Обработка материалов многократным расширением-сжатием растворителя

Обработка материалов многократным расширением-сжатием растворителя

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу, позволяющему облегчить химическую обработку материала за счет уменьшения количества растворителя, необходимого для проведения соответствующей технологической операции, и обработки большого количества растворенного материала при минимальных количествах растворителя. Изобретение относится также к способу повторного использования растворителя в процессах экстракции, кристаллизации, осаждения, нанесения покрытий, пропитки и при проведении различных химических реакций. Изобретение относится, в частности, к способу регулирования содержания (концентрации) газообразных флюидов в органических растворителях для контроля растворимости в органическом растворителе растворенного вещества. В предпочтительном варианте концентрацию газообразного флюида многократно регулируют путем чередующегося увеличения и уменьшения объема растворителя с изменением активности жидкости, которая при этом перестает быть растворителем и становится антирастворителем.

2. Уровень техники

В настоящее время известно много различных технологических процессов, требующих обработки тех или иных материалов соответствующими растворителями. Растворители используют для растворения материалов, в частности (но не исключительно) в процессах экстракции, кристаллизации или осаждения, а также при проведении различных реакций. Каждый год в химической и прежде всего в фармацевтической промышленности растворители используют в очень больших количествах. На различных этапах тех или иных технологических процессов большая часть растворителя загрязняется и поэтому каждый год приходится утилизировать исключительно большое количество растворителей. Многие используемые в химической и фармацевтической промышленности растворители потенциально токсичны и поэтому их утилизация становится проблематичной.

Обычно растворители используют в жидком виде. Однако в некоторых случаях используют и газообразные растворители, в частности газы, находящиеся в сверхкритическом состоянии. Использование газов в качестве растворителей имеет определенные преимущества, поскольку при этом проще решается проблема утилизации, и помимо этого правильно выбранный в качестве растворителя газ обладает меньшей токсичностью, чем многие органические растворители.

Газы находятся в сверхкритическом состоянии, когда их температура и давление одновременно превышают критическую температуру и критическое давление. Многие газы в сверхкритическом состоянии обладают хорошей экстрагирующей способностью, поскольку в таком состоянии их плотность очень близка к плотности жидкости, а вязкость и коэффициент диффузии находятся в интервале между вязкостью и коэффициентом диффузии жидкости. Подробные сведения о широком использовании сверхкритических газов можно найти в работе McHugh и Kurkonis "Supercritical Fluid Extraction" (изд-во Buttersworth-Heinemann, 1994).

Основной метод кристаллизации материалов с использованием находящихся в сверхкритических условиях газов известен как метод быстрого увеличения объема сверхкритических растворов (БУОСР). При кристаллизации материалов методом БУОСР твердый подлежащий перекристаллизации материал загружают в емкость-экстрактор и через загруженный в емкость материал пропускают соответствующий растворяющий его флюид, находящийся в сверхкритическом состоянии. Поток сжатого газа высокого давления с растворенным в нем твердым веществом, содержащимся в загруженном в емкость материале, проходит через дроссельный (редукционный) клапан или сопло, в котором в результате падения давления он превращается в поток газа-носителя низкого давления. В результате резкого падения давления и потери растворяющей способности находящиеся в потоке газа низкого давления частицы выпадают в осадок и собираются в специальном сборнике. Основная идея метода БУОСР заключается в том, что быстрое увеличение объема (расширение) сжатого растворителя, в котором растворено определенное вещество, сопровождается образованием мелких микрочастиц или наночастиц этого вещества (см. Tom и Debenedetti, J. Aerosol Science, 22, cc.555-584 (1991)).

Быстрое расширение сверхкритического флюида обычно приводит к очень большому перенасыщению (Mohamed и др., AICHE Journal, 35, cc.325-328 (1989)). Известно также, что растворение различных твердых веществ в подкритическом или сверхкритическом флюиде при высоком давлении и последующее постепенное снижение давления при минимальном теплообмене между системой, состоящей из раствора и растворенного в нем вещества, и окружающим пространством может привести к росту кристаллов и образованию кристаллов с высоким морфологическим качеством (см., например, патент US 4512846). Метод БУОСР использовали также для перекристаллизации различных соединений, включая фармацевтические препараты (см., например, патент US 4978752, в котором идет речь о кристаллах цефема гидрохлорида). Эту же технологию можно использовать и для нанесения покрытий и пленок на различного рода подложки (см., например, патент US 4582731, в котором описаны способы нанесения твердопленочных покрытий и получения тонкого порошка путем растворения твердого материала в растворе сверхкритического флюида при повышенном давлении и последующего быстрого увеличения объема раствора при прохождении его через дросселирующее отверстие в область сравнительно низкого давления (см. также патенты US 4970093 и 5734305)).

Применение метода БУОСР ограничено тем, что многие соединения не растворяются в нетоксичных газах. Для решения этой проблемы был предложен другой способ перекристаллизации, в котором газ используется в качестве антирастворителя (способ ГАР). При использовании этого способа твердое вещество, подлежащее перекристаллизации, сначала растворяют в соответствующем органическом растворителе. После этого через органический растворитель пропускают газ, который обладает высокой растворимостью в органическом растворителе и низким сродством к растворенному в растворителе веществу, до тех пор, пока раствор не абсорбирует достаточное для кристаллизации количество газа. Газ при этом выполняет функции антирастворителя. В результате происходящей в растворителе абсорбции газа объем жидкости увеличивается, и содержащееся в растворе вещество выпадает в осадок. Для более эффективного контроля размера частиц перекристаллизацию можно проводить и другим способом, отличающимся от классического способа периодической или непрерывной перекристаллизации с использованием ГАР, основанного на использовании находящегося в сверхкритическом состоянии газообразного антирастворителя (ГАР), и заключающимся в непрерывном распылении раствора подлежащего перекристаллизации вещества в камере, заполненной сверхкритическим флюидом, или в непрерывном потоке сверхкритического флюида (см., например, Yeo и др.. Biotechnology and Bioengineering, 1993, т.41, с.341). Для увеличения выхода кристаллов можно использовать и другие способы, которые обеспечивают разделение раствора на отдельные капли и связаны с воздействием значительных сил трения (см. WO 95/01221) или высокочастотных звуковых колебаний (см., например, патент US 5833891).

Оба описанных выше способа (способ БУОСР и способ ГАР) используют также для уменьшения размера частиц (см., например, Larson и King, Biotechnol. Progress, 2, сс.73-82 (1986) и патент US 5833891 (выдан в ноябре 1998)). Преимущество таких способов уменьшения размеров частиц по сравнению с обычными способами измельчения заключается в том, что уменьшение размера частиц такими способами не является деструктивным. Кроме того, измельченные обычными способами многие соединения оказываются крайне неустойчивыми.

Распыление сверхкритических флюидов позволяет получать частицы размером менее 1 мкм с очень узким распределением частиц по размерам (см., например, Donsi и др., Acta. Helv., 65, cc.170-173 (1991)).

Многие газообразные флюиды растворимы в органических растворителях (под "газообразным флюидом" понимается (1) флюид или смесь флюидов, которая при атмосферном давлении и сравнительно умеренной температуре (≤200°С) является газом, или (2) флюид, который до этого использовался в качестве сверхкритического флюида). Такие флюиды по крайней мере частично растворимы в выбранном растворителе и могут использоваться в жидком, газообразном или сверхкритическом состоянии для уменьшения растворимости твердого материала в растворителях. Диоксид углерода (СО₂) обладает высокой растворимостью в большинстве органических растворителей. Первые сведения о растворимости жидкого СО₂ в большом количестве органических растворителей были опубликованы в пятидесятых годах прошлого века в работе Francis A.W. (J. Phis. Chem., 58, cc.1099-1114 (1954)). Информацию об использовании способности СО₂ к растворению в органических растворителях для кристаллизации не растворимого в CO₂ нитрогуанамида из органического раствора можно найти в публикациях Gallager и др. (Am. Chem. Symp., серия №406 (1989)) и Krukonis и др. (патент US 5360478). У Rouanet и др. (патент US 5864923) было предложено использовать аналогичный способ в процессе периодической кристаллизации из органических растворителей аэрогельного материала.

Известные в настоящее время периодические и непрерывные способы перекристаллизации, экстракции и измельчения, а также другие известные технологические процессы, в которых используют газообразные флюиды и органические растворители, обладают определенными недостатками. Такие способы, в частности, не позволяют работать с многократно используемым в аппарате органическим растворителем. После перекристаллизации обедненный растворенным в нем веществом растворитель не используется повторно непосредственно в аппарате для дальнейшего растворения дополнительного количества обрабатываемого вещества и его последующей перекристаллизации. Такие известные в настоящее время способы могут оказаться крайне неэффективными при обработке обладающих низкой растворимостью действующих веществ для лекарственных препаратов. Так, например, для обработки 100 г действующего вещества с растворимостью 10 мг/мл требуется использовать как минимум 10 л определенного органического растворителя. Иными словами, обработка таких фармацевтических действующих веществ связана с высоким расходом органических растворителей и поэтому требует решения проблем защиты окружающей среды, сопряжена с высокими затратами и мало привлекательна для применения в промышленном масштабе.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается способ обработки сравнительно больших количеств растворимого материала при минимальных количествах растворителя, при этом один и тот же растворитель используется моногократного за счет регулирования давления в аппарате, в котором при минимальных потерях растворителя смесь органических растворителей и газообразных флюидов превращается из растворителя в антирастворитель. Превращение смеси из растворителя в антирастворитель происходит в результате повторяющихся циклов расширения и сжатия смеси и снижении растворимости растворенного в растворителе материала при расширении смеси и ее увеличения при сжатии смеси. При сжатии растворитель отжимается в зону, в которой растворяемый в сжатом растворителе материал обладает избыточной растворимостью. Было установлено, что тщательно контролируемое повторяющееся регулирование давления в аппарате, в результате которого находящаяся в нем жидкость поочередно переходит из состояния растворителя (когда в основном происходит процесс растворения растворяемого материала) в состояние антирастворителя (когда в основном происходит кристаллизация или осаждение растворенного материала либо образования продукта реакции) с экстракцией растворенных компонентов, обеспечивает максимально эффективную кристаллизацию растворенных материалов или их осаждение или максимально эффективное образование продуктов реакции для широкого класса действующих веществ для лекарственных препаратов и химикалий при минимальном количестве необходимых для этого растворителей. Было установлено далее, что растворитель можно расширять и сжимать повторяющимися циклами с минимальными потерями растворителя. Помимо этого при создании изобретения было установлено, что происходящее в результате расширения растворителя изменение места нахождения жидкости в аппарате позволяет отделить зону кристаллизации от зоны, в которой материал растворяется в растворителе. Кроме того, было установлено также, что при расширении растворитель или раствор можно пропускать через фильтрующий материал, удерживающий оставшийся в растворе нерастворенный материал, а при сжатии - через фильтрующий материал, удерживающий перекристаллизованный или выпавший в осадок материал.

В настоящем изобретении предлагается также способ проведения различных химических процессов, которые обычно требуют использования большого количества органического растворителя, с использованием сравнительно небольшого количества органического растворителя (т.е. способ, не связанный с загрязнением окружающей среды). Настоящее изобретение позволяет существенно уменьшить количество растворителя, необходимого для заполнения аппарата и проведения соответствующей технологической операции, и позволяет обрабатывать большие количества материала с использованием небольшого количества органического растворителя.

Предлагаемое в изобретении расширение-сжатие растворителя может найти широкое применение в фармацевтической, химической или какой-либо иной промышленности в процессах экстракции, кристаллизации и фракционной кристаллизации, при нанесении покрытий, при очистке растворителями, при проведении химических реакций, при пропитке, для улучшения физических свойств находящихся в объеме лекарственных субстанций, для решения проблем, связанных с созданием новых препаратов, для облегчения процессов обработки лекарственных субстанций и в процессах очистки.

При проведении перекристаллизации настоящее изобретение можно использовать для обработки больших количеств материала сравнительно небольшими количествами растворителя и получения микрочастиц и наночастиц различных лекарственных субстанций. При проведении перекристаллизации обрабатываемый твердый материал обычно помещают рядом с растворителем или в растворителе, который находится в сосуде (аппарате) высокого давления. В сжатом состоянии доля растворителя в смеси растворителя с газообразным флюидом сравнительно велика, и в смеси растворяется некоторое количество растворяемого вещества. Подача или принудительное нагнетание газообразного флюида в раствор растворяемого вещества или предпочтительно в суспензию сопровождается увеличением концентрации в растворе или суспензии газообразного флюида и расширением жидкости. В процессе расширения жидкость проходит через фильтрующий материал, который удерживает оставшийся в ней нерастворенным материал. Дальнейшее нагнетание в аппарат газообразного флюида приводит к росту давления в аппарате и повышению растворимости газообразного флюида в жидкости. Увеличение растворимости газообразного флюида сопровождается уменьшением растворимости растворяемого в растворителе вещества и перенасыщением раствора. При определенном уровне перенасыщения в растворе происходит кристаллизация растворенного вещества. Повышение перенасыщения раствора сопровождается увеличением количества вещества, образовавшегося в результате перекристаллизации.

Если процесс перекристаллизации сопровождается изменением положения находящейся в аппарате смеси растворителя, то кристаллы растворенного материала можно удерживать на фильтре, сетке или в зоне, расположенной на определенном расстоянии от того места, где растворитель находится в сжатом состоянии. После кристаллизации по мере того, как собирающийся в верхней части аппарата над уровнем жидкости газ выходит из аппарата и давление в нем падает, происходит сжатие жидкости. При этом находящийся в жидкости газообразный флюид испаряется, и объем жидкости уменьшается. Оставшийся в аппарате растворяемый материал затем вторично растворяется в свежем и очищенном растворителе с низким содержанием газообразного флюида и низкой концентрацией растворенного в нем вещества. Свежий растворитель растворяет в аппарате дополнительное количество растворяемого материала, например избыток материала, собирающегося в нижней части аппарата или в суспензии, или материала, который добавляют в находящийся в аппарате раствор после каждого цикла сжатия. Такой режим работы аппарата повторяется многократно до растворения всего или большей части подлежащего обработке растворяемого материала и осаждения перекристаллизованного растворяемого материала на фильтре. Обычно такую процедуру повторяют до перекристаллизации по крайней мере существенной части растворяемого материала. Под "существенной частью" в данном случае понимается как минимум около 50%, предпочтительно как минимум около 80%, более предпочтительно как минимум 99% растворенного в растворителе материала. При необходимости, добавляя в аппарат некоторое количество свежего растворителя, можно компенсировать возможные при сбросе давления потери. Описанный способ перекристаллизации может оказаться весьма эффективным для обработки лекарственных субстанций (действующих веществ) с низкой растворимостью, обработка которых обычным способом возможна только в небольших количествах и требует использования больших количеств растворителя. Изменение скорости и степени расширения растворителя позволяет менять в требуемом направлении свойства кристаллизовавшегося материала, а также размеры его частиц. По окончании обработки в сжатом растворителе содержится небольшое количество растворенного материала, и отработанный растворитель можно использовать повторно для обработки того же самого растворяемого материала, не используя для этого новый растворитель и снижая затраты на утилизацию отработанного растворителя.

Основные преимущества предлагаемого в изобретении способа при его сравнении с известными способами обработки материала с использованием органических растворителей или сверхкритических флюидов заключаются в следующем:

1) для обработки сравнительно больших количеств материала можно использовать небольшое количество растворителя (один и тот же растворитель можно многократно (в принципе более 20 раз) использовать непосредственно в аппарате для обработки растворимого материала),

2) простота и гибкость предлагаемого способа открывают широкие возможности для его применения в различных областях фармацевтической и химической промышленности,

3) минимум оперирования в процессе обработки с твердым веществом или органическим раствором,

4) возможность повторного использования газообразного флюида и растворителя,

5) возможность работы при меньшем по сравнению с обычными способами, использующими сверхкритические флюиды, давлении (обычно равным или меньшим 90 бар при 35°С) (и соответствующее снижение капиталовложений и эксплуатационных расходов).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На прилагаемых к описанию чертежах показано:

на фиг.1 - схема аппарата, используемого для осуществления способа, предлагаемого в соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения,

на фиг.2 - схема аппарата, используемого для осуществления способа, предлагаемого в соответствии с другим вариантом настоящего изобретения,

на фиг.3 - схема установки, предназначенной для осуществления способа, предлагаемого в соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения,

на фиг.4 - график расширения и сжатия 5 мл этанола при изменении давления CO₂ при 35°С,

на фиг.5 - график расширения и сжатия 5 мл ДМСО (диметилсульфоксида) при изменении давления СО₂ при 35°С,

на фиг.6 - график относительного расширения 5 мл этанола и 5 мл ДМСО во время сжатия СО₂ при 35°С,

на фиг.7 - график относительного расширения 10 мл этанола и 10 мл ДМСО во время сжатия СО₂ при 35°С,

на фиг.8 - график изменения во времени объема, степени расширения и давления 15 мл ДМСО при повторяющемся расширении и сжатии СО₂ при 35°С,

на фиг.9 - график изменения во времени объема, степени расширения и давления 15 мл этанола при повторяющемся расширении и сжатии СО₂ при 35°С и

на фиг.10 - фотография шарика из нержавеющей стали с покрытием из ацетаминофена, нанесенным на него при повторяющемся расширении и сжатии раствора ацетаминофена в этаноле.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Растворимость газообразных флюидов в органических растворителях заметно возрастает с увеличением давления. Растворение газообразных флюидов в органических растворителях обычно сопровождается увеличением объема жидкой смеси. Взяв эти принципы за основу, было установлено, что жидкую фазу смеси растворителя с газообразным флюидом можно конвертировать в чередующемся порядке, изменяя ее активность с активности, соответствующей активности растворителя, в активность, соответствующую активности антирастворителя, и наоборот. Увеличение давления при подаче флюида в аппарат насосом приводит к расширению растворителя. И наоборот, снижение давления путем выпуска из аппарата газа, который в основном состоит из газообразного флюида, приводит к сжатию растворителя.

В предпочтительном варианте, когда рабочее давление в аппарате соответствует давлению, при котором расширение растворителя должно достигать очень высокого уровня, модуляция давления расширенной жидкой фазы смеси растворителя с газообразным флюидом осуществляется таким образом, чтобы жидкая фаза не заполняла полностью всего внутреннего объема аппарата и чтобы во время обработки жидкая смесь постоянно находилась в контакте с газообразной фазой. При использовании СО₂ в качестве газообразного флюида было установлено, что даже при давлении, при котором СО₂ полностью растворяется в органическом растворителе, требуемое изменение объема может быть достигнуто при модуляции давления в очень небольшом диапазоне, обеспечивающем возможность кристаллизации растворенного материала в течение любого необходимого промежутка времени.

Наибольший эффект от использования предлагаемого в изобретении способа может быть получен в том случае, когда растворенный материал, подлежащий экстракции, кристаллизации, осаждению и т.д., обладает более низкой растворимостью в газообразном флюиде, чем в органическом растворителе, и высокой растворимостью в используемом для его обработки растворителе. Снижение давления предпочтительно осуществляется выпуском из верхней части аппарата находящейся в этом месте над жидкой фазой газообразной фазы при минимальных потерях растворителя, растворимость которого в газообразной фазе сравнительно невелика. Обычно давление в аппарате снижают до уровня, при котором из жидкой фазы вытесняется существенное количество газообразного флюида, например не менее приблизительно 50%, предпочтительно не менее приблизительно 80%, более предпочтительно не менее приблизительно 99%. При удалении газообразной фазы, в которой содержится небольшое количество растворителя, давление в аппарате и концентрация газообразного флюида в жидкой фазе падают и жидкая фаза сжимается. Объем жидкой фазы можно уменьшить повторяющимися циклами до объема, близкого к ее первоначальному объему, который она имела до перемешивания с газообразным флюидом.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве газообразных флюидов предпочтительно использовать закись азота, трифторметан, этан, этилен, пропан, гексафторид серы, пропилен, бутан, изобутан, пентан и их смеси. Однако для специалистов представляется очевидным, что при осуществлении предлагаемого в изобретении способа можно использовать и другие газообразные флюиды со сравнительно высокой растворимостью в органическом растворителе. Наиболее предпочтительным среди всех газообразных флюидов является СО₂, обладающий низкой токсичностью и реакционной способностью.

Предлагаемый в настоящем изобретении способ предполагает возможность использования и органических и неорганических растворителей. Предпочтительно, однако, использовать органические растворители. К органическим растворителям, используемым при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, относятся (но не ограничиваясь только ими) этанол, метанол, ацетон, пропанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), гексан и их смеси. В смеси растворителя и газа может также содержаться вода, если газообразный флюид растворяется в смеси воды и растворителя. Если, например, растворимость СО₂ в 6%-ной смеси этанола и воды превышает пятьдесят процентов, то в этаноле может содержаться определенное количество воды.

Предлагаемый в изобретении способ может найти применение в процессах, сопровождающихся протеканием химической(-их) реакции(-ий). В этом случае состав любой реакционной смеси, обрабатываемой предлагаемым в изобретении способом, будет зависеть от конкретного растворенного вещества, растворителя и исходных реагентов (или конечных/промежуточных продуктов реакции).

Для специалиста представляется очевидным, что предлагаемый в изобретении способ можно осуществлять при различных оптимальных температурах и давлении, которые зависят от характера технологического процесса и участвующих в нем химических соединений. Так, например, для СО₂ и большинства органических растворителей оптимальной является температура в пределах от 0 до 50°С, а оптимальным давлением - давление в пределах от 20 до 100 бар.

Было установлено, что первоначальный объем многих органических растворителей при атмосферном давлении можно многократно увеличивать (вплоть до 30 раз) и уменьшать до первоначального объема до перемешивания с газообразным флюидом. Скорость увеличения объема и степень расширения растворителя можно регулировать соответственно изменением скорости сжатия газообразным флюидом и модуляцией давления после увеличения объема. Кристаллы растворенного вещества можно собирать на фильтре, в сетке или в другом улавливающем устройстве. Образующиеся частицы кристаллизуются в жидкой смеси и поэтому для их улавливания, как правило, не требуются циклоны. При необходимости для сушки кристаллического материала можно использовать соответствующий антирастворитель.

При сжатии жидкой фазы смеси растворителя и газообразного флюида ее объем должен предпочтительно уменьшаться до уровня, при котором растворяемый материал растворяется в ней существенно лучше, чем в расширенной жидкости. Количество антирастворителя в сжатой жидкости должно быть существенно меньшим, чем в расширенной жидкости. Сжатие растворителя осуществляется выпуском из кристаллизатора газовой фазы, собирающейся в нем над уровнем жидкой фазы. Расширение и сжатие растворителя можно осуществлять фактически без всяких потерь газообразного флюида или растворителя с помощью расположенного в аппарате подвижного поршня, который во время расширения отжимает газовую фазу в жидкость, а во время сжатия уменьшает давление и содержание в жидкой фазе газообразного флюида.

Обычно в отходящем газе может содержаться сравнительно небольшое количество растворителя и вообще не должно содержаться растворяемого материала, прежде всего при работе при низком давлении и низкой температуре (например, при 35°С и давлении около 70 бар и использовании в качестве растворителя этанола в газе, отбираемом из атмосферы, состоящей из СО₂ и этанола, должно быть меньше 3%, а при использовании менее летучих растворителей, таких как ДМСО, можно ожидать, что концентрация растворителя в отходящем газе будет еще меньше). В одном из предпочтительных вариантов расширение проводят до полной кристаллизации практически всего растворенного материала, а сжатие проводят до тех пор, пока в кристаллизаторе содержание растворенного материала в растворителе не достигнет первоначального, предшествующего расширению уровня. Процесс расширения-сжатия предпочтительно повторяют до окончательной кристаллизации и задерживания используемым улавливающим устройством большей части или всего растворенного материала. Циклы расширения-сжатия следует повторять как минимум три раза, предпочтительно не менее пяти раз, более предпочтительно не менее 10 раз. Отработанный органический растворитель можно улавливать охлаждаемой ловушкой и повторно использовать с высокой эффективностью либо отдельно, либо вместе с отходящим газом в том же самом технологическом процессе.

Степень расширения возрастает с увеличением давления и уменьшением температуры при любом заданном давлении. При использовании в качестве газообразного флюида СО₂ при давлениях до 60 бар и температурах, близких или превышающих 35°С, расширение раствора носит сравнительно умеренный характер (обычно степень расширения не превышает 300%), и при любом давлении объем остается относительно постоянным без всякой модуляции давления. При более высоких давлениях, в частности при давлениях от 60 до 90 бар, небольшое увеличение давления может привести к резкому увеличению объема жидкости, связанному с растворением в ней большого количества газообразного флюида.

При использовании в качестве газообразного флюида СО₂ при 35°С большинство органических растворителей при давлении примерно от 0 до 60 бар находятся в нерасширенном состоянии и для полной кристаллизации их необходимо расширить путем увеличения давления до приблизительно 50-90 бар, более предпочтительно до 70-90 бар. Очевидно, что диапазон давлений, в котором объем раствора можно контролируемым образом увеличивать, может быть разным в зависимости от температуры и природы растворителя. При определенном давлении (в этом диапазоне) расширение раствора происходит очень быстро, и объем жидкости может сравняться с внутренним объемом аппарата. По достижении уровнем жидкости верхней крышки аппарата в нем необходимо снизить давление и удалить из него часть растворителя. Было установлено, что для поддержания постоянного уровня жидкости на любом расстоянии от крышки аппарата достаточно просто подстраивать или изменять в узком диапазоне давление в аппарате путем выпуска из него или подачи в него соответствующего количества СО₂. При таком регулировании давления продолжительность происходящего в аппарате процесса кристаллизации может быть практически любой. Из-за возможного резкого изменения растворимости СО₂ в большинстве растворителей в указанном выше диапазоне давлений для поддержания постоянства объема давление в аппарате необходимо регулировать с точностью ±1 бар. Предлагаемый в изобретении способ предполагает возможность работы в более широком диапазоне давлений. Так, в частности, можно работать и при изменении давления расширения в диапазоне от 60 до 100 бар, если это не приводит к слишком большим колебаниям уровня жидкости. Концентрацию газообразного флюида и степень расширения можно регулировать в широких пределах. Так, например, при 35-кратном увеличении объема жидкости (по сравнению с объемом растворителя до расширения) в расширенной жидкости будет содержаться около 3% растворителя и около 97% газообразного флюида. При последующем сжатии жидкости из нее можно вытеснить почти весь газообразный флюид и уменьшить ее объем до объема, близкого к первоначальному объему растворителя, который он имел до перемешивания с СО₂. Таким образом, растворители можно непрерывно конвертировать, превращая их из растворителей с минимальным содержанием СО₂ в антирастворители с минимальным содержанием органического растворителя.

Описанный выше способ можно использовать для получения кристаллического материала с контролируемым размером и морфологией кристаллических частиц. Возможность быстрого достижения состояния перенасыщения можно использовать для получения более мелких микрочастиц и наночастиц лекарственной субстанции и повышения биодоступности лекарственных субстанций с низкой растворимостью, которые можно использовать в виде лекарственных порошков, пригодных для ингаляции. Предлагаемый в изобретении способ может также найти применение при изготовлении трудно измельчаемых лекарственных субстанций, таких как протеины.

Предлагаемый в изобретении способ можно использовать для фракционирования кристаллического материала по размерам или по другому присущему кристаллическим материалам свойству в процессе многоступенчатой перекристаллизации на установке, состоящей из нескольких последовательно расположенных аппаратов-расширителей, или в одном аппарате с несколькими разделенными фильтрами зонами. В этом случае при расширении растворителя первые кристаллы могут начать появляться в растворе при сравнительно низком уровне жидкости в аппарате (т.е. в зоне сравнительно высокой концентрации лекарственной субстанции с интенсивным зарождением и высокой скоростью роста кристаллов). По мере дальнейшего расширения раствора концентрация газообразного флюида в растворе возрастает, а концентрация растворимого материала падает. В результате этого интенсивность зарождения и скорость роста кристаллов могут измениться, что может сказаться на размере кристаллов, их морфологии, чистоте и других свойствах. Динамическое изменение условий кристаллизации в процессе расширения раствора можно использовать для разделения кристаллов на отдельные группы (фракционирования) по определенному соответствующим образом выбранному свойству.

Предлагаемый в изобретении способ помимо кристаллизации может найти применение и в процессах экстракции для экстракции из того или иного состава определенного материала при минимальном количестве используемого для этого растворителя. Наибольший эффект от предлагаемого в изобретении способа можно получить при экстракции полярных или высокомолекулярных веществ, в том числе при экстракции натуральных продуктов из продуктов животного и растительного происхождения. В процессе экстракции экстрагируемый материал предпочтительно помещают рядом с органическим растворителем или в органическом растворителе. После экстракции растворитель расширяют, и растворенный в нем материал выпадает в осадок или кристаллизуется. Кристаллический материал улавливают фильтрующим материалом, сеткой или другим улавливающим устройством. Ловушку обычно располагают на некотором расстоянии от экстрагируемого материала. Смесь растворителя затем сжимают до уровня субстрата и в аппарат добавляют необходимый для экстракции свежий растворитель. Такую обработку повторяют до экстракции из состава большей или существенной части содержащегося в нем экстрагируемого материала. Под "существенной частью" экстрагируемого из состава материала в данном случае подразумевается, что количество оставшегося в составе после экстракции материала составляет приблизительно менее 50% от его исходного количества, предпочтительно составляет менее 10%, наиболее предпочтительно менее 1%. Такой способ экстракции можно с успехом использовать, например, для очистки лекарственных субстанций. Растворимые в органическом растворителе и СО₂ примеси и лекарственная субстанция могут оставаться в растворе вплоть до их перекристаллизации в чистые формы.

Преимущества предлагаемого в изобретении способа экстракции по сравнению с обычными методами экстракции, основанными на использовании органических растворителей или смеси органического растворителя и газообразного флюида, заключаются в следующем:

1) минимальный расход органического растворителя и газа и сравнительно низкие рабочие температуры снижают остроту проблем, связанных с загрязнением окружающей среды, и снижают эксплуатационные расходы и капиталовложения,

2) возможность простого регулирования растворяющей способности и избирательности растворителя путем соответствующего регулирования количество газа, содержащегося в сжатом растворителе,

3) возможность работы при более низких давлениях, чем при обычных методах экстракции