Способы ингибирования уменьшения трансдермального движения лекарственного средства посредством ингибирования закрытия путей

Способы ингибирования уменьшения трансдермального движения лекарственного средства посредством ингибирования закрытия путей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ингибированию уменьшения трансдермального движения агента посредством ингибирования закрытия путей. В частности, настоящее изобретение относится к способу ингибирования уменьшения трансдермального движения агента, который доставляется через кожу или образец которого отбирается через кожу, в течение длительного периода времени, при котором доставка или отбор образцов сопровождается нарушением целостности по меньшей мере слоя кожи stratum corneum с формированием путей, через которые агент проходит посредством совместной доставки или совместного отбора образцов с определенным количеством по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, при котором количество агента, препятствующего заживлению, является эффективным в отношении ингибирования уменьшения трансдермального движения агента, по сравнению с вариантом, когда доставка или отбор образцов происходят в практически идентичных условиях, за исключением отсутствия агента (агентов), препятствующего (препятствующих) заживлению.

Лекарственные средства обычно вводят перорально или путем инъекции. К сожалению, многие лекарственные средства являются полностью неэффективными или радикально понижают свою эффективность при пероральном введении, поскольку они не всасываются или испытывают неблагоприятные воздействия еще до попадания в кровоток и, таким образом, не обладают желаемой активностью. С другой стороны, прямая инъекция лекарственного средства в кровоток, хотя и гарантирует отсутствие изменений лекарственного средства при введении, является трудоемкой, неудобной и дискомфортной процедурой, что иногда способствует несоблюдению пациентом схемы и режима лечения. Трансдермальная доставка лекарственных средств предлагает улучшения в данной области. Однако во многих случаях скорость доставки или движения многих агентов посредством пассивного потока через кожу слишком ограничена, чтобы быть терапевтически эффективной.

Один способ увеличения трансдермального движения агентов основывается на приложении электрического тока через поверхность тела, называемом «электротранспортом». «Электротранспорт» обычно относится к прохождению благоприятно действующего агента, например лекарственного средства или предшественника лекарственного средства, через поверхность тела, такую как кожа, слизистые оболочки, ногти и т.п., где агент индуцируется или усиливается приложением электрического потенциала. Электротранспорт агентов через поверхность тела может достигаться различными способами. Один широко применяемый электротранспортный процесс, ионофорез, заключается в электрически индуцированном транспорте заряженных ионов. Электроосмос, другой тип электротранспортного процесса, заключается в движении растворителя с агентом через мембрану под влиянием электрического поля. Электропорация, еще один тип электротранспорта, заключается в прохождении агента через поры, формируемые приложением к мембране электрического импульса (импульсов) высокого напряжения. Во многих случаях могут наблюдаться более одного из указанных процессов одновременно, в различной степени. Соответственно, термин «электротранспорт» в данном документе трактуется в самом широком смысле этого слова, включая электрически индуцированный или усиленный транспорт по меньшей мере одного заряженного или незаряженного агента или их смесей, независимо от конкретного механизма или механизмов, посредством которых агент действительно транспортируется. Электротранспортная доставка обычно увеличивает движение агента во время трансдермальной доставки.

Другой способ увеличения движения агента включает предварительное воздействие на кожу благоприятного агента или совместную доставку с благоприятным агентом, усилителем проницаемости кожи. Вещество, усиливающее проницаемость кожи, при нанесении на поверхность тела, через которую доставляется агент, усиливает его движение через нее, так же, как при повышении избирательной проницаемости и/или проницаемости поверхности тела, создавая гидрофильные пути через поверхность тела, и/или уменьшая разложение агента во время транспорта. Указанная методология обычно применяется, когда лекарственное средство доставляется трансдермально путем пассивной диффузии.

Было предпринято также много попыток механического проникновения через кожу или нарушения целостности, создавая, таким образом, проходы в кожу с целью усиления трансдермального движения агента. Некоторые из наиболее ранних попыток усиления трансдермального движения лекарственного средства включали нанесение на кожу царапин (например, наждачной бумагой) или соскабливание полосок кожи для разрыва stratum corneum. Позднее были попытки прокалывать или надрезать кожу через stratum corneum с помощью крохотных прокалывающих/режущих элементов. См., например, патенты США №№ 5879326, выданный Godshall et al., 3814097, выданный Ganderton et al., 5279544, выданный Gross et al., 5250023, выданный Lee et al., 3964482, выданный Gerstel et al., переуступленный патент 25637, выданный Kravitz et al., и РСТ публикации №№ WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 и WO 98/29365. Указанные устройства используют колющие элементы различной формы и размеров для прокалывания самого внешнего слоя (т.е. stratum corneum) кожи. Колющие элементы, описанные в указанных ссылках, обычно располагаются перпендикулярно на тонкой плоской детали, такой как тампон или листок. Колющие элементы или микровыступы в некоторых из данных устройств крайне малы по размеру, у некоторых измерения (т.е. длина и ширина) составляют приблизительно лишь 25-400 мкм, а толщина микровыступов - приблизительно лишь 5-50 мкм. Указанные крошечные колющие/режущие элементы соответственно осуществляют маленькие микропроколы/микроразрезы в stratum corneum для усиления трансдермальной доставки через них агента.

В настоящее время установлено, что на человеческой коже пути, созданные микропроколами/микроразрезами, быстро закрываются и герметизируются, благодаря естественным процессам заживления кожи. Хотя указанный процесс в настоящее время еще не до конца понятен, полагают, что он тесно связан с заживлением ран. Заживление ран представляет собой сложный феномен, в котором участвует множество биологических процессов. Самое первое событие, которое имеет место в течение первых минут в процессе заживления раны, представляет собой формирование фибринового сгустка. Помимо этого, во время ранней фазы заживления раны высвобождается или генерируется множество провоспалительных медиаторов. Высвобождение данных факторов запускает миграцию кератиноцитов, лейкоцитарную инфильтрацию, пролиферацию фибробластов, что приводит к распаду белков, синтезу белков и ремоделированию тканей. В конце данного процесса достигается восстановление кожного барьера. В некоторых случаях усиление трансдермального движения агента, создаваемое указанными путями, полностью прекращается через несколько часов после формирования указанных путей. Таким образом, существует потребность в способе, который может предотвратить или по меньшей мере замедлить процессы естественного заживления кожи, чтобы обеспечить трансдермальное движение агентов через микроразрезы/микропроколы в течение более длительных периодов времени (например, приблизительно более одного часа), когда используется методика доставки с помощью микропрокалывающих элементов.

Настоящее изобретение удовлетворяет указанную и родственные ей потребности.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования уменьшения трансдермального движения агента, который доставляется через кожу или образец которого отбирается через кожу, в течение длительного периода времени, при котором трансдермальное движение сопровождается нарушением целостности по меньшей мере слоя кожи stratum corneum. Конкретно было установлено, что посредством совместной доставки или совместного отбора образцов в присутствии по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, закрытие путей в коже, сформированных благодаря нарушению целостности слоя кожи stratum corneum, можно ингибировать, ингибируя, таким образом, и уменьшение трансдермального движения агента.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования уменьшения трансдермального движения агента, который доставляется через кожу или образец которого отбирается через кожу, в течение длительного периода времени, при котором доставка сопровождается нарушением целостности (например, путем пункций) по меньшей мере слоя кожи stratum corneum, для формирования множества путей, через которые проходит агент; указанный способ включает совместную доставку или совместный отбор образцов агента с определенным количеством по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, при котором указанное количество указанного агента, препятствующего заживлению, является эффективным для ингибирования уменьшения трансдермального движения указанного агента по сравнению с доставкой или отбором образцов указанного агента в практически идентичных условиях, исключая отсутствие указанного агента (агентов), препятствующего заживлению.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу трансдермальной доставки агента в течение продолжительного периода времени, который включает

(i) формирование множества разрывов, проходящих через слой кожи stratum corneum, для образования путей, через которые проходит агент, и

(ii) помещение резервуара в условия, позволяющие передачу агента, в отношении микроразрывов, образованных на стадии (i); указанный резервуар включает агент и количество по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, в котором указанное количество указанного агента, препятствующего заживлению, является эффективным в отношении ингибирования уменьшения трансдермального движения указанного агента по сравнению с доставкой указанного агента в практически идентичных условиях, исключая отсутствие указанного агента (агентов), препятствующего заживлению.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу трансдермального отбора образцов агента в течение продолжительного периода времени, который включает

(i) формирование множества разрывов, проходящих через слой кожи stratum corneum, для образования путей, через которые проходит агент, и

(ii) помещение резервуара в условия, позволяющие передачу агента, в отношении микроразрывов, образованных на стадии (i); указанный резервуар включает количество по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, в котором указанное количество указанного агента, препятствующего заживлению, является эффективным в отношении ингибирования уменьшения трансдермального движения указанного агента, по сравнению с отбором образцов указанного агента в практически идентичных условиях, исключая отсутствие указанного агента (агентов), препятствующего заживлению.

В указанных выше способах по меньшей мере слой кожи stratum corneum проколот, рассечен или как-либо иначе поврежден (например, абразивами или соскабливанием полосок), и, наиболее предпочтительно по меньшей мере слой кожи stratum corneum перфорирован с помощью устройства для перфорации кожи, имеющего множество микровыступов, которые могут проникать сквозь stratum corneum кожи, с формированием множества путей, через которые проходит агент и агент, препятствующий заживлению. Агент (агенты), препятствующий заживлению, доставляется либо до доставки или отбора образца агента, либо до и во время трансдермального движения агента; либо во время трансдермального движения агента; либо во время и после трансдермального движения агента.

В указанных выше способах предпочтительно агент (агенты), препятствующий заживлению, выбирают из группы, состоящей из антикоагулянтов, противовоспалительных агентов, агентов, которые ингибируют миграцию клеток, и осмотических агентов, в количестве, эффективном для генерирования в растворе осмотического давления, превышающего 2000 килопаскалей, предпочтительно превышающего приблизительно 3000 килопаскалей, при 20°С, или их смесей.

Предпочтительно антикоагулянт выбирают из группы, состоящей из гепарина с молекулярной массой от 3000 до 12000 дальтон, пентозанполисульфата, лимонной кислоты, цитратных солей, EDTA и декстранов с молекулярной массой от 2000 до 10000 дальтон.

Предпочтительно противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из гидрокортизона натрийфосфата, бетаметазона натрийфосфата и триамцинолона натрийфосфата.

Предпочтительно агент, который ингибирует миграцию клеток, выбирают из группы, состоящей из ламинина и родственных ему пептидов.

Предпочтительно осмотический агент представляет собой биологически совместимую соль, такую как хлорид натрия, или нейтральное соединение, такое как глюкоза, или цвиттерионовое соединение, такое как глицин, имеющее достаточно высокую концентрацию, чтобы обеспечить в растворе осмотическое давление, превышающее 2000 килопаскалей, предпочтительно более приблизительно 3000 килопаскалей.

Предпочтительно агент, который доставляется трансдермально, представляет собой макромолекулярный агент, выбранный из группы, состоящей из полипептидов, белков, олигонуклеотидов, нуклеиновых кислот и полисахаридов.

Предпочтительно полипептиды и белки выбирают из группы, состоящей из десмопрессина, лютеинизирующего релизинг-гормона (LHRH) и аналогов LHRH (например, гозерелина, лейпролида, бузерелина, трипторелина), РТН, кальцитонина, интерферона-α, интерферона-β, интерферона-γ, фолликулостимулирующего гормона (FSH), hGH, инсулина, инсулинотропина и эритропоэтина.

Предпочтительно олигонуклеотид выбирают из группы, состоящей из ISIS 2302, ISIS 15839 и других фосфоротиолированных олигонуклеотидов и других метоксиэтилфосфоротиолированных олигонуклеотидов, а полисахарид выбирают из группы, состоящей из низкомолекулярного гепарина, имеющего молекулярную массу от 3000 до 12000 дальтон, и пентозанполисульфата.

Предпочтительно агент, образец которого отбирают трансдермально, представляет собой аналит организма. Предпочтительно аналитом организма является глюкоза.

Предпочтительно агент и агент (агенты), препятствующий заживлению, доставляются трансдермально путем пассивной диффузии и/или путем электротранспорта.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к устройству для трансдермальной доставки агента в течение продолжительного периода времени; указанное устройство включает

(i) элемент, имеющий множество прокалывающих кожу микровыступов, для формирования множества микроразрезов, проходящих через слой кожи stratum corneum, для образования путей, через которые проходит агент, и

(ii) резервуар, включающий агент и количество по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, в котором указанное количество указанного агента, препятствующего заживлению, является эффективным в отношении ингибирования уменьшения трансдермального движения указанного агента, по сравнению с доставкой указанного агента в практически идентичных условиях, исключая отсутствие указанного агента (агентов), препятствующего заживлению.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к устройству для трансдермального отбора образцов агента в течение продолжительного периода времени; указанное устройство включает

(i) элемент, имеющий множество прокалывающих кожу микровыступов для формирования множества микроразрезов, проходящих через слой кожи stratum corneum, для образования путей, через которые проходит агент, и

(ii) резервуар, включающий количество по меньшей мере одного агента, препятствующего заживлению, в котором указанное количество указанного агента, препятствующего заживлению, является эффективным в отношении ингибирования уменьшения трансдермального движения агента, по сравнению с отбором образцов агента в практически идентичных условиях, исключая отсутствие указанного агента (агентов), препятствующего заживлению.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к набору для трансдермальной доставки или отбора образцов агента в течение продолжительного периода времени; указанный набор включает

(i) устройство со множеством микровыступов, для формирования микроразрезов, проходящих через слой кожи stratum corneum, для образования путей, через которые проходит агент, и

(ii) аппликатор для помещения указанного первого элемента указанного устройства на кожу с целью формирования указанных повреждений.

Предпочтительно агент (агенты), препятствующий заживлению, выбирают из группы, состоящей из антикоагулянтов, противовоспалительных агентов, агентов, которые ингибируют миграцию клеток, и осмотических агентов, в количестве, эффективном для генерирования в растворе осмотического давления, превышающего приблизительно 2000 килопаскалей, предпочтительно превышающего приблизительно 3000 килопаскалей, при 20°С, или их смесей.

Предпочтительно антикоагулянт выбирают из группы, состоящей из гепарина с молекулярной массой от 3000 до 12000 дальтон, пентозанполисульфата, лимонной кислоты, цитратных солей, EDTA и декстранов с молекулярной массой от 2000 до 10000 дальтон.

Предпочтительно противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из гидрокортизона натрийфосфата, бетаметазона натрийфосфата и триамцинолона натрийфосфата.

Предпочтительно агент, который ингибирует миграцию клеток, выбирают из группы, состоящей из ламинина и родственных ему пептидов.

Предпочтительно осмотический агент представляет собой биологически совместимую соль, такую как хлорид натрия, или нейтральное соединение, такое как глюкоза, или цвиттерионовое соединение, такое как глицин, имеющее достаточно высокую концентрацию, чтобы обеспечить в растворе осмотическое давление, превышающее приблизительно 2000 килопаскалей, предпочтительно превышающее приблизительно 3000 килопаскалей.

Предпочтительно агент, который доставляется трансдермально, представляет собой макромолекулярный агент, выбранный из группы, состоящей из полипептидов, белков, олигонуклеотидов, нуклеиновых кислот и полисахаридов.

Предпочтительно полипептиды и белки выбирают из группы, состоящей из десмопрессина, лютеинизирующего релизинг-гормона (LHRH) и аналогов LHRH (например, гозерелина, лейпролида, бузерелина, трипторелина), РТН, кальцитонина, интерферона-α, интерферона-β, интерферона-γ, фолликулостимулирующего гормона (FSH), hGH, инсулина, инсулинотропина и эритропоэтина.

Предпочтительно олигонуклеотид выбирают из группы, состоящей из ISIS 2302, ISIS 15839 и других фосфоротиолированных олигонуклеотидов и других метоксиэтилфосфоротиолированных олигонуклеотидов, а полисахарид выбирают из группы, состоящей из низкомолекулярного гепарина, имеющего молекулярную массу от 3000 до 12000 дальтон, и пентозанполисульфата.

Предпочтительно агент, образец которого отбирают трансдермально, представляет собой аналит организма. Предпочтительно аналитом организма является глюкоза.

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на прилагаемые чертежи.

ФИГ.1 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивное трансдермальное движение пентозанполисульфата.

ФИГ.2 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивную трансдермальную доставку пентозанполисульфата.

ФИГ.3 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивное трансдермальное движение пентозанполисульфата.

ФИГ.4 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивную трансдермальную доставку пентозанполисульфата.

ФИГ.5 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивную трансдермальную доставку пентозанполисульфата.

ФИГ.6 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивную трансдермальную доставку пентозанполисульфата.

ФИГ.7 представляет собой график влияния ингибиторов закрытия путей на пассивную трансдермальную доставку ДНК.

ФИГ.8 представляет собой схематическое боковое изображение устройства для трансдермальной доставки или отбора образцов агента согласно настоящему изобретению.

Определения

Если не указано иное, следующие термины, употребляемые в настоящей заявке, имеют следующие значения.

Термин «трансдермальное движение» означает скорость прохождения любого агента в кожу и через кожу индивидуума или скорость прохождения любого агента через кожу индивидуума наружу.

Термин «трансдермальный» означает доставку или извлечение агента через кожу.

Термин «путь» означает проходы, сформированные в stratum corneum кожи путем нарушения ее целостности, что позволяет усилить трансдермальное движение агента. Целостность stratum corneum кожи может быть нарушена способами, хорошо известными специалистам, такими как обработка наждачной бумагой, соскабливание полосками, нанесение микропорезов и т.п. Другие способы описаны в патентах США №№ 6022316, 5885211 и 5722397, описание которых целиком включено в настоящий документ в качестве ссылок. Предпочтительно проходы формируются путем нарушения целостности кожи с помощью устройства, имеющего множество микровыступов, прокалывающих stratum corneum, что создает микроразрезы в stratum corneum.

Термин «микровыступ», используемый в настоящем документе, относится к очень маленьким элементам, прокалывающим stratum corneum, которые обычно имеют длину менее 500 микрометров, предпочтительно менее 250 микрометров, которые проникают через stratum corneum. С целью проникновения через stratum corneum микровыступы предпочтительно имеют длину по меньшей мере 50 микрометров. Микровыступам можно придавать любую форму, такую как иглы, полые иглы, лезвия, шпильки, дыроколы и их комбинации.

Термин «множество микровыступов», используемый в настоящем документе, относится к множеству микровыступов с упорядоченным расположением, которые предназначены для прокалывания stratum corneum. Множество микровыступов можно сформировать путем гравировки лезвий на тонком листке и заворачивания каждого лезвия наружу по отношению к плоскости пластинки, чтобы образовать конфигурацию, показанную на ФИГ.8. Множество микровыступов можно сформировать также другими способами, такими как соединение множества полосок, имеющих микровыступы по кромке каждой полоски. Множество микровыступов может включать полые иглы, которые инъецируют жидкую композицию. Примеры множеств микровыступов описаны в патенте США № 5879326, выданном Godshall et al., 3814097, выданном Ganderton et al., 5279544, выданном Gross et al., 5250023, выданном Lee et al., 3964482, выданном Gerstel et al., переуступленном патенте 25637, выданном Kravitz et al., и РСТ публикациях №№ WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 и WO 98/29365, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки.

Термин «пролонгированная доставка», используемый в настоящем документе, означает период доставки, который длится по меньшей мере полчаса, предпочтительно от нескольких часов до приблизительно 24 часов, более предпочтительно приблизительно от 8 до 24 часов.

Термин «совместная доставка», используемый в настоящем документе, означает, что агент (агенты), препятствующий заживлению, вводят трансдермально до доставки агента; до и во время трансдермального движения агента во время трансдермального движения агента и/или во время и после трансдермального движения агента.

Термин «совместный отбор образцов», используемый в настоящем документе, означает, что агент (агенты), препятствующий заживлению, вводят трансдермально до отбора образца агента посредством трансдермального движения; до и во время трансдермального движения агента во время трансдермального движения агента и/или во время и после трансдермального движения агента.

Для целей трансдермальной доставки термин «агент», используемый в настоящем документе, относится к агенту, лекарственному средству, соединению, композиции вещества или их смеси, которые оказывают некоторое фармакологическое, часто благоприятное, действие. Он используется в своей широчайшей интерпретации как любое фармацевтически приемлемое вещество, которое можно доставлять в живой организм для получения желательного, обычно благоприятного, эффекта. Обычно это включает терапевтические агенты во всех главных терапевтических областях, включая, без ограничения, противоинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные агенты; анальгетики, такие как фентанил, суфентанил и бупренорфин, и анальгетические комбинации; анестетики; анорексики; антиаритмические агенты; противоартритные агенты; антиастматические агенты, такие как тербуталин; противосудорожные агенты; антидепрессанты; противодиабетические агенты; агенты против диареи; антигистаминные агенты; противовоспалительные агенты; препараты против мигрени; препараты против кинетозов, такие как скополамин и ондансетрон; агенты против тошноты; агенты против новообразований; лекарственные средства против паркинсонизма; противозудные агенты; антипсихотические агенты; жаропонижающие агенты; спазмолитики, включая действующие на желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему; антихолинергические агенты; симпатомиметические агенты; ксантиновые производные; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин; бета-агонисты, такие как добутамин и ритодрин; бета-блокаторы; антиаритмики; антигипертензивные агенты, такие как атенолол; ингибиторы АПФ, такие как ранитидин; диуретики; вазодилататоры, включая общие, коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; препараты против кашля и простуды; противозастойные агенты; диагностические агенты; гормоны, такие как паратиреоидные гормоны; снотворные агенты; иммунодепрессанты; мышечные релаксанты; парасимпатолитики; парасимпатомиметики; простагландины; белки; пептиды; психостимулирующие агенты; вакцины; седативные агенты и транквилизаторы.

Настоящее изобретение является особенно пригодным для контролируемой доставки пептидов, полипептидов, белков или других макромолекул, которые трудно доставлять трансдермально из-за их больших размеров. Указанные макромолекулярные вещества обычно имеют молекулярную массу по меньшей мере около 300 дальтон и чаще в пределах приблизительно от 300 до 40000 дальтон. Примеры полипептидов и белков, которые можно доставлять в соответствии с настоящим изобретением, включают, без ограничения, LHRH, аналоги LHRH (такие как гозерелин, лейпролид, бузерелин, трипторелин, гонадорелин, нафарелин и лейпролид), GHRH, GHRF, инсулин, инсулинотропин, кальцитонин, октреотид, эндорфин, TRH, NT-36 (химическое наименование: N-[[(s)-4-оксо-2-азетидинил]карбонил]-L-гистидил-L-пролинамид), липрецин, гормоны гипофиза (например, HGH, HMG, HCG, десмопрессина ацетат и т.п.), фолликулярные лютеоиды, α-ANF, фактор роста, такой как релизинг-фактор (GFRF), β-MSH, GH, соматостатин, брадикинин, соматотропин, фактор роста, полученный из тромбоцитов, аспарагиназу, блеомицина сульфат, химопапаин, холецистокинин, хорионический гонадотропин, кортикотропин (АСТН), эритропоэтин, эпопростенол (ингибитор агрегации тромбоцитов), глюкагон, гирудин и аналоги гирудина, такие как гирулог, гиалуронидазу, интерлейкин-2, менотропины (урофоллитропин (FSH) и LH), окситоцин, стрептокиназу, активатор тканевого плазминогена, урокиназу, вазопрессин, десмопрессин, аналоги АСТН, ANP, ингибиторы клиренса ANP, антагонисты ангиотензина II, агонисты антидиуретического гормона, антагонисты антидиуретического гормона, антагонисты брадикинина, CD4, цередазу, CSI, энкефалины, фрагменты FAB, супрессоры пептида IgE, IGF-1, нейротрофические факторы, колониестимулирующие факторы, агонисты паратиреоидного гормона, антагонисты паратиреоидного гормона, антагонисты простагландинов, пентижетид, белок С, белок S, ингибиторы ренина, тимозин альфа-1, тромболитики, TNF, PTH, гепарин с молекулярной массой от 3000 до 12000 дальтон, вакцины, аналоги антагониста вазопрессина, интерферон-α, -β и -γ, антитрипсин альфа-1 (рекомбинантный) и TGF-бета.

Следует понимать, что в композицию агента в способе по настоящему изобретению можно включать более одного агента и что использование термина "агент" никоим образом не исключает использования двух или более указанных агентов или лекарственных средств.

Агенты могут иметь различные формы, такие как свободные основания, кислоты, заряженные или незаряженные молекулы, компоненты молекулярных комплексов или нераздражающие, фармакологически приемлемые соли. Также можно использовать простые производные агентов (такие как эфиры, сложные эфиры, амиды и т.п.), которые легко гидролизуются рН, ферментами и т.п. в организме. В резервуаре для лекарственного средства агенты могут быть в растворе, в суспензии или представлять собой их комбинацию. Альтернативно агент может находиться в форме множества частиц.

Количество агента, которое используется в устройстве для доставки, будет представлять собой такое количество, которое необходимо для доставки терапевтически эффективного количества агента для достижения желаемого результата. На практике данное количество будет широко варьировать в зависимости от конкретного агента, участка доставки, тяжести состояния и желаемого терапевтического эффекта. Таким образом, определение конкретных пределов для терапевтически эффективного количества агента, использующегося в способе, является непрактичным.

Для целей трансдермального отбора образцов термин «агент», который используется в настоящем документе, относится к аналитам организма, подлежащим отбору. Термин «аналит», который используется в настоящем документе, означает любой химический или биологический материал или соединение, подходящее для прохождения через биологическую мембрану с помощью методики, изложенной в настоящем изобретении, или с помощью ранее известной методики, о концентрации или активности в организме которого индивидуум может пожелать узнать. Глюкоза является конкретным примером аналита, поскольку она представляет собой сахар, подходящий для прохождения через кожу, и индивидуумы, например, страдающие диабетом, могут хотеть знать уровни глюкозы в своей крови. Другие примеры аналитов включают, без ограничения, такие соединения как натрий, калий, билирубин, мочевина, аммиак, кальций, свинец, железо, литий, салицилаты, спирт, разрешенные вещества, запрещенные лекарственные средства и т.п.

Термин «терапевтическое» количество или скорость относится к количеству или скорости агента, необходимым для получения желаемого фармакологического, часто благоприятного, результата.

Термин «пассивная» трансдермальная доставка употребляется в настоящем документе для описания прохождения агента через поверхность тела, например кожу, путем пассивной диффузии. Обычно устройства для пассивной доставки имеют резервуар, который содержит высокую концентрацию лекарственного средства. Устройство помещают в контакте с поверхностью тела на продолжительный период времени, и оно позволяет лекарственному средству диффундировать из резервуара в организм пациента, в котором концентрация лекарственного средства намного ниже. Главной движущей силой при пассивной доставке лекарственного средства является градиент концентраций лекарственного средства вдоль кожи. При данном типе доставки лекарственное средство достигает кровотока путем диффузии через слои кожи. Предпочтительными агентами для пассивной доставки являются гидрофобные неионные агенты, что предполагает, что лекарственное средство должно диффундировать через липидные слои кожи.

Термин «электротранспорт» употребляется в настоящем документе для описания прохождения вещества, например лекарственного средства или пролекарства, через поверхность тела или мембрану, такую как кожа, слизистые оболочки или ногти, индуцированного по меньшей мере частично, приложением электрического поля через поверхность тела (например, кожу). Широко распространенный электротранспортный процесс, ионофорез, включает электрически индуцированный транспорт терапевтических агентов в форме заряженных ионов. Ионизируемые терапевтические агенты, например, в форме соли, которая при растворении образует заряженные ионы агента, являются предпочтительными для ионофоретической доставки, поскольку заряженные ионы агента движутся посредством электромиграции в пределах приложенного электрического поля. Электроосмос, другой тип электротранспортного процесса, включает движение жидкости, содержащей растворенный в ней заряженный и/или незаряженный терапевтический агент, через биологическую мембрану (например, кожу) под действием электрического поля. Другой тип электротранспорта, электропорация, включает образование временно существующих пор в живой биологической мембране с помощью приложения к ней импульсов высокого напряжения и доставку через них терапевтического агента. Однако во всех упомянутых электротранспортных процессах до некоторой степени может наблюдаться более одного такого процесса одновременно. Соответственно, термин «электротранспорт» используется в настоящем документе в самом широком смысле этого слова и включает электрически индуцированный или усиленный транспорт по меньшей мере одного агента, который может иметь заряд, т.е. находиться в форме ионов, или не иметь заряда, или их смесей, независимо от конкретных механизмов, посредством которых агент транспортируется на самом деле.

Термин «агент, препятствующий заживлению» означает агент, который в отдельности или в комбинации действует таким образом, что предотвращает или уменьшает естественные процессы заживление кожи, предотвращая, таким образом, закрытие путей, образованных нарушениями ее целостности, такими как микропроколы/микроразрезы в stratum corneum кожи. Примеры подходящих агентов, препятствующих заживлению, включают, без ограничения

(1) осмотические агенты, которые включают нейтральные соединения, такие как глюкоза, соли, такие как хлорид натрия, и цвиттерионовые соединения, такие как аминокислоты.

Композиция (как таковая или повторно растворенная сухая композиция) должна иметь осмотическое давление, превышающее приблизительно 2000 килопаскалей, и более предпочтительно превышающее приблизительно 3000 килопаскалей, при 20°С. Осмотическое давление рассчитывается из следующего отношения:

П=iMRT,

где i представляет собой фактор Вант-Гоффа, М представляет собой молярность растворенного вещества, R представляет собой универсальную газовую постоянную (8,314 J K^-1 моль^-1), а Т представляет собой температуру в градусах Кельвина.

Для нейтральных соединений i равен 1, а концентрация при 2000 кПа составляет 0,8 М; приблизительно при 3000 кПа она составляет 1,2 М.

Нейтральные соединения включают

(а) органические растворители, такие как диметилсульфоксид,

(b) кислоты в нейтральном состоянии, такие как борная кислота и т.п.,

(с) эфирные спирты и полимеры оксида этилена, включающие по меньшей мере одну спиртовую группу и имеющие молекулярную массу в пределах от 92 до 500.

Соединения данной группы включают этоксидигликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, триэтиленгликоль, PEG-4, PEG-6, PEG-8 и PEG-9 и т.п.;

(d) алифатические спирты, включающие две спиртовые группы, такие как пропиленгликоль и бутандиол, и т.п.;

(е) алифатические спирты, включающие три спиртовые группы, такие как глицерин и 1,2,6-гексантриол, и т.п.;

(f) четырехатомные спирты, такие как эритритол и треитол, и т.п.;

(g) пятиатомные спирты, такие как адонит, ксилит и арабит, и т.п.;

(h) шестиатомные спирты, такие как сорбит, маннит, галактит, и т.п.;

(i) алифатические соединения, включающие одну кетоновую или альдегидную группу и по меньшей мере две спиртовые группы. Соединения данной группы включают дезоксирибозу, рибулозу, ксилулозу, псикозу, сорбозу и т.п.;

(j) циклические полиолы, такие как инозит, и т.п.;

(k) моносахариды, такие как апиоза, арабиноза, ликсоза, рибоза, ксилоза, дигитоксоза, фукоза, кверцитол, хиновоза, рамноза, аллоза, альтроза, фруктоза, галактоза, глюкоза, гулоза, гамамелоза, идоза, манноза, тагатоза, и т.п.;

(l) дисахариды, такие как сахароза, трегалоза, примевероза, вицианоза, рутиноза, сциллабиоза, целлобиоза, г