Улучшенная чрескожная терапевтическая система для лечения болезни паркинсона

Улучшенная чрескожная терапевтическая система для лечения болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к эффективному способу лечения или облегчения симптомов болезни Паркинсона и к применению чрескожной терапевтической системы (TTS) для доставки агониста дофаминовых рецепторов ротиготина (rotigotine) в достаточном количестве и с достаточной скоростью для обеспечения терапевтически эффективного лечения или облегчения симптомов болезни Паркинсона.

Предшествующий уровень техники

Полагают, что болезнь Паркинсона главным образом вызвана дегенерацией дофаминергических нейронов в черной субстанции. Это в действительности ведет к снижению тонической секреции дофамина и связанной с дофамином модуляции нейронной активности в хвостатом ядре и, таким образом, к дефициту дофамина в некоторых областях головного мозга. Получаемый в результате дисбаланс нейротрансмиттеров ацетилхолина и дофамина в итоге ведет к симптомам, связанным с заболеванием. Обычно рассматриваемая как расстройство моторной системы болезнь Паркинсона в настоящий момент считается более сложным расстройством, которое вовлекает как моторную, так и немоторную системы. Это изнуряющее заболевание характеризуется основными клиническими признаками, включающими в себя тремор, брадикинезию, ригидность, дискинезию, расстройства походки и расстройства речи. У некоторых пациентов эти симптомы могут сопровождаться деменцией. Поражение вегетативной нервной системы может вызывать ортостатическую гипотензию, пароксизмальную гиперемию, проблемы с терморегуляцией, запор и потерю контроля над мочевым пузырем и сфинктером. Психологические расстройства, такие как потеря мотивации и депрессия, также могут сопровождать болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона представляет собой главным образом заболевание среднего возраста и старше, и оно затрагивает в равной степени как мужчин, так и женщин. Наибольший процент появления болезни Паркинсона имеет место в возрастной группе старше 70 лет, где болезнь Паркинсона имеется у 1,5-2,5% в этой группе населения. Средний возраст начала заболевания находится между 58 и 62 годами, и у большей части населения болезнь Паркинсона развивается в возрасте от 50 до 79 лет. Только в Соединенных Штатах Америки приблизительно 800000 людей страдают болезнью Паркинсона.

Можно проследить связь ранних недостатков двигательных функций при болезни Паркинсона с начинающейся дегенерацией нигральных дофаминвысвобождающих клеток. Эта дегенерация нейронов приводит к дефекту дофаминергического пути, который соединяет черную субстанцию с полосатым телом. По мере развития болезни могут развиваться трудноизлечимые двигательные, автономные и психические отклонения, которые означают, что происходит прогрессирующая дегенерация стриарных рецепторных механизмов.

Клинический диагноз болезни Паркинсона основан на наличии характерных физических признаков. Известно, что это заболевание вначале является постепенным, медленно прогрессирующим и изменчивым в клиническом проявлении. Данные наводят на мысль, что содержание дофамина в полосатом теле снижается до 20% ниже уровней, определенных в подобранных по возрасту контрольных группах до появления симптомов.

Предпринимали попытки лечить болезнь Паркинсона, в частности, L-дофа (3,4-дигидроксифенилаланин) (леводопа), который является до сих пор золотым стандартом для терапии болезни Паркинсона. Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер в виде предшественника дофамина и затем в головном мозге превращается в дофамин. L-дофа облегчает симптомы болезни Паркинсона, но может оказывать тяжелые побочные действия. Кроме того, это лекарственное средство имеет тенденцию терять свою эффективность после первых двух-трех лет лечения. Через 5-6 лет только у 25-50% пациентов сохраняется улучшение.

Кроме того, главным недостатком используемого в настоящее время лечения болезни Паркинсона является возможное проявление "синдрома флуктуации", приводящего к состояниям "все-или-ничего", отличающимся чередованием периодов "включения", подвижности с дискинезиями и периодов "выключения" с гипокинезией или акинезией. Пациенты, у которых наблюдаются непредсказуемые или непостоянные явления "включения-выключения" при пероральной противопаркинсонической терапии, проявляют предсказуемый благотворный ответ на внутривенное введение L-дофа и других агонистов дофамина, что позволяет предположить, что колебания концентраций лекарственных средств в плазме отвечают за явления "включения-выключения". Частоту флуктуации "включения-выключения" также уменьшали путем длительных инфузий агонистов дофаминовых рецепторов апоморфина и лизурида. Однако этот способ введения неудобен. Следовательно, другие способы введения, обеспечивающие более постоянный уровень в плазме, такие как местное введение, являются полезными и предлагались ранее.

Как указано выше, один подход к лечению болезни Паркинсона включает в себя агонисты дофаминовых рецепторов. Агонисты дофаминовых рецепторов (иногда также упоминаемые как агонисты дофамина) представляют собой вещества, которые, структурно отличаясь от дофамина, связываются с разными подтипами дофаминовых рецепторов и инициируют действие, которое сравнимо с действием дофамина. Для уменьшения побочных действий полезно, чтобы вещества селективно связывались с подгруппой дофаминовых рецепторов, то есть D2 рецепторов.

Одним агонистом дофаминовых рецепторов, который использовали для лечения симптомов болезни Паркинсона, является ротиготин (rotigotine). Его обычно использовали в форме гидрохлорида. Ротиготин является международным непатентованным названием (INN) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталенола, имеющего структуру, изображенную ниже

До настоящего времени были описаны различные чрескожные терапевтические системы (TTS) для введения ротиготина. В WO 94/07468 раскрыта чрескожная терапевтическая система, содержащая гидрохлорид ротиготина в качестве активного вещества в двухфазной матрице, которая по существу образована гидрофобным полимерным материалом, в качестве непрерывной фазы, и дисперсной гидрофильной фазой, содержащейся в нем, и главным образом содержащая лекарственное средство и гидратированный диоксид кремния. Диоксид кремния увеличивает максимально возможную нагрузку TTS гидрофильной солью. Кроме того, препарат из WO 94/07468 обычно содержит дополнительные гидрофобные растворители, вещества, увеличивающие проницаемость, диспергирующие агенты и, в частности, эмульгатор, который требуется для эмульгирования водного раствора действующего начала в липофильной полимерной фазе. TTS, приготовленные с использованием такой системы, испытывали на здоровых субъектах и пациентов с болезнью Паркинсона. Средние уровни лекарственного средства в плазме, полученные при использовании такой системы, составляли приблизительно 0,15 нг/мл при использовании пластыря 20 см², содержащего 10 мг ротиготина. Этот уровень следует рассматривать как уровень, слишком низкий для достижения действительно эффективного лечения или облегчения симптомов, связанных с болезнью Паркинсона.

Другие различные чрескожные терапевтические системы были описаны в WO 99/49852. TTS, используемые в этой заявке на патент, содержат защитный слой, инертный по отношению к составляющим матрицы, самоклеющийся слой матрицы, содержащий эффективное количество ротиготина или гидрохлорида ротиготина, и защитную пленку, которую следует удалять перед использованием. Матричная система состоит из неводной полимерной адгезионной системы на основе акрилата или силикона, при этом растворимость ротиготина составляет по меньшей мере 5% масс./масс. Указанная матрица по существу свободна от неорганических силикатных частиц. В примерах 1 и 2 и на Фиг.1 из WO 99/49852 сравнивают две чрескожные терапевтические системы. Их основами являются акрилатный или силиконовый клей, соответственно. На Фиг.1 WO 99/49852 показано, что силиконовый пластырь высвобождает приблизительно такое же количество действующего вещества через кожу, как акрилатный пластырь. На это указывают практически одинаковые скорости выделения лекарственного средства в in vitro модели, независимо от используемой адгезионной испытываемой системы. Следовательно, ожидали такую же скорость выделения через кожу человека.

Следует отметить, что содержание лекарственного средства в силиконовом пластыре в WO 99/49852 было ниже, чем содержание лекарственного средства в акрилатном пластыре. Однако это отражает только различие в растворимости лекарственного средства в соответствующем полимерном силиконовом и акрилатном клеях, используемых в примерах 1 и 2, соответственно. TTS, используемые в обоих примерах, содержат лекарственное средство приблизительно при его насыщенной растворимости в соответствующих адгезионных системах. В то время как акрилатная система может растворить больше лекарственного средства, чем силиконовая система, силикон, в свою очередь, позволяет получить лучшее высвобождение лекарственного средства в кожу. Поскольку эти два эффекта компенсируют друг друга, полагали, что акрилатная и силиконовая системы, такие как использовали в WO 99/49852, почти эквивалентны по достигаемым уровням лекарственного средства в плазме и, следовательно, по терапевтической эффективности.

Принимая во внимание достаточно обескураживающие опыты, проведенные с силиконовым препаратом из WO 94/07568, TTS на основе акрилата из Примера 1 WO 99/49852 подвергали клиническим испытаниям (исследования безопасности и фармакокинетики). Средняя постоянная скорость выделения через кожу человека in vitro этой TTS составляла 15,3 мкг/см²/ч. Однако оказалось, что уровни в плазме, полученные с использованием этой TTS, были все же неудовлетворительными и слишком низкими, чтобы сделать возможным действительно эффективное лечение болезни Паркинсона. 30 мг (20 см²) пластырь давал в результате только среднюю максимальную концентрацию в плазме 0,12 нг/мл, в то время как 5 см² пластырь, содержащий 7,5 мг, давал в результате среднюю максимальную концентрацию в плазме 0,068 нг/мл. И снова такие значения нужно расценивать как слишком низкие для обеспечения действительного терапевтического успеха в лечении болезни Паркинсона. Таким образом, в заключение, как 20 см² силиконовый пластырь из WO 94/07468, так и 20 см² акрилатный пластырь из WO 99/49852 не смогли обеспечить достаточные уровни лекарственного средства в плазме для обеспечения удовлетворительной терапевтической эффективности.

Принимая во внимание эти эксперименты, было очень неожиданным, что чрескожная терапевтическая система, содержащая ротиготин в форме свободного основания в силиконовой матрице, могла не только обеспечить неожиданно высокие уровни ротиготина в плазме, но также и значительный терапевтический успех при чрескожном лечении болезни Паркинсона. В частности, было неожиданным, что чрескожная терапевтическая система, имеющая размер всего лишь 10 или 20 см², могла обеспечить эффективное лечение болезни Паркинсона в плацебо-контролируемом клиническом испытании, на что указывает улучшение по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) в 2 единицы или более, по сравнению с лечением плацебо. Применительно к этой заявке "лечение плацебо" относится к лечению при помощи чрескожной терапевтической системы с аналогичной качественной композицией и с такой же схемой лечения, но где активный ингредиент (ротиготин) был изъят из чрескожной терапевтической системы.

Следует понимать, что термин "лечение" применительно к этой заявке означает лечение или облегчение симптомов болезни Паркинсона, а не действительное причинно-обусловленное лечение болезни Паркинсона, ведущее к полному излечению.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено применение чрескожной терапевтической системы на основе силикона, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см² Ротиготина (Rotigotine) в качестве активного ингредиента, для приготовления противопаркинсонического лекарства, которое вызывает улучшение, по сравнению с лечением плацебо, состояния пациентов - людей с болезнью Паркинсона, оцениваемого по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, в 2 единицы или более, после введения в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель, предпочтительно по меньшей мере 11 недель.

Чрескожная терапевтическая система на основе силикона, как используется в настоящем изобретении, должна содержать по меньшей мере одно силиконовое соединение, устойчивое к аминам, в качестве основного компонента. Обычно силиконовое соединение представляет собой клей, эффективный под прессом, или его смесь и образует матрицу, в которую введены другие компоненты TTS. Кроме того, клей(и) предпочтительно должен(ы) быть фармацевтически приемлемым(и) в том смысле, что он должен быть биосовместимым, несенсибилизирующим и нераздражающим по отношению к коже. Особенно предпочтительные силиконовые клеи для использования в настоящем изобретении дополнительно должны удовлетворять следующим требованиям:

- сохранять адгезионные и когезионные свойства в присутствии влаги или пота, при обычных колебаниях температуры,

- обладать хорошей совместимостью с ротиготином, а также с другими эксципиентами, используемыми в препарате; в частности, клей не должен взаимодействовать с аминогруппой, имеющейся у ротиготина.

Было показано, что клеи, эффективные под прессом, определенного типа, образующие растворимую поликонденсированную полидиметилсилоксановую (PDMS)/на основе смолы сетку, где концевые гидроксигруппы накрыты, например, триметилсилильными (TMS) группами, особенно полезны в практической части настоящего изобретения. Предпочтительные клеи такого типа представляют собой BIO-PSA силиконовые клеи, эффективные под прессом, выпускаемые Dow Corning, в частности марки Q7-4201 и Q7-4301. Однако также можно использовать другие силиконовые клеи.

В других и предпочтительных аспектах настоящего изобретения также предложена чрескожная терапевтическая система на основе силикона, содержащая два или более чем два силиконовые клея в качестве основных клейких компонентов для такого применения. Может быть полезным, если такая смесь силиконовых клеев содержит по меньшей мере один клей, имеющий высокую клейкость, и по меньшей мере один клей, имеющий среднюю клейкость, для обеспечения оптимального баланса между хорошей адгезией и небольшой текучестью на холоде. Результатом избыточной текучести на холоде может стать слишком мягкий пластырь, который легко прилипает к упаковке или одежде пациента. Кроме того, представляется, что такая смесь клеев особенно полезна для получения эффективной чрескожной терапевтической системы. Показано, что смесь указанных выше Q7-4201 (средняя клейкость) и Q7-4301 (высокая клейкость) силиконовых клеев, эффективных под прессом и устойчивых к аминам, в приблизительно равных количествах особенно полезна в практической части данного изобретения.

В еще одном предпочтительном воплощении чрескожная терапевтическая система на основе силикона дополнительно содержит солюбилизатор. Некоторые подобные поверхностно-активным веществам или амфифильные вещества можно использовать в качестве солюбилизаторов. Они должны быть фармацевтически приемлемыми и должны быть одобрены для использования в лекарствах. Предпочтительно, чтобы солюбилизатор также оказывал действие по улучшению когезии чрескожной терапевтической системы. Особенно предпочтительным примером такого солюбилизатора является растворимый поливинилпирролидон.

Поливинилпирролидон имеется в продаже, например, под товарным знаком Kollidon® (Bayer AG). Другие примеры включают в себя сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и сложные эфиры глицерина и жирных кислот или сополимеры этилена и винилацетата.

Чрескожная терапевтическая система на основе силикона для применения по настоящему изобретению предпочтительно содержит менее 1% масс. неорганических силикатов, более предпочтительно она полностью свободна от неорганических силикатов.

Содержание воды в чрескожных терапевтических системах для применения по настоящему изобретению предпочтительно достаточно низкое для того, чтобы не требовалось выпаривание воды во время приготовления TTS. Обычно содержание воды в только что приготовленном пластыре составляет менее 2%, более предпочтительно 1% масс. или ниже.

В особенно предпочтительном воплощении по настоящему изобретению чрескожная терапевтическая система имеет площадь поверхности от 10 до 30 см², более предпочтительно от 20 до 30 см². Совершенно очевидно, что TTS, имеющая площадь поверхности, например 20 см², является фармакологически эквивалентной двум 10 см² пластырям или четырем 5 см² пластырям, имеющим то же самое содержание лекарственного средства на см², и ее можно заменить ими. Таким образом, следует понимать, что площадь поверхности, как указано в данной заявке, относится к суммарной поверхности всех TTS, одновременно вводимых пациенту.

Обеспечение и применение одной или нескольких чрескожных терапевтических систем по изобретению имеет фармакологическое преимущество перед пероральной терапией в том, что штатный врач больницы может определить оптимальную дозу для конкретного пациента относительно быстро и точно, например, путем простого увеличения числа или размера пластырей, назначаемых пациенту. Таким образом, оптимальную индивидуальную дозировку часто можно определить через промежуток времени всего около 3 недель с незначительными побочными действиями.

Предпочтительное содержание ротиготина на пластырь находится в пределах от 0,1 до 2,0 мг/см². Еще более предпочтительным является диапазон от 0,4 до 1,5 мг ротиготина на см². Если желателен 7-суточный пластырь, обычно требуется более высокое содержание лекарственного средства. Было обнаружено, что содержание ротиготина в пределах от приблизительно 0,4 до 0,5% масс. является особенно предпочтительным, поскольку оно обеспечивает оптимальное использование лекарственного средства, содержащегося в TTS, то есть после введения в TTS остается только очень небольшое остаточное содержание лекарственного средства. Обнаруживаемая доза, вводимая посредством такой TTS, обычно составляет 50% или более, и может составлять 80-90% от количества лекарственного средства, исходно содержавшегося в TTS.

Тот факт, что чрескожная терапевтическая система на основе силикона, описанная в данном изобретении, способна обеспечить значительное терапевтическое действие в отношении симптомов болезни Паркинсона даже при площади поверхности от 10 до 30 см² и, в частности, всего лишь 10 или 20 см² и при низком содержании лекарственного средства от приблизительно 0,4 до 0,5 мг/см², в частности, приблизительно 0,45 г/см², следует рассматривать как еще одно конкретное преимущество, обеспечиваемое настоящим изобретением.

Чрескожная терапевтическая система, используемая в настоящем изобретении, обычно представляет собой пластырь, имеющий непрерывную клейкую матрицу, содержащую по меньшей мере в своей центральной части лекарственное средство. Однако чрескожные эквиваленты таких пластырей также включены в объем настоящего изобретения, например воплощение, где лекарственное средство находится в инертной, но неклейкой силиконовой матрице в центральной части TTS и окружено клейкой частью вдоль краев пластыря.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона путем наложения на пациента, нуждающегося в этом, чрескожной терапевтической системы на основе силикона, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см² ротиготина в качестве активного ингредиента, причем улучшением является то, что состояние пациента, оцениваемое по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, улучшается, по сравнению с лечением плацебо, на приблизительно 2 единицы или более при введении в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель. Также было показано, что данное улучшение по UPDRS оценке сохраняется до 7 недель. Таким образом, улучшение UPDRS (части II+III) оценки, по сравнению с плацебо, по меньшей мере на 2 единицы после введения в течение 7, предпочтительно 11, недель, представляет собой особенно полезный аспект настоящего изобретения.

Если не указано иначе, любые ссылки на ротиготин в контексте данного изобретения и формулы изобретения данной заявки означают ротиготин в форме свободного основания. В некоторых случаях в ротиготине могут содержаться очень малые количества гидрохлорида ротиготина, но они обычно не превышают 5% масс., исходя из количества свободного основания. Более предпочтительно содержание примесей гидрохлорида должно быть менее 2% масс., более предпочтительно менее 1%, и наиболее предпочтительно ротиготин, используемый в настоящем изобретении, содержит менее 0,1% масс. или не содержит вообще примесей гидрохлорида.

Всесторонние клинические испытания с использованием чрескожной терапевтической системы, описанные здесь, показали, что неожиданно возможно достичь и гарантировать постоянное стимулирование дофаминовых рецепторов у пациентов с болезнью Паркинсона, приводящее к заметному улучшению клинически релевантной UPDRS в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель. Конкретнее, клинические испытания с использованием пластыря из примера получения, приведенного в описании, привели в результате к следующим улучшениям FAS UPDRS (часть II и III) оценки после введения в течение 11 недель. (табл.1)

Таблица 1
Размер пластыря	Количество ротиготина	Улучшение UPDRS по сравнению с лечением плацебо	р (односторонний)
10 см2	4,5 мг	-2,148	0,0393
20 см2	9,0 мг	-3,123	0,0063
30 см2	13,5 мг	-4,909	0,0000
40 см2	18,0 мг	-5,035	0,0000

Аббревиатура FAS обозначает "полная анализируемая группа" и, таким образом, обозначает анализ, включающий всех пациентов, которые были включены в данное исследование. UPDRS оценка и план исследования подробно пояснены в примере клинических испытаний ниже. На Фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая среднее изменение от исходного уровня UPDRS (II+III) общих оценок, начиная с 0 суток до окончания лечения в этом исследовании. На Фиг.1 сравниваются результаты лечения по настоящему изобретению с лечением плацебо. Статистически значимые улучшения можно, в частности, наблюдать для пластырей, имеющих площадь 20 см² или более, хотя действие 10 см² пластыря должно расцениваться как улучшение. Величина, обозначенная как p в приведенной выше таблице, представляет собой одностороннюю величину p, полученную из статистической оценки данных испытания.

В то время как улучшение UPDRS оценки, равное 2, по сравнению с плацебо, можно уже называть успешным, улучшение, равное 3, 4 или даже 5 или более единицам, будет представлять собой еще больший терапевтический успех и, как таковое, представляет собой предпочтительный аспект настоящего изобретения.

Дополнительные испытания, включающие в себя фармакокинетику, соотношение доза-активность, соответствие и безопасность лекарственного средства, подтвердили терапевтическую пригодность чрескожной терапевтической системы на основе силикона, используемой в заявке.

Данное изобретение и наилучший способ его осуществления более подробно будут объяснены в следующих неограничивающих примерах.

Пример приготовления

Чрескожную терапевтическую систему с использованием комбинации клеев силиконового типа, эффективных под прессом, приготавливали следующим образом.

Гидрохлорид (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталенола (гидрохлорид ротиготина, 150 г) добавляли к раствору 17,05 г NaOH в 218 г этанола (96%). Полученную в результате смесь перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Затем добавляли 23,7 г натрийфосфатного буферного раствора (8,35 г Na₂HPO₄х2Н₂O и 16,07 г NaH₂PO₄×2H₂O в 90,3 г воды). Нерастворимые или выпавшие в осадок твердые вещества отделяли от смеси путем фильтрации. Фильтр промывали 60,4 г этанола (96%) с получением этанольного раствора ротиготина в форме свободного основания, свободного от частиц.

Раствор свободного основания ротиготина (346,4 г) в этаноле (35% масс./масс.) смешивали с 36,2 г этанола (96%). Полученный в результате раствор смешивали до гомогенности с 109 г этанольного раствора, содержащего 25% масс. поливинилпирролидона (KOLLIDON® 90F), 0,077% масс. водного раствора бисульфита натрия (10% масс.), 0,25% масс. аскорбилпальмитата и 0,63% масс. DL-альфа-токоферола. К смеси добавляли 817,2 г силиконового клея, устойчивого к аминам, имеющего высокую клейкость (BIO-PSA® Q7-4301, изготовленного Dow Corning) (74% масс. раствор в гептане), 851,8 г силиконового клея, устойчивого к аминам, имеющего среднюю клейкость (BIO-PSA® Q7-4201, изготовленного Dow Corning) (71% масс. раствор в гептане) и 205,8 г петролейного эфира (гептана), и все компоненты перемешивали до получения гомогенной дисперсии.

Эту дисперсию наносили на подходящую полиэфирную высвобождающую подкладку (SCOTCHPACK® 1022) подходящей раклей, и растворители непрерывно удаляли в сушильном шкафу при температурах до 80°С в течение приблизительно 30 минут для получения содержащей лекарственное средство клейкой матрицы с массой покрытия 50 г/м². Высушенную матричную пленку расслаивали пленкой-подкладкой полиэфирного типа (SCOTCHPACK® 1109). Отдельные пластыри желаемых размеров выдавливали из полученного слоистого материала (например 10 см², 20 см², 30 см²) и герметично упаковывали в пакеты в атмосфере азота.

В следующей таблице 2 приведен состав в мг/20 см² чрескожной терапевтической системы по настоящему изобретению, содержащей комбинацию двух клеев силиконового типа, эффективных под прессом (PSA).

Таблица 2
Компоненты композиции	Количество (мг)
Ротиготин (основание)	9,00
Поливинилпирролидон	2,00
Silicone BIO-PSA® Q7-4301	44,47
Silicone BIO-PSA® Q7-4201	44,46
Аскорбилпальмитат	0,02
DL-альфа-токоферол	0,05
Метабисульфит натрия	0,0006
Масса покрытия матрицы	50 г/м2

Клинические испытания

Методы:

TTS с ротиготином, приготовленную в приведенном выше примере, испытывали в многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических испытаниях, охватывающих более 300 пациентов с болезнью Паркинсона, и подтверждали получение эффективного облегчения симптомов болезни Паркинсона у пациентов, страдающих этим заболеванием при продолжительном времени введения (11 недель, из которых 4 недели являлись периодом определения и 7 недель были периодом поддержания) при введении один раз в сутки. В это время пациенты не получали других дофаминергических лекарств.

Через 4-7 суток подготовительного открытого плацебо-периода 329 пациентов рандомизировали на плацебо или одну из четырех суточных дозировок ротиготина (содержание лекарственного средства в пластыре 4,5 мг, 9,0 мг, 13,5 мг или 18 мг) с последующим 4-недельным периодом определения доз, 7-недельным периодом поддержания доз, 1-недельным периодом уменьшения доз и 2-недельным периодом наблюдения за безопасностью двойным слепым методом. План исследования (план терапии) более подробно проиллюстрирован на Фиг.2.

Предварительно определенным первичным эффективным итогом явилось изменение повседневной активности и моторных компонентов общепринятой унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS II/III) между исходным уровнем и последней оценкой при лечении (неделя 11).

В Частях II и III UPDRS оцениваются и определяются следующие клинические параметры для пациентов с болезнью Паркинсона:

II. ПОВСЕДНЕВНАЯ АКТИВНОСТЬ

А. Речь

0=Нормальная.

1=Незначительное поражение. Нет трудности в понимании.

2=Умеренное поражение. Иногда просят повторить высказывания.

3=Сильное поражение. Часто просят повторить высказывания.

4=Неразборчивая почти все время.

Б. Слюноотделение

0=Нормальное.

1=Незначительный, но определенный избыток слюны во рту; может иметь ночное слюнотечение.

2=Умеренный избыток слюны; может иметь минимальное слюнотечение.

3=Заметный избыток слюны с некоторым слюнотечением.

4=Заметное слюнотечение, требующее наличия постоянной салфетки или носового платка.

В. Глотание

0=Нормальное.

1=Изредка давится.

2=Давится время от времени.

3=Требуется мягкая пища.

4=Требуется NG (назогастральный) зонд или гастральное питание.

Г. Почерк

0=Нормальный.

1=Немного медленный или мелкий.

2=Умеренно медленный или мелкий; все слова разборчивы.

3=Сильно измененный; не все слова разборчивы.

4=Большинство слов является неразборчивым.

Д. Нарезка пищи и манипулирование посудой

0=Нормальные.

1=Немного медленные и неловкие, но помощь не требуется.

2=Может нарезать большую часть пищи, хотя и неловко и медленно, требуется некоторая помощь.

3=Пища должна быть нарезана кем-нибудь посторонним, но еще может медленно питаться.

4=Требуется кормление посторонним.

Е. Одевание

0=Нормальное.

1=Немного медленное, но помощь не требуется.

2=Требуется помощь время от времени при застегивании пуговиц, продевании рук в рукава.

3=Требуется значительная помощь, но может некоторые вещи делать сам.

4=Беспомощный.

Ж. Гигиена

0=Нормальная.

1=Немного медленная, но помощь не требуется.

2=Требуется помощь для принятия душа или ванны; или чрезвычайная медлительность при гигиеническом уходе.

3=Требуется помощь для мытья, чистки зубов, расчесывания волос, ванной.

4=Катетер-баллон Фолея или другие механические средства.

3. Поворачивание в кровати и застилание постельного белья

0=Нормальное.

1=Немного медленное и неловкое, но помощь не требуется.

2=Может повернуться самостоятельно или застелить постель, но с большим трудом.

3=Может начать, но не повернуться или не застелить простыни самостоятельно.

4=Беспомощный.

И. Падение (не связанное с застыванием)

0=Нет.

1=Редкое падение.

2=Падения от случая к случаю, менее одного раза в сутки.

3=Падение в среднем один раз в сутки.

4=Падение более одного раза в сутки.

К. Застывание при ходьбе

0=Нет.

1=Редко застывает при ходьбе; может присутствовать нерешительность.

2=Застывание при ходьбе время от времени.

3=Частое застывание. Время от времени падения при застывании.

4=Частые падения при застывании.

Л. Ходьба

0=Нормальная.

1=Незначительная затрудненность. Может не размахивать руками или может быть склонен волочить ноги.

2=Умеренная затрудненность, не требуется помощь или требуется небольшая помощь.

3=Серьезное нарушение походки, требуется помощь.

4=Не может ходить даже с помощью.

М. Тремор (симптоматические жалобы на тремор любой части тела)

0=Отсутствует.

1=Незначительный и имеется нечасто.

2=Умеренный; беспокоит пациента.

3=Серьезный; препятствует многим видам деятельности.

4=Заметный; препятствует большинству видов деятельности.

Н. Сенсорные жалобы, связанные с паркинсонизмом

0=Нет.

1=Изредка имеет место оцепенение, покалывание или незначительная боль.

2=Часто имеет место оцепенение, покалывание или боль; не беспокоит.

3=Частые болевые ощущения.

4=Мучительная боль.

III. ИССЛЕДОВАНИЯ МОТОРНЫХ ФУНКЦИЙ

О. Речь

0=Нормальная.

1=Незначительная потеря выразительности, дикции и/или полноты звука.

2=Монотонная, невнятная, но понятная; среднее поражение.

3=Заметное поражение, трудность понимания.

4=Непонятная.

П. Выражение лица

0=Нормальное.

1=Минимальная гипомимия, может быть нормальное бесстрастное, ничего не выражающее лицо.

2=Незначительное, но определенно ненормальное ослабление выразительности лица.

3=Умеренная гипомимия; губы некоторое время разъединены.

4=Маскообразные или неподвижные лица с серьезной или полной потерей выражения; губы разъединены на % дюйма (0,625 см) или более.

Р. Тремор при отдыхе (головы, верхних и нижних конечностей)

0=Отсутствует.

1=Незначительный и имеет место нечасто.

2=Небольшой по амплитуде и постоянный. Или умеренный по амплитуде, но имеет место только периодически.

3=Умеренный по амплитуде и имеет место большую часть времени.

4=Заметный по амплитуде и присутствует большую часть времени.

С. Тремор рук при деятельности или при определенном положении тела 0=Отсутствует.

1=Незначительный; присутствует при деятельности.

2=Умеренный по амплитуде; присутствует при деятельности.

3=Умеренный по амплитуде с задержкой положения тела, а также при деятельности.

4=Заметный по амплитуде; препятствует питанию.

Т. Ригидность (оцениваемая по пассивному движению основных суставов у пациентов, расслабленных в сидячем положении. Симптом "зубчатого колеса" следует игнорировать)

0=Отсутствует.

1=Незначительная или обнаруживаемая только при активации зеркальными или другими движениями.

2=От небольшой до умеренной.

3=Заметная, но легко достигается полный диапазон движений.

4=Тяжелая, диапазон движений достигается с трудом.

У. Удары пальцами (Пациент ударяет большой палец указательным пальцем в быстрой последовательности)

0=Нормальные.

1=Немного замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки в движении.

3=Серьезное нарушение. Частая нерешительность в начале движений и остановки в происходящем движении.

4=Едва может выполнить задание.

Ф. Движения рук (Пациент разжимает и сжимает руки в быстрой последовательности)

0=Нормальные.

1=Немного замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки в движении.

3=Серьезное нарушение. Частая нерешительность в начале движений и остановки в происходящем движении.

4=Едва может выполнить задание.

X. Быстрые чередующиеся движения рук (пронационно-супинационные движения рук, вертикально и горизонтально, с наибольшей возможной амплитудой, обеими руками одновременно)

0=Нормальные.

1=Незначительно замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки движения.

3=Серьезное нарушение. Частая нерешительность в начале движений и остановки в происходящем движении.

4=Едва может выполнить задание.

Ц. Способности ног (Пациент топает каблуком по земле в быстрой последовательности, поднимая всю ногу. Амплитуда должна составлять по меньшей мере 3 дюйма (7,5 см).

0=Нормальные.

1=Незначительно замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки движения.

3=Серьезное нарушение. Частая нерешительность в начале движений и остановки в происходящем движении.

4=Едва может выполнить задание.

Ч. Вставание со стула (Пациент пробует подняться со стула с прямой спинкой, причем руки пациента скрещены на груди). 0=Нормальное.

1=Медленное; или может понадобиться более чем одна попытка.

2=Отталкивается от ручек сиденья.

3=Склонен падать назад и возможно должен пытаться более чем один раз, но может встать самостоятельно.

4=Не может подняться самостоятельно.

Ш. Осанка

0=Нормальная прямая.

1=Не совсем прямая, слегка сгорбленная осанка; может быть нормальной для более старого человека.

2=Умеренно сгорбленная осанка, определенно ненормальная; может быть легкий наклон в одну сторону.

3=Сильно сгорбленная осанка с кифозом; может быть умеренный наклон в одну сторону.

4=Заметный наклон с крайне ненормальной осанкой.

Щ. Походка

0=Нормальная.

1=Идет медленно, может шаркать и при этом идти короткими шагами, но не семенящая походка (ускоренные шаги) или пропульсия.

2=Идет с трудом, но помощь не требуется или требуется незначительная помощь; может быть незначительная семенящая походка, короткие шаги или пропульсия.

3=Серьезное нарушение походки, требующее п