

1-(3-(4-(3-метилбутил)пиперидин)-1-илпропил)-1Н-индазол;

1-(3-(4-пентилиденпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индазол;

1-(3-(4-пропилиденпиперидин)-1-илпропил)-1Н-индазол;

1-бензо[b]тиофен-2-ил-4-(4-бутилпиперидин-1-ил)бутан-1-он;

4-(4-бутилпиперидин-1-ил)-1-(3-метилбензофуран-2-ил)бутан-1-он;

4-(4-бутилпиперидин-1-ил)-1-(5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)бутан-1-он;

1-бензофуран-2-ил-4-(4-бутилпиперидин-1-ил)бутан-1-он;

1-(3-бромбензо[b]тиофен-2-ил)-4-(4-бутилпиперидин-1-ил)бутан-1-он;

1-(3-бензо[b]тиофен-2-илпропил)-4-бутилпиперидин;

1-(3-бензофуран-2-илпропил)-4-бутилпиперидин;

4-бутил-1-[3-(3-метилбензофуран-2-ил)пропил]пиперидин;

4-бутил-1-[3-(5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)пропил] пиперидин;

2-(3-иодпропил)бензо[b]тиофен;

1-(3-бензо[b]тиофен-2-илпропил)-4-метилпиперидин;

1-(3-бензо[b]тиофен-2-илпропил)-4-бензилпиперидин;

1-(3-бензо[b]тиофен-2-илпропил)-4-(2-метоксифенил)пиперидин;

2-(3-бромпропил)-2Н-бензотриазол;

2-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2Н-бензотриазол;

1-(3-бромпропил)-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-бензотриазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индол-3-карбальдегид;

{1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индол-3-ил}метанол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-фенил-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-3-хлор-1Н-индазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-нитро-1Н-индазол;

Бензо[d]изоксазол-3-ол;

3-(2-хлорэтокси)бензо[d]изоксазол;

3-[2-(4-Бутилпиперидин-1-ил)этокси]бензо[d]изоксазол;

3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-ол;

гидрохлорид 3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индола;

метиловый эфир 4-(4-бутилпиперидин-1-ил)масляной кислоты;

2-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1-метил-1Н-бензимидазол;

(2-(4-бутилпиперидин)-1-илэтил)амид 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-нитро-1Н-индазол;

2-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-нитро-2Н-индазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-метил-1Н-индол;

1-{1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индол-3-ил}этанон;

{1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индол-3-ил}ацетонитрил;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индол-3-карбонитрил;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,6-диметил-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5(6)-диметил-1Н-бензоимидазол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метокси-1Н-бензоимидазол;

{1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-бензоимидазол-2-ил} метанол;

1-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол;

трет-бутиловый эфир (2-триметилстаннилфенил)карбаминовой кислоты;

трет-бутиловый эфир [2-(4-хлорбутирил)фенил]карбаминовой кислоты;

трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-бутилпиперидин-1-ил)бутирил] фенил}карбаминовой кислоты;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индазол, HCl;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-нитро-1Н-индазол;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5,7-динитро-1Н-индазол;

4-(4-бутилпиперидин-1-ил)-1-(2-метилсульфанилфенил)бутан-1-он;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]бензо[d]изотиазол;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-5-метокси-1Н-индазол;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-4-метокси-1Н-индазол;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-6-метокси-1Н-индазол;

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индазол-4-ол (53MF51);

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индазол-6-ол (53MF52) и

3-[3-(4-бутилпиперидин-1-ил)пропил]-1Н-индазол-5-ол.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения изобретения, включая все соединения в диапазоне формулы (I).

В общем, соединения настоящего изобретения являются активными в отношении холинергических, особенно, мускариновых рецепторов. Предпочтительные соединения обладают общим свойством действия в качестве агонистов подтипа m1 или m4 мускариновых рецепторов или обоих типов. В предпочтительном осуществлении соединения настоящего изобретения являются селективными по отношению к m1, m4 или обоим подтипам мускариновых рецепторов из m1 и m4, т.е. соединения обладают слабым или не обладают по существу действием на другие типы мускариновых рецепторов. В типичном случае селективные для m1 и/или m4 соединения изобретения не оказывают действия на другие родственные рецепторы, включая G-белок-связанные рецепторы, например, серотонин, гистамин, допамин или адренергические рецепторы. Изобретение относится к соединениям, которые я