Антипротозойное средство на основе метронидазола

Антипротозойное средство на основе метронидазола

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препаратам на основе метронидазола, являющегося антипротозойным препаратом, обладающим широким спектром действия в отношении простейших.

Метронидазол-1-(β-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол является одним из важнейших лекарственных средств при лечении трихомоноза, лейшманиоза, амебиоза и др. протозойных инфекций. Препарат практически нерастворим в воде и трудно растворим в спирте /Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, М., 2000 г, стр.345/.

Недостатком метронидазола является сравнительно быстрая элиминация. Период полувыведения метронидазола из организма равен 6-8 часам, что требует 3-4-кратного введения в сутки для поддержания в биосредах концентраций, подавляющих рост микробов /В.А.Гусель, И.В.Маркова «Справочник педиатра по клинической фармакологии» Л., 1989, с.223/.

Известны различные формы лекарственного средства на основе метронидазола, например, в виде таблетки с модифицированным выделением (пат. Германии №031714), геля (пат. Финляндии №88582, пат. Румынии №80363), микрогранул (пат. РФ №2152212), капсул (пат. РФ №2094044), пленки (пат. РФ №2075965), водного раствора (пат. РФ №№2029548, 2032402, 2173993).

К общим недостаткам известных составов следует отнести достаточно сложную технологию их получения и необходимость использования тонко измельченного метронидазола.

Из пероральных твердых лекарственных форм метронидазола наиболее широко применяется форма в виде таблеток с дозировкой активного вещества от 200 до 500 мг.

Известно твердое лекарственное средство антимикробного действия, содержащее в качестве активного соединения комплекс -1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол с поливинилпирролидоном с молекулярной массой 900-60000 (пат. РФ №2157384). Недостатком данного состава является необходимость длительного взаимодействия компонентов комплекса в шаровой мельнице (более 12 часов).

Известно средство для лечения заболеваний, вызываемых бактериями и простейшими, в форме гранул с пониженным содержанием метронидазола, содержащее вспомогательные вещества, в качестве которых используют твин 80 или глицирин, сахарную пудру, лактозу и водорастворимый полимер, например метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиглюкин, полиэтиленоксид или их смеси (пат. РФ №2196571).

Недостатком средства является многокомпонентность его состава, возможно применение только детям.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту относится антипротозойное средство в форме таблеток на основе метронидазола, включающее поливинилпирролидон, в качестве наполнителя крахмал, в качестве опудривателя стеариновую кислоту (пат. РФ 2220711).

Общими недостатками известных твердых форм является низкая распадаемость лекарственной формы и низкая скорость растворения метронидазола.

Цель данного изобретения - создание простой и доступной формы лекарственного средства в виде таблетки, содержащей в качестве активного ингредиента метронидазол, повышение прочности таблетки при одновременной быстрой ее распадаемости в воде, пролонгированное высвобождение метронидазола.

Поставленная цель достигается за счет использования антипротозойного средства в форме таблеток на основе метронидазола, включающего поливинилпирролидон, наполнитель, опудриватель. При этом в качестве наполнителя используют микрокристаллическую целлюлозу и в качестве поливинилпирролидона используют смесь поперечно-сшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с содержанием азота 11-12,8% и поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена) К-вязкостью 22,5-26,7, взятых при соотношении (1-5):1 соответственно, при следующем содержании ингредиентов, мас.%

метронидазол	60,0-70,0
микрокристаллическая целлюлоза	22,5-38,5
смесь поперечно-сшитого гомополимера
N-винил-2-пирролидона и
поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена)	1,0-6,0
опудриватель	0,5-1,5

Использование смеси поперечно-сшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с содержанием азота 11-12,8% и поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена) К-вязкостью 22,5-26,7 в сочетании с микрокристаллической целлюлозой обеспечило высокую скорость высвобождения метронидазола из готовой лекарственной формы, при этом не наблюдалось кристаллизации метронидазола, позволяет получать при таблетировании прочную форму.

Заявляемый состав позволяет поддерживать концентрацию действующего вещества на терапевтическом уровне в течение 3 суток.

Таблетки метронидазола изготавливают классическим способом влажного гранулирования с последующим высушиванием гранул, которые затем опудривают и прессуют в таблетки.

Все ингредиенты просеивают через сито. Затем готовят смесь поперечно-сшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с содержанием азота 11-12,8% и поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена) К-вязкостью 22,5-26,7, взятых при требуемом соотношении. Добавляют метронидазол, микрокристаллическую целлюлозу, перемешивают, полученную смесь увлажняют. Увлажненную массу направляют на гранулятор. Сушат до влажности 2-3%. Затем сухие гранулы опудривают аэросилом или стеариновой кислотой. Опудренную массу таблетируют. Результаты эксперимента сведены в таблице.

Поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилен) структурной формулы

представляет собой синтетический полимер, различная степень полимеризации которого дает полимеры различного молекулярного веса, характеризуется вязкостью в водном растворе по отношению к вязкости воды, выраженной в форме величины К, равной 22,5-26,7. Для определения вязкости готовят 5% раствор полимера в воде. Оставляют раствор на 1 час и затем определяют вязкость при температуре 25°С. Полимер зарегистрирован в Фармакопейном государственном комитете 8 апреля 1998 г. и разрешен к применению, НД42-8482-98.

Поперечно-сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона структурной формулы

содержит 11-12,8% азота, определяют по Кьельдалю, для чего полимер подвергают кислотному гидролизу, и выделившийся азот количественно переносится в колбу для титрования с водяным паром. Полимер зарегистрирован в Фармакопейном государственном комитете 8 апреля 1998 г. и разрешен к применению, НД42-8871-98.

Наименование ингредиентов	Кол-во, мас.%
	Состав №1	Состав №2	Состав №3
- метронидазол	60	65,8	70
- микрокристаллическая целлюлоза	38,5	29,2	22,5
смесь поперечно-сшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с содержанием азота 11-12,8% и поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена) К-вязкостыо 22,5-26,7	1	4	6
- аэросил	0,5	1,0	1,5
стеариновая кислота
Соотношение компонентов в смеси поливинилпирролидонов	1: 1	3:1	5:1
Распадаемость таблетки через 5 мин	96,7	96,7	98,1
Состав по прототипу (пат. РФ 220711).
Метронидазол	70,0
поливинилпирролидон	10,0
картофельный крахмал	17,5
стеариновая кислота	1,0
Распадаемость таблетки через 5 мин	83,9

Антипротозойное средство в форме таблеток на основе метронидазола, включающее поливинилпирролидон, наполнитель, опудриватель, отличающееся тем, что в качестве наполнителя используют микрокристаллическую целлюлозу, в качестве поливинилпирролидона используют смесь поперечно-сшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с содержанием азота 11-12% и поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена) К-вязкостью 22,6-26,7, взятых при соотношении (1-5):1 соответственно, при следующем содержании ингредиентов, мас.%

Метронидазол	60,0-70,0
Микрокристаллическая целлюлоза	22,5-38,5
Смесь поперечно-сшитого гомополимера
N-винил-2-пирролидона и
поли(2-оксипирролидин-1-ил-этилена)	1,0-6,0
Опудриватель	0,5-1,5