Антибактериальные агенты

Антибактериальные агенты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты и N-формилгидроксиламина, обладающим антибактериальной активностью, способам лечения с использованием таких соединений и к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки создания изобретения.

Известны многие классы антибактериальных агентов, включая пенициллины и цефалоспорины, тетрациклины, сульфонамиды, монобактамы, фторхинолоны и хинолоны, аминогликозиды, гликопептиды, макролиды, полимиксины, линкозамиды, триметоприм, хлорамфеникол. Фундаментальные механизмы действия этих антибактериальных классов отличаются друг от друга.

Резистентность бактерий ко многим известным антибактериальным агентам представляет собой все большие затруднения. В соответствии с этим существует необходимость создания альтернативных антибактериальных агентов, особенно таких, механизм действия которых значительно отличается от механизма действия известных классов таких агентов. Среди грамположительных патогенов, таких как Staphylococci, Streptococci, Mycobacteria и Enterococci, появились резистентные штаммы, что особенно затрудняет их уничтожение. Примерами таких штаммов являются резистентный к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), резистентный к метициллину, отрицательный по отношению к коагулозе Staphylococci (MRCNS), резистентный к пенициллину Streptococcus pneumoniae и множественно резистентный Enterococcus faecium.

Патогенные бактерии часто являются резистентными к аминогликозидам, β-лактамам (пенициллинам и цефалоспоринам) и хлорамфеникольным типам антибиотика. Эта резистентность включает ферментативную инактивацию антибиотика путем гидролиза или образования неактивных производных. Бета-лактамное семейство антибиотиков (пенициллины и цефалоспорин) характеризуются наличием β-лактамного кольца. Резистентность по отношению к этому семейству антибиотиков в клинических изолятах в большинстве случаев обусловлена образованием фермента «пенициллиназы» (β-лактамазы) резистентными бактериями, которые гидролизуют β-лактамное кольцо, тем самым устраняя его антибактериальную активность.

Недавно появились резистентные к ванкомицину штаммы enterococci (Woodford N. 1998 Glycopeptide - resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology, 41(10): 849-62). Резистентные к ванкомицину enterococci особенно опасны тем, что они часто являются причиной инфекций в больницах и резистентны к большинству антибиотиков. Ванкомицин связывает концевые D-Ala-D-Ala остатки стенки клеток предшественника пептидиогликана. Высокая резистентность к ванкомицину известна как VanA, она обусловлена генами, расположенными на транспозиционном элементе, который изменяет концевые остатки, образуя D-Ala-D-lac, уменьшая тем самым сродство к ванкомицину.

Вследствие быстрого возникновения резистентных ко многим лекарствам бактерий создание антибактериальных агентов с новыми механизмами действия, которые эффективны против возрастающего числа резистентных бактерий, особенно резистентных к ванкомицину enterococci и резистентных к β-лактамным антибиотикам бактерий, таким как резистентные к метициллину Staphylococcus aureus, имеет огромное значение.

Краткое описание изобретения.

Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что некоторые производные гидроксамовой кислоты и N-формилгидроксиламина имеют антибактериальную активность, и обеспечивает новую группу антибактериальных агентов. Было обнаружено, что соединения, которых касается данное изобретение, являются антибактериальными по отношению к ряду бактерий, причем активность против грамположительных организмов обычно больше, чем по отношению к грамотрицательным организмам. Многие соединения по изобретению обнаруживают активность против бактерий, ответственных за инфекцию дыхательных путей, таких как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Хотя установление механизма действия соединений, которых касается данное изобретение, представляет интерес, пригодными их делает способность ингибировать рост бактерий. Однако в настоящее время полагают, что их антибактериальная активность обусловлена, по меньшей мере частично, внутриклеточным ингибированием бактериальной полипептид-деформилазы (PDF; ЕС 3.5.1.31).

Все реакции синтеза белков, опосредованного рибосомами, начинаются с остатка метионина. В прокариотах метионильная группа, которую несет инициатор тРНК, N-формилируется до ее введения в полипептид. Вследствие этого на N-конце возникающего бактериального полипептида всегда имеется N-формилметионин. Однако наиболее зрелые белки не сохраняют N-формильную группу концевого остатка метионина. Перед удалением метионина требуется деформилирование, так как аминопептидаза метионина не распознает пептиды с N-концевым остатком формилметионина (Solbiati et al., J. Mol. Biol. 290:607-614, 1999). Следовательно, деформилирование является важной стадией в процессе биосинтеза бактериального белка, и PDF, отвечающая за фермент, требуется для нормального роста бактерий. Хотя кодирующая ген PDF (def) имеется во всех патогенных бактериях, для которых известны последовательности (MeinneletaL, J. Mol. Biol. 266:939-49, 1997), у нее нет эукериомической противочасти, что делает ее привлекательной мишенью для антибактериальной химиотерапии.

Выделение и характеризация PDF облегчаются, если ясна важность иона металла в активном центре (Croche et al., Biophys. Biochem. Res. Commun., 246:324-6, 1998).

Форма Fe²⁺ очень активна in vivo, но нестабильна, будучи выделенной, вследствие окислительного разложения (Rajagopalan et al., J. Biol. Chem. 273:22305-10, 1998).

Na²⁺ форма фермента имеет сдецифическую активность, сравнимую с Fe-ферментом, но нечувствительна к кислороду (Ragusa et al, J. Mol. Biol. 1998,280:515-23, 1998).

Zn²⁺ форма фермента также является стабильной, но почти лишена каталитической активности (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119:12418-12419, 1997).

Некоторые дифракционные кристаллические структуры и ЯМР структуры Е.coli PDF со связанными ингибиторами или без них описаны (Chan et al., Biochemistry, 36:13904-9, 1997; Becker et al., Nature Struct. Biol. 5:1053-58,1998; Becker et al., J. Biol. Chem. 273:11413-6, 1998; Hao et al., Biochemistry, 38:4712-9,1999; Dardel et al., J. Mol. Biol. 280:501-13, 1998; O'Connell et al., J. Biomol. NMR, 13:311-24, 1999), у них геометрия активных сайтов подобна геометрии сайтов металлопротеиназ, таких как термолизин и метзинцины.

В последнее время специфичность PDF к субстрату подробно изучалась (Ragusa et al., J. Mol. Biol. 289:1445-57, 1999; Hu et al., Biochemistry, 38:643-50, 1999; Meinnel et al., Biochemistry, 38:4287-95, 1999). Указанные авторы пришли к выводу, что в положении Р1' предпочтительной является неразветвленная гидрофобная цепь; в то время как в положении Р2' приемлемы разнообразные заместители и в положении Р3' может быть предпочтительным ароматический заместитель. Сообщалось также, что небольшие пептидные соединения, содержащие Н-фосфатные (Ни et al., Bioorg. Med.Chem. Lett., 8:2479-82, 1998) или тиольные (Meinnel et al., Biochemistry, 38:4287-95, 1999), связывающие металл группы, являются микромолярные ингибиторы PDF. Было также обнаружено, что пептидные альдегиды, такие как калпептин (N-Cbz-Leu-норлейкиновый), ингибируют PDF (Durand et al., Arch. Biochem. Biophys., 367:297-302, 1999). Однако идентичность связывающих металл групп и их расположение в пространстве по отношению к остальной части молекулы («фрагмент распознавания») не были подробно изучены. Кроме того, не пептидные ингибиторы PDF, которые могут быть желательными с точки зрения проницаемости стенок бактериальной клетки или биодоступности при оральном введении в клетку-хозяина, не были идентифицированы.

Предшествующий уровень техники.

В заявках на патент, указанных ниже, уже были описаны некоторые производные N-формилгидроксиламина, хотя очень немногие представители таких соединений были специально получены и описаны:

ЕР-В-0236872	(Roche)
WO 92/09563	(Glycomed)
WO 92/04735	(Syntex)
WO 95/19965	(Glycomed)
WO 95/22966	(Sanofi Winthrop)
WO 95/33709	(Roche)
WO 96/23791	(Syntex)
WO 96/16027	(Syntex/Agouron)
WO 97/03783	(British Biotech)
WO 97/18207	(DuPont Merck)
WO 98/38179	(Glaxo Wellcome)
WO 98/47863	(Labs Jaques Logeais)

Фармацевтическая полезность, приписываемая производным N-формилгидроксиламина в этих публикациях, заключается в способности ингибировать матриксные металлопротеиназы (MMPs) и в некоторых случаях высвобождать фактор некроза опухолей (TNF) и, следовательно, лечить болезни или состояния, опосредованные этими ферментами, такие как рак и ревматоидный артрит. В добавление к указанным источникам можно назвать патент США 473 8803 (Roques et al.), в котором также описаны производные N-формилгидроксиламина, однако эти соединения описаны как ингибиторы энкефалиназы и предложены для использования в качестве антидепрессантов и гипотензивных агентов. Кроме того, в заявке WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) описаны некоторые производные N-формилгидроксиламина в качестве ингибиторов ферментов, превращающих энкефалиназу и ангиотензин.

В заявке WO 99/39704 описано и заявляется, наряду с прочими объектами, применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой или приемлемой в ветеринарии соли для приготовления антибактериальной композиции:

где R₁ обозначает водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена; R₂ обозначает замещенный или незамещенный С₁-С₆ алкил, циклоалкил(С₁-C₆ алкил)- или арил(С₁-C₆ алкил)-; и А обозначает группу формулы (IA) или (IB):

где R₄ обозначает боковую цепь природной или неприродной альфа-аминокислоты и R₅ и R₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов, причем это кольцо возможно сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом.

Известны очень многие производные гидроксамовой кислоты. Многие из них, как описано, обладают активностью ингибировать матриксные металлопротеиназы (ММР) и, следовательно, могут быть пригодны для лечения болезней, опосредованных MMPs, например рака, артрита и состояний, включающих повторное формирование тканей, таких как заживление ран и рестеноз. Кроме того, в заявке WO 99/59568 описано применение аналогов производных N-формилгидроксиламина, описанных в WO 99/39704 (где N-формилгидроксиламинная группа замещена группой гидроксамовой кислоты), для приготовления антибактериальной композиции.

Краткое описание изобретения.

Данное изобретение относится к группе антибактериально активных гидроксамовой кислоты и N-формилгидроксиламинов, которые отличаются по структуре от описанных в международных заявках WO 99/59568 и WO 99/39704, в основном, природой -NR₅R₆-группы (см. формулы (I), (IA) и (IB) выше и их аналоги гидроксамовой кислоты). В этих заявках термин «возможно замещенное», используемый в отношении насыщенного гетероциклического кольца, образованного R₅, R₆ и атомом азота, к которому он присоединены, означает некоторые специфические заместители. В заявленных в данной заявке соединениях группа -NR₅R₆ также представляет собой возможно замещенное насыщенное гетероциклическое 3-8-членное кольцо, причем это кольцо может быть сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом, но заместители отличаются от описанных в WO 99/59568 и WO 99/39704. Считается, что группа -NR₅R₆ N-формилгидроксиламинов и гидроксамовых кислот по изобретению также отличает заявленные соединения от соединений, известных в области ингибирования ММТ, TNF, АСЕ и энкефалиназы.

Подробное описание изобретения.

Данное изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, приемлемой в ветеринарии соли, гидрату или сольвету

где

Q обозначает радикал формулы -N(OH)CH(=O) или формулы -С(=O)NH(ОН);

R₁ обозначает водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, или, за исключением случая, когда Q обозначает -N(OH)CH(=O), гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкенилокси, амино, С₁-C₆алкиламино или ди(С₁-С₆ алкил)амино;

R₂ обозначает замещенный или незамещенный C₁-С₆-алкил, циклоалкил(С₁-C₆-алкил)- или арил(С₁-С₆алкил);

А обозначает группу формулы (IIA) или (IIB):

где R₄ обозначает боковую цепь природной или неприродной альфа-аминокислоты и R₅ и R₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное гетероциклическое 5-7-членное кольцо, которое может быть сконденсировано с насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим или вторым гетероциклическим 5-7-членным кольцом, отличающемуся тем, что (а) указанное второе кольцо замещено (С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₆)алкенилом, (С₂-С₆)алкинилом, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, галоидом, амино, трифторметилом, оксо, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил; и/или

(б) указанное первое или второе кольцо замещено группой (IIC), при условии, что первое кольцо не замещено фенокси, бензилом или бензилом, замещенным (С₁ -С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, фенокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, галоидом, трифторметилом, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил;

где m, р и n независимо равны 0 или 1;

Z обозначает гидрокси или фенил или гетероциклическое 5-7-членное кольцо, которое может быть сконденсировано с насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим вторым 5-7-членным кольцом;

Alk¹ и Alk² независимо обозначают двухвалентные C₁-C₃ алкиленовые радикалы;

Х обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O₂)-, -C(O)-, -NH-, -NR₇-, где R₇ обозначает С₁-C₃ алкил;

и где

Alk¹, Alk² и Z, когда Z не является гидрокси, независимо могут быть замещены

(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₆)алкенилом или (С₂-С₆)алкинилом,

фенилом или галоидфенилом,

трифторметилом,

моноциклическим 5-или 6-членным гетероциклом,

бензилом или галоидфенилметилом,

гидрокси, фенокси, (С₁-С₆)алкокси или гидрокси(С₁-С₆)алкилом,

меркапто, (С₁-С₆)алкилтио или меркапто(С₁-С₆)алкилом,

оксо,

нитро,

циано (-CN),

галоидом (бромом, хлором, фтором или йодом),

-СООН или -COOR^A,

-CONH₂, -CONR^A или -CONR^AR^B,

-COR^A, -SO₂R^A,

-NHCOR^A,

-NH₂, -NHR^A или -NR^AR^B,

где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил, R^A и R^B вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено (C₁-С₃)алкилом, гидрокси или гидрокси(С₁-С₃)алкилом.

Подгруппа соединений согласно данному изобретению состоит из соединений формулы (II), охарактеризованных выше, где

(а) указанное второе кольцо замещено (С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₆)алкенилом, (С₂-С₆)алкинилом, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, трифторметилом, оксо, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил; и/или

(б) указанное первое или второе кольцо замещено группой (IIC), при условии, что первое кольцо не замещено фенокси, бензилом или бензилом, замещенным (C₁-С₆)алкилом, (C₁-С₆)алкокси, фенокси, гидрокси, меркапто, (C₁-С₆)алкилтио, амино, галоидом, трифторметилом, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил,

где

m, р и n независимо равны 0 или 1;

Z обозначает гидрокси или фенил или гетероциклическое 5-7-членное кольцо, которое может быть сконденсировано с насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим вторым 5-7-членным кольцом;

Alk¹ и Alk² независимо обозначают двухвалентные С₁-С₃ алкиленовые радикалы;

Х обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O₂)-, -C(O)-, -NH-, -NR₇-, где R₇ обозначает С₁-C₃ алкил;

и где

Alk¹, Alk² и Z, когда Z не является гидрокси, независимо могут быть замещены

(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₆)алкенилом или (С₂-С₆)алкинилом,

фенилом или галоидфенилом,

трифторметилом,

моноциклическим 5-или 6-членным гетероциклом,

бензилом,

гидрокси, фенокси или (С₁-С₆)алкокси,

меркапто или (С₁-С₆)алкилтио,

оксо,

нитро,

-СООН или -COOR^A,

-CONH₂, -CONHR^A или -CONR^AR^B,

-COR^A,

-NHCOR^A,

-NH₂, -NHR^A или -NR^AR^B,

где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил.

Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает способ лечения бактериальных инфекций у людей и млекопитающих, не являющихся людьми, который включает введение субъекту, страдающему от такой инфекции, антибактериально эффективной дозы соединения формулы (II), описанного выше. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предусмотрен способ обработки бактериального обсеменения путем нанесения антибактериально эффективного количества соединения формулы (II), охарактеризованного выше на место обсеменения.

Соединения формулы (II), описанные выше, могут использоваться в качестве компонента(-ов) антибактериальных чистящих или дезинфицирующих материалов. На основании гипотезы о том, что соединения формулы (II) действуют путем ингибирования внутриклеточной PDF, можно предположить, что наиболее сильный антибактериальный эффект может быть достигнут при использовании соединений, которые эффективно проникают через стенку бактериальной клетки. Поэтому соединения, являющиеся высокоактивными ингибиторами PDF in vitro, проникающие в клетки бактерий, предпочтительны для использования согласно изобретению. Следует ожидать, что антибактериальная активность соединений, являющихся активными ингибиторами PDF in vitro, но плохо проникающих в клетки, может быть повышена при использовании их в виде пролекарства, а именно структурно модифицированного аналога, который превращается в родительскую молекулу формулы (II), например, под действием фермента, после того, как он проникает через стенку клетки.

Используемый в данном описании термин «(С₁-С₆)алкил» обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, н-пентил и н-гексил.

Используемый термин «двухвалентный (С₁-С₃)алкиленовый радикал» означает насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и две валентности.

Используемый термин «(С₂-С₆)алкенил» означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь с Е или Z стереохимией, где это возможно. Этот термин охватывает, например, винил, аллил, 1-и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Термин «С₂-С₆алкинил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и, кроме этого, одну тройную связь.

Этот термин охватывает, например, этинил, 1-пропинил, 1 -и 2-бутенил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Используемый термин «циклоалкил» означает насыщенную алициклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Используемый термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов. Примерами таких групп являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил.

Используемый в данном описании термин «гетероциклил» или «гетероциклический» включает гетероарил, охарактеризованный выше, и в частности, означает 5-7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, включая, например, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензофуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, малеимидо и сукцинимидо. Если иное не оговорено в контексте данного описания, термин «замещенный» в применении к любой группе, означает наличие до 4-х заместителей, каждый из которых независимо может представлять собой (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, галоид (включая фтор, хлор, бром и йод), трифторметил, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил.

Используемые термины «боковая цепь природной аминокислоты» и «боковая цепь неприродной аминокислоты» означает группу R^X в соответственно природной и неприродной аминокислоте формулы NH₂-CH(R^X)СООН. Примеры боковых цепей природных аминокислот включают цепи аланина, аргинина, аспарагина, аспартовой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, гистидина, 5-гидроксилизина, 4-гидроксипролина, изолейкина, лейкина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, α-аминоадипиновой кислоты, α-амино-н-масляной кислоты, 3,4-дигидроксифенилаланина, гомосериина, α-метилсерина, орнитина, пипеколевой кислоты и тироксина.

В боковых цепях природных альфа-аминокислот имеющиеся функциональные заместители, например амино, карбоксил, гидрокси, меркапто, гуанидил, имидазолил или индолил, как, например, в аргинине, лизине, глутамовой кислоте, аспартовой кислоте, триптофане, гистидине, серине, треонине, тиразине и цистине, могут быть защищены.

Точно также содержащиеся в боковых цепях неприродных альфа-аминокислот функциональные заместители, например амино, карбоксил, гидрокси, меркапто, гуанидил, имидазолил или индолил, могут быть защищены.

Термин «защищенный», используемый по отношению к функциональному заместителю в боковой цепи природной или неприродной альфа-аминокислоты, означает производное такого заместителя, которое не является функциональным. Сведения по этому вопросу можно найти в общеупотребительной книге T.W. Greene and P.G. Wuts «Protective Groups in Organic Synthesis», Second Edition, Wiley, New York, 1991. Например, карбоксильные группы могут быть этерифицированы (например, с получением C₁-C₆ алкилового эфира), аминогруппы могут быть превращены в амиды (например, с получением NHCO(С₁-С₆)алкиламида), или в карбаматы (например, с получением NHC(=O)O(С₁-С₆)алкил- или NHC(=O)ОСН₂Ph-карбаматов), гидроксильные группы могут быть превращены в группы простого эфира (например, O(С₁-С₆)алкилового или O(С₁-С₆алкил)фенилового эфира) или в сложно эфирные группы (например, ОС(=O)(С₁-С₆)алкиловый эфир), а тиольные группы могут быть превращены в простые тиоэфирные (например, трет.бутиловые или бензиловый тиоэфир) или сложные тиоэфирные (например, SC(=O)(C₁-C₆) алкилтиоэфир).

В соединениях по изобретению содержится несколько действительных или потенциальных хиральных центров вследствие наличия асимметричных атомов углерода. Наличие нескольких асимметричных атомов углерода порождает появление ряда диастереоизомеров с R или S стереохимией в каждом хиральном центре. Изобретение включает все такие диастереоизомеры и их смеси. Предпочтительной стереоконфигурацией атома углерода, несущего группу R₂, является R-конфигурация; а атома углерода, несущего группу R₄ (когда он является асимметричным), -S-конфигурация, в случае атома углерода, несущего группу R₁ (когда он является асимметричным), предпочтительной является R-конфигурация.

В соединениях по изобретению:

R₁ может быть, например, водородом, метилом или трифторметилом.

Предпочтительным является водород.

R₂ может обозначать, например,

возможно замещенный С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил или циклоалкил; фенил(С₁-С₆алкил), фенил(С₃-С₆алкенил) или фенил(С₃-С₆ алкинил), возможно замещенные в фенильном кольце;

циклоалкил(С₁-С₆алкил), циклоалкил(С₃-С₆алкенил) или циклоалкил(С₃-С₆алкинил), возможно замещенные в циклоалкильном кольце;

гетероциклил(С₁-С₆алкил), гетероциклил(С₃-С₆алкенил) или гетероциклил(С₃-С₆алкинил), возможно замещенные в гетероцикле; или

СН₃(СН₂)_pО(СН₂)_q или СН₃(СН₂)_pS(CH₂)_q, где р=0, 1, 2 или 3 и q=1, 2 или 3.

Конкретные примеры групп R₂ включают метил, этил, н- и изо-пропил, н- и изо-бутил, н-пентил, изо-пентил, 3-метилбут-1-ил, н-гесил, н-гептил, н-ацетил, н-октил, метилсульфанилэтил, этилсульфанилметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-этоксиметил, 3-гидроксипропил, аллил, 3-фенилпроп-3-ен-1-ил, проп-2-ин-1-ил, 3-фенилпроп-2-ин-1-ил, 3-(2-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, фуран-2-илметил, фуран-3-метил, тетрагидрофуран-2-илметил, пиперидинил-метил, фенилпропил, 4-хлорфенилпропил, 4-метилфенилпропил, 4-метоксифенил-пропил, бензил, 4-хлорбензил, 4-метилбензил и 4-метоксибензил.

Предпочтительными группами R₂ являются (С₁-С₆)алкил, циклоалкилметил, (C₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил или (С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил, особенно н-пропил, н-бутил, н-пентил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил или циклогексилэтил.

R₄ может представлять собой, например:

характерную группу природной альфа-аминокислоты, например бензил или 4-метоксифенилметил, в которой любая функциональная группа может быть защищена, любая амино группа может быть ацилирована и любая имеющаяся карбоксильная группа может быть амидирована; или

группу -[Alk]_nR_g, где Alk обозначает(С₁-C₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен, возможно содержащие один или более гетероатомов: О или S, или групп -N(R₁₂) (где R₁₂ обозначает атом водорода или (С₁-С₆)алкил), n равен 0 или 1 и R₉ обозначает водород или возможно замещенный фенил, арил, гетероциклил, циклоалкил или циклоалкенил или (только когда n равен 1) R₉ может быть гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, галоидом, трифторметилом, нитро, -СООН, -CONH₂, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают (С₁-С₆)алкил; или

бензил, замещенный в фенильном кольце группой формулы OCH₂COR₈, где R₈ обозначает гидроксил, амино, (С₁-С₆)алкокси, фенил(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино, ди((С₁-С₆)алкил)амино, фенил(С₁-С₆)алкиламино; или

гетероциклил(С₁-С₆)алкил, незамещенный или моно- или дизамещенный в гетероциклическом кольце галоидом, нитро, карбокси, (С₁-С₆)алкокси, циано, (С₁-С₆)алканоилом, трифторметил(С₁-С₆)алкилом, гидрокси, формилом, амино, (С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, гидрокси(С₁-С₆)алкилом, меркапто(С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкилфенил-метилом; или

группу -CR_aR_bR_c, в которой:

каждый из R_a, R_b и R_c независимо представляет собой водород, (C₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил; или R_c является водородом и R_a и R_b независимо обозначают фенил или гетероарил, например пиридил; или

R_c представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил(С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил, и R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное циклоалкильное или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; или

R_a, R_b или R_c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическое кольцо (например, адамантил); или

R_a и R_b каждый независимо обозначает(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил(С₁-С₆)алкил или группу, указанную ниже для R_c, кроме водорода, или R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, и R_c обозначает водород, ОН, SH, галоген, CN, СО₂Н, (С₁-С₄)перфторалкил, СН₂ОН, -СО₂(С₁-С₆)алкил, -O(С₁-С₆)алкил, -O(С₂-С₆)алкенил, -S(С₁-С₆)алкил, -SO(C₁-С₆)алкил, -SO₂(С₁-С₆)алкил, -S(С₂-С₆)алкенил, -SO(С₂-С₆)алкенил, SO₂(C₂-С₆)алкенил или группу -Q-W, где Q обозначает связь или O, S, SO или SO₂ и W обозначает фенил, фенилалкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкилалкил, (С₄-С₈)циклоалкенил, (С₄-С₈)циклоалкенилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, причем группа W может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, CN, СО₂Н, СО₂(С₁-С₆)алкила, CONH₂, CONH(С₁-С₆)алкила, CONH(C₁-С₆алкила)₂, СНО, СН₂ОН, (С₁-С₄)перфторалкила, O(С₁-С₆)алкила, S(C₁-C₆)алкила, SO(C₁-C₆)алкила, SO₂(C₁-C₆)алкила, NO₂, NH₂, NH(C₁-C₆)алкила, N((C₁-С₆)алкила)₂, NHCO(C₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₄-С₈)циклоалкенила, фенила или бензила.

Примеры конкретных групп R₄ включают метил, этил, бензил, 4-хлорбензил, 4-гидроксибензил, фенил, циклогексил, циклогексилметил, пиридин-3-илметил, трет.бутоксиметил, нафтилметил, изо-бутил, втор.бутил, трет.бутил, 1-бензилтио-1-метилэтил, 1-метилтио-1-метилэтил, 1-меркапто-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-фтор-1-метилэтил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-метилкарбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 4-аминобутил. Предпочтительные группы R₄ включают трет, бутил, изобутил, бензил, изопропил и метил.

R₅ и R₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5-7-членное моноциклическое N-гетероциклическое первое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое может быть конденсированным с насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим вторым 5-7-членным кольцом. В первом кольце может быть один или несколько гетероатомов, например азот. Примеры таких первых колец включают 1-пирролидинил, пиперидин-1-ил, 1-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила 1-окись, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила 1,1-диокись, гексагидроазипино, тиоморфолино, диазепино, тиазолидинил или октагидроазоцино. Предпочтительными являются пиперидин-1-ил и 1-пиперазинил. Заместитель (IIC) может быть у атома углерода в кольце или у атома азота в кольце первого или второго колец.

В составе заместителя (IIC) (из определения, в котором исключены некоторые замещенные бензилы и фенокси) Alk¹ и Alk² могут обозначать независимо, например, (СН₂) или (СН₂СН₂). В случае, когда m=0 и р=1, Х может обозначать, например, С(=O)- или -SO₂-. В таких случаях n может быть равен 0 или 1, и когда первое кольцо -NR₅R₆ содержит второй атом азота в кольце, группы С(=O)- или -SO₂- в соединении (IIC) могут быть связаны с этим атомом азота в амидной или сульфонамидной группе.

В заместителе (IIC) m, n и р все могут быть равны 0, в этом случае группа Z непосредственно связана с первым кольцом -NR₅R₆.

В предпочтительной подгруппе соединений по изобретению заместитель (IIC) имеет формулу -CH₂Z, -OZ или -C(=O)Z, где (за исключением бензила, некоторых замещенных бензилов и фенокси) Z обозначает фенил, 3,4-метилен-диоксифенил, морфолинил, пиримидинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,4-тиазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пиранил, пирролил, пиразолил, изоксазолил или пиридил, которые могут быть замещены. В частности, Z может быть фенил, 3,4-метилендиоксифенил, морфолинил, пиримидин-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,4-тиазол-5-ил, бензофуран-2-ил, 2- или 3-фуранил, 2-или 3-тиенил, 2- или 3-пиранил, 2-, 3- или 4-пирролил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил или 2-, 3- или 4-пиридил, каждый из которых может быть замещен заместителями, указанными при описании соединений по изобретению.

В соединениях формулы (II), описанных выше, где Q обозначает радикал формулы C(=O)NH(OH), радикалы R₁, R₂ и А могут быть любыми из описанных выше в отношении соединений (II), когда Q обозначает радикал формулы -N(OH)CH(=O).

Однако, кроме того, R₁ может обозначать, например, гидрокси, метокси, этокси, н-пропилокси, аллилокси, амино, метиламино, диметиламино, этиламино или диэтиламиногруппу.

Конкретные примеры заместителей (IIC) включают заместители, указанные в указанных в данном описании соединениях и/или в примерах.

Примеры конкретных соединений по изобретению приведены в примерах. В этих примерах, когда описано соединение вышеуказанной формулы (II), где Q означает N-формилгидроксиламиновый радикал -N(OH)CH(=O), следует иметь в виду, что соединением по изобретению является также эквивалентное соединение, где Q обозначает гидроксаматный радикал -C(=O)NH(OH) и vice versa.

Предпочтительные соединения по изобретению включают выбранные из группы, состоящей из соединений формул (IID)-(IIG) и (IIW)-(IIZ):

где

R₂ обозначает н-пропил, н-бутил, н-пентил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил или циклогексилэтил;

R₄ обозначает трет. бутил, изобутил, бензил или метил;

Y обозначает -СН₂-, -О-или -(С=O)-; и

Z обозначает фенил, 3,4-метилендиоксифенил, морфолинил, пиримидинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,4-тиазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пиранил, пирролил, пиразолил, изоксазолил или пиридил, в частности фенил, 3,4-метилендиоксифенил, морфолинил, пиримидин-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,4-тиазол-5-ил, бензофуран-2-ил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-пиранил, 2-, 3- или 4-пирролил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил или 2-, 3- или 4-пиридил, каждый из которых может быть замещен заместителями, указанными при описании соединений по изобретению.

Конкретные соединения по изобретению, предпочитаемые из-за их активности в отношении организмов, инфицирующих дыхательные пути, включают N-[1S-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]-2R-циклопентилметил-3-(формилгидроксиамино)пропионамид или N-[1S-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбонил)-2,2-диметилпропил]-2R-цикло