Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов

Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу непрерывного получения соединения формулы

и при определенных условиях его E/Z-изомеров, смесей E/Z-изомеров и/или его таутомеров, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, где

Q обозначает СН или N,

Y обозначает NO₂ или CN,

Z обозначает CHR₃, О, NR₃ или S и

R₁ и R₂ либо каждый независимо друг от друга обозначает водород или

С₁-С₈алкил, который незамещен или замещен радикалом R₄, либо совместно обозначают алкиленовый мостик, который содержит два или три атома углерода и который необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅, О и S, при этом

R₃ обозначает водород или С₁-С₁₂алкил, который незамещен или замещен радикалом R₄,

R₄ обозначает незамещенный или замещенный арил либо гетероарил и

R₅ обозначает водород или С₁-С₁₂алкил, заключающемуся в том, что

а) соединение формулы

которое является известным соединением или которое можно получать известными методами, и в котором Х обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом с образованием соединения формулы

или при определенных условиях его таутомера, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, и

б) полученное таким путем соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным соединением или которое можно получать известными методами, и в котором R₁, R₂, Y, Z и Q имеют указанные выше для формулы (I) значения, при этом процесс хлорирования на стадии а) проводят в непрерывном режиме, а также относится к способу получения соединения формулы (III) в соответствии с указанной выше стадией а) и к применению соединений формул (II), (III) и (IV) в рассмотренном выше способе.

Соединения формулы (I) известны как эффективные пестициды, а методы их синтеза описаны в литературе. Однако при осуществлении таких известных из литературы методов возникают, как было установлено, серьезные проблемы, связанные с обеспечением безопасности технологического процесса. Помимо этого было установлено, что соединение формулы (III), получаемое известными методами, не удовлетворяет в полной мере требованиям касательно степени его чистоты, а также является термически нестабильным из-за возможно присутствующих в нем примесей, чем, в свою очередь, может быть обусловлено возникновение серьезных проблем на промышленном производстве, и что известные методы обладают серьезными недостатками касательно иных их параметров, таких, например, как недостаточно высокая производительность, слишком длительная продолжительность цикла синтеза, недостаточно высокий выход конечного продукта по объему, образование отходов, например растворителей, утилизация которых связана с определенными проблемами с экологической и токсикологической точек зрения.

С учетом сказанного выше такие известные методы в любом из аспектов не удовлетворяют всем предъявляемым к ним требованиям, с чем связана необходимость в разработке усовершенствованных способов получения соединений формулы (I) и прежде всего формулы (III).

В заявке ЕР-А-446913, пример 1, отмечается, что при хлорировании соединения формулы в хлороформе первоначально образуется смесь промежуточных продуктов, которые обладают следующими структурами

Согласно указанной заявке ЕР-А-446913 подобной смеси промежуточных продуктов дают прореагировать полностью при охлаждении до температуры порядка +40°С с образованием соединения формулы (III). Однако к настоящему времени было установлено, что подобный процесс сопровождается, в частности, потенциально опасным саморазогревом реакционной смеси, что в наиболее неблагоприятном случае может привести к самым серьезным последствиям. При использовании же предлагаемого в изобретении способа этой проблемы удается избежать за счет проведения реакции в непрерывном режиме, при этом указанные промежуточные продукты накапливаются лишь в небольших количествах в единицу времени, а реакционная смесь, кроме того, остается в отдельных реакторах лишь в течение непродолжительного интервала времени. При необходимости в реакционную смесь в ходе непрерывного процесса добавляют катализатор, тип и количество которого, а также время его добавления зависят от иных условий проведения реакции.

Во избежание накопления промежуточных продуктов, таких как соединения формул (V) и (VI), а также во избежание неадекватной избирательности протекания реакции, проводимой в реакционных сосудах большого объема в периодическом режиме, можно использовать, в частности, следующие подходы.

Реакционная стадия, на которой происходит превращение промежуточного продукта формулы (V) в промежуточный продукт формулы (VI), сопровождается выделением исключительно большого количества тепла, и поэтому по возможности следует избегать накопления соединения предполагаемой структуры (V). При создании изобретения было установлено, что согласно одному из предпочтительных вариантов можно проводить катализируемую реакцию, которая позволяет непосредственно, т.е. без образования существенных количеств соединения формулы (V), получать из указанного выше соединения формулы (II) промежуточный продукт, который предположительно соответствует вышеуказанной формуле (VI). Подобную катализируемую реакцию предпочтительно проводят при температуре от -30 до +50°С, более предпочтительно от -20 до +30°С, наиболее предпочтительно от -10 до +20°С. Такую реакцию катализируют, например, SO₂, SO₂Cl₂, полярными растворителями, например ацетонитрилом или нитрометаном, и самим соединением формулы (III), металлами, например сплавом хастеллой, и солями металлов, например FeCl₃, а также комбинациями таких катализаторов, например смесью SO₂/ацетонитрил.

Превращение соединения предполагаемой структуры (VI) в соединение (III), в свою очередь, катализируют полярными растворителями, например ацетонитрилом или нитрометаном, и 2-хлор-5-хлорметилтиазолом формулы (III), HCl, металлами, например сплавом хастеллой, и солями металлов, например FeCl₃, а также комбинациями таких катализаторов, например соединением формулы (III) в присутствии HCl. Эту реакцию проводят предпочтительно при температуре от +30 до +80°С, более предпочтительно от +40 до +60°С, наиболее предпочтительно от +45 до +55°С.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в непрерывном получении соединения формулы (III) через стадию получения вышеуказанного высокоэнергетического промежуточного продукта предполагаемой структуры (V) при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +20°С, прежде всего от -10 до +10°С, с последующим непрерывным пропусканием этого промежуточного продукта над ранее образовавшимся соединением формулы (III), которое само выполняет функцию катализатора. Во избежание накопления большого количества тепловой энергии, выделяемой в ходе реакции с участием соединения предполагаемой структуры (V), реакцию, сопровождающуюся превращением этого соединения формулы (V) в соединение формулы (III), необходимо катализировать. Такую реакцию катализируют, например, SO₂, SO₂Cl₂, полярными растворителями, например ацетонитрилом или нитрометаном, и соединением формулы (III), металлами, например сплавом хастеллой, и солями металлов, например FeCl₃, а также комбинациями указанных катализаторов, например SO₂ в присутствии ацетонитрила или 2-хлор-5-хлорметилтиазолом в присутствии HCl. Подобную реакцию предпочтительно проводить при температуре от +30 до +80°С, более предпочтительно от +40 до +60°С, наиболее предпочтительно от +45 до +55°С.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемый в нем способ проводят в отсутствие растворителя или растворителей. В этом случае первую стадию предлагаемого в изобретении способа предпочтительно проводить при температуре от -30 до +30°С, прежде всего от -10 до +10°С, а вторую стадию предпочтительно проводить при температуре от +30 до +80°С, более предпочтительно от +45 до +60°С. Один из предпочтительных вариантов осуществления изобретения состоит в проведении одной или обеих реакционных стадий, на которых предположительно образуются указанные выше соединения формул (V) и (VI), в присутствии 2-хлор-5-хлорметилтиазола.

Проведение процесса в отсутствие растворителей, т.е. в расплаве, позволяет достичь высокой производительности в сочетании с высокой степенью безопасности осуществления процесса. Поскольку реакционная смесь достаточно быстро застывает, соответственно переходит в твердое состояние, что обусловлено сравнительно высокой температурой плавления продукта, процесс в тех вариантах его осуществления, в которых его проводят в отсутствие растворителей, невозможно осуществлять в периодическом режиме при низких температурах.

Некоторые соединения формул (I)-(IV) содержат асимметрические атомы углерода, и поэтому такие соединения могут существовать в оптически активных формах. В соответствии с этим к структурам, описываемым формулами (I)-(IV), относятся также все такие возможные изомерные формы и их смеси, например рацематы или смеси E/Z-изомеров.

Общие термины, используемые выше и в последующем описании, имеют, если не указано иное, следующие значения.

Если не указано иное, каждая из углеродсодержащих групп и каждое из углеродсодержащих соединений имеет от 1 до 8 включительно, предпочтительно от 1 до 6 включительно, более предпочтительно от 1 до 4 включительно, прежде всего 1 или 2 атома углерода.

Алкил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкил, арилалкил и гидроксиалкил, имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или в соединении, прямую цепь и представляет собой, например метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например изопропил, изобутил, вторбутил, третбутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Алкенил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкенил и арилалкенил имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или в соединении, прямую цепь и представляет собой, например, винил, 1-метилвинил, аллил, 1-бутенил или 2-гексенил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например, изопропенил.

Алкинил в качестве самостоятельной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкинил, имеет в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода, присутствующих в группе или в соединении, прямую цепь и представляет собой, например, пропаргил, 2-бутинил или 5-гексинил, либо разветвленную цепь и представляет собой, например, 2-этинилпропил или 2-пропаргилизопропил.

С₃-С₆циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, прежде всего циклогексил.

Арил представляет собой фенил или нафтил, прежде всего фенил.

Под "гетероарилом" подразумевается 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S, прежде всего N и S, либо бициклический гетероарил, который может содержать либо только в одном кольце, как, например, в случае хинолинила, хиноксалинила, индолинила, бензотиофенила или бензофуранила, либо независимо одно от другого в обоих кольцах, как, например, в случае птеридинила или пурринила, один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S. Предпочтительны при этом пиридил, пиримидинил, тиазолил и бензотиазолил.

Галоген в качестве самостоятельного элемента и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкил, галоалкенил или галоалкинил, представляет собой фтор, хлор, бром или йод, преимущественно фтор, хлор или бром, предпочтительно хлор или бром, прежде всего хлор.

Галозамещенные углеродсодержащие группы и соединения, такие, например, как галоалкил и галоалкенил, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители в случае многократного галогенирования могут быть идентичными или различными. Примерами галоалкила в качестве самостоятельного элемента или структурного элемента других групп и соединений, таких, например, как галоалкенил, являются метил, моно-тризамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CHF₂ или CF₃, этил, моно-пентазамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF, пропил или изопропил, каждый из которых моно-гептазамещен фтором, хлором и/или бромом, например CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ или СН(CF₃)₂, и бутил либо один из его изомеров, моно-ноназамещенный фтором, хлором и/или бромом, например CF(CF₃)CHFCF₃ или СН₂(CF₂)₂CF₃. Галоалкенил представляет собой, например, СН₂СН=CHCl, CH₂CH=CCl₂, CH₂CF=CF₂ или СН₂СН=СНСН₂Br.

Под уходящей группой Х ниже и в последующем описании подразумевается любая удаляемая группа, обычно используемая в химических реакциях, как это известно специалистам в данной области, и представляющая собой прежде всего галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, -O-С(=O)-А, -O-Р(=O)(-А)₂, -O-Si(С₁-С₈алкил)₃, -O-(С₁-С₈алкил), -O-арил, -O-S(=O)₂A, -S-P(=O)(-A)₂, -S-P(=S)(-A)₂, -S-(С₁-С₈алкил), -S-арил, -S(=O)A, -S(=O)₂A или -O-С(=O)-А, где А обозначает незамещенный или замещенный С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил либо С₂-С₈алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный бензил, C₁-C₈алкоксигруппу или ди(С₁-С₈алкил)амин, в котором алкильные группы выбираются независимо одна от другой, или представляющая собой NO₃, NO₂ либо сульфат, сульфит, фосфат, фосфит, карбоксилат, иминоэфир, n₂ или карбамат.

Некоторые соединения формул (I)-(IV) могут быть представлены в форме таутомеров. В соответствии с этим под такими соединениями выше и в последующем описании подразумеваются также соответствующие таутомеры, даже если это особо не оговорено в каждом конкретном случае.

Соединения формул (I)-(IV), имеющие по меньшей мере один основный центр, способны образовывать, например, кислотно-аддитивные соли. Подобные кислотно-аддитивные соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например хлорная кислота, серная кислота, азотная кислота, азотистая кислота, фосфорная кислота или галогеноводородные кислоты, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как незамещенные или замещенные, например галозамещенные, С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая и фталевая кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная и лимонная кислоты, или бензойная кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как незамещенные или замещенные, например галозамещенные, С₁-С₄алкан либо арилсульфокислоты, например метан- или n-толуолсульфокислота. Помимо этого соединения формул (I)-(IV), имеющие по меньшей мере одну кислотную группу, способны образовывать соли с основаниями. В качестве примера таких приемлемых солей с основаниями можно назвать соли металлов, таких как соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия и магния, и соли аммония или органического амина, такого как морфолин, пиперидин или пирролидин, моно-, ди- либо три-(низш.)алкиламина, например этил-, диэтил-, триэтил- либо диметилпропиламина, или моно-, ди- либо тригидрокси-(низш.)алкиламина, например моно-, ди- либо триэтаноламина. Кроме того, при определенных условиях возможно также образование соответствующих внутренних солей. Под соединениями формул (I)-(IV) выше и в последующем описании подразумеваются соединения формул (I)-(IV) и в свободной форме, и в форме соответствующих солей. Сказанное соответственно справедливо и в отношении таутомеров соединений формул (I)-(IV) и солей таких таутомеров. Когда речь идет о соединениях формул (I) и (III), то предпочтительным в каждом случае является способ получения таких соединений в свободной форме.

Согласно изобретению предпочтительным является способ получения соединения формулы (I), где

(1) R₁ и R₂ в соединениях формул (I) и (IV) каждый независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил либо совместно обозначают двух- или трехчленный алкиленовый мостик, который необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅, О и S, при этом R₅ представляет собой водород или С₁-С₄алкил, предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород или совместно обозначают двух- или трехчленный алкиленовый мостик, который необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, включающей NR₅ и О, где R₅ представляет собой водород или С₁-С₄алкил, более предпочтительно R₁ и R₂ совместно обозначают -СН₂-О-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-,

(2) Q обозначает N,

(3) Y обозначает NO₂,

(4) Z обозначает NR₃, где R₃ представляет собой водород или С₁-С₄алкил,

(5) Х в соединении формулы (II) обозначает галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, -O-С(=O)-А, -O-Р(=O)(-А)₂, -O-S(=O)₂A, -S-P(=O)(-A)₂, -S-P(=S)(-A)₂, -S(=O)A или -S(=O)₂A, где А представляет собой незамещенный или замещенный С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил либо С₂-С₈алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный бензил, С₁-С₈алкоксигруппу или ди(С₁-С₈алкил)амин, в котором алкильные группы выбираются независимо одна от другой, предпочтительно Х обозначает хлор, бром или йод, более предпочтительно хлор или бром, наиболее предпочтительно Х обозначает хлор,

(6) на стадии а) для хлорирования используют SO₂ в качестве катализатора в количестве от 1 до 50 мол.%, предпочтительно от 10 до 40 мол.%, наиболее предпочтительно от 15 до 30 мол.%, в пересчете на исходное соединение формулы (II),

(7) на стадии а) SO₂ используют в виде газообразного SO₂ либо в виде выделяющего SO₂ агента, предпочтительно в виде SO₂Cl₂,

(8) непрерывный процесс проводят в отсутствие растворителя,

(9) непрерывный процесс проводят в присутствии 2-хлор-5-метилтиазола,

(10) непрерывный процесс проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении от 50 до 500 мбар, более предпочтительно от 50 до 200 мбар, наиболее предпочтительно от 80 до 120 мбар.

Оптимальные условия проведения предлагаемого в изобретении способа представлены в примерах, приведенных ниже.

Предлагаемый в изобретении способ наиболее пригоден для получения тиаметоксама, известного из WO 98/32747, и Ti-435 (клотианидина), известного из ЕР-А-446913.

Стадия а)

Реакцию на описанной выше и более подробно рассмотренной в последующем описании стадии а) проводят при необходимости в закрытом реакционном сосуде под давлением в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях. Наиболее предпочтительные условия проведения реакции представлены в приведенных ниже примерах.

Реагенты могут взаимодействовать между собой непосредственно, т.е. в отсутствие растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в некоторых случаях может оказаться целесообразным добавлять растворитель или разбавитель. Пригодными для этой цели растворителями являются апротонные растворители, прежде всего, например, алифатические, ароматические и алициклические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтилен и тетрахлорэтилен, сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, диметилкарбонат, диэтилкарбонат, метилформиат, этилформиат, этоксиэтилацат и метоксиэтилацетат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, нитроалканы и ароматические нитросоединения, такие как нитрометан, нитроэтан и нитробензол, либо смеси указанных растворителей. Предпочтительны при этом полярные апротонные растворители, прежде всего производные карбоновых кислот, такие как амиды и нитрилы. Наиболее предпочтительные растворители указаны в приведенных ниже примерах.

Пригодными хлорирующими агентами являются Cl₂, SO₂Cl₂, POCl₃, PCl₃ и PCl₅ либо их смеси, прежде всего Cl₂.

Под каталитическими количествами подразумеваются меньшие стехиометрического количества относительно количества исходного соединения формулы (II). SO₂ можно добавлять как таковой в газообразном виде либо в виде соединения, способного высвобождать SO₂. Для этой цели наиболее пригодным является SO₂Cl₂.

Стадия б)

На этой стадии реагенты могут взаимодействовать между собой непосредственно, т.е. в отсутствие растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в большинстве случаев может оказаться целесообразным добавлять растворитель или разбавитель либо их смесь. Примерами подобных растворителей или разбавителей являются по существу те же соединения, что и указанные выше для стадии а), хотя в принципе для применения в этих целях пригодны также протонные растворители, такие как спирты и протонные амиды. Когда рассматриваемую реакцию проводят в присутствии основания, то основания, которые используют в избытке, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N,N-диэтиланилин, одновременно могут также служить растворителями или разбавителями.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 0 до приблизительно +180°С, предпочтительно от примерно +10 до примерно +80°С, а во многих случаях в интервале от комнатной температуры до температуры перегонки растворителя. В наиболее предпочтительном варианте осуществления стадии б) реакцию с участием соединения формулы (IV) проводят при температуре от 0 до 120°С, преимущественно от 20 до 80°С, предпочтительно от 30 до 60°С, в сложном эфире, предпочтительно в диметилкарбонате, и предпочтительно в присутствии основания, прежде всего К₂СО₃.

Реакцию предпочтительно проводят при нормальном давлении.

Продолжительность реакции не имеет решающего значения и предпочтительно составляет от 0,1 до 48 ч, наиболее предпочтительно от 0,5 до 12 ч.

Продукт выделяют обычными методами, например фильтрацией, кристаллизацией, перегонкой или хроматографией либо несколькими такими методами в любом приемлемом их сочетании.

Предлагаемый в изобретении способ обычно позволяет получать конечный продукт с достаточно высоким выходом. При этом часто конечный продукт удается получать с выходом 80% от теоретического значения.

Оптимальные условия проведения реакции на стадии б) рассмотрены в приведенных ниже примерах.

Соли соединений формул (I)-(IV) можно получать известными методами. Так, например, кислотно-аддитивные соли получают обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями получают обработкой приемлемым основанием или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формул (I)-(IV) можно превращать в свободные соединения формул (I)-(IV) общепринятыми методами, при этом кислотно-аддитивные соли можно превращать, например, обработкой приемлемым щелочным агентом или ионообменным реагентом, а соли с основаниями можно превращать, например, обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом.

Помимо этого соли соединений формул (I)-(IV) можно по обычным методам превращать в другие соли соединений формул (I)-(IV), при этом, например, кислотно-аддитивные соли можно превращать в другие кислотно-аддитивные соли, например обработкой соли неорганической кислоты, такой как HCl, приемлемой металлической солью, такой как натриевая, бариевая или серебряная соль, кислоты, например ацетатом серебра, в пригодном для этой цели растворителе, образующаяся в котором неорганическая соль, например хлорид серебра, нерастворима и тем самым выпадает в осадок из реакционной смеси.

В зависимости от особенностей проведения процесса и/или условий проведения реакции соединения формул (I)-(IV), обладающие солеобразующими свойствами, можно получать в свободной форме или в форме солей.

Соединения формул (I)-(IV) и в каждом случае, когда это возможно, их таутомеры, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, могут быть представлены в виде одного из их возможных изомеров или в виде их смеси, например в зависимости от количества асимметрических атомов углерода в молекуле и их абсолютной и относительной конфигурации и/или в зависимости от конфигурации неароматических двойных связей в молекуле они могут существовать в виде чистых изомеров, таких как антиподы и/или диастереомеры, либо в виде смесей изомеров, таких как смеси энантиомеров, например рацематов, смесей диастереомеров или смесей рацематов, при этом настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров, и поэтому в приведенном выше и в последующем описании под соединениями формул (I)-(IV) подразумеваются также их изомеры и их смеси, даже если в каждом отдельном случае и не указаны конкретные подробности касательно стереохимического строения.

Смеси диастереоизомеров и смеси рацематов соединений формул (I)-(IV) или их солей, получаемые предлагаемым в изобретении способом или иными методами в зависимости от используемых исходных материалов и выбранной технологии, можно на основе различий физико-химических свойств компонентов таких смесей разделять известными методами, например фракционированной кристаллизацией, перегонкой и/или хроматографией, на чистые диастереоизомеры или рацематы.

Получаемые таким путем смеси энантиомеров, таких как рацематы, можно известными методами разделять на оптические антиподы, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, хроматографией на хиральных адсорбентах, например жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) на ацетилцеллюлозе, с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, расщеплением с помощью особых иммобилизованных ферментов, образованием соединений включения, например с использованием хиральных краун-эфиров, в каковом случае только один энантиомер образует комплекс, или превращением в диастереоизомерные соли, например взаимодействием основного конечного продукта в виде рацемата с оптически активной кислотой, такой как карбоновая кислота, например камфорная, винная или яблочная кислота, либо сульфоновая кислота, например камфорсульфоновая кислота, и разделением полученной смеси диастереоизомеров, например на основе различий в их растворимости путем фракционированной кристаллизации, на диастереоизомеры, из которых целевой энантиомер можно выделить воздействием приемлемых, например основных, агентов.

Чистые диастереомеры и энантиомеры можно получать не только разделением соответствующих смесей изомеров, но и согласно изобретению хорошо известными методами диастереоселективного и энантиоселективного синтеза, например за счет использования при проведении предлагаемого в изобретении способа исходных материалов с соответствующим стереохимическим строением.

Соединения формул (I)-(IV) и их соли можно также получать в виде гидратов и/или они могут включать молекулы других растворителей, например растворителей, которые при определенных условиях могли использоваться для кристаллизации соединений, образующихся в твердом виде.

Настоящее изобретение относится ко всем тем вариантам осуществления предлагаемого в нем способа, в которых соединение, получаемое на любой его стадии в виде исходного соединения или промежуточного продукта, используется в качестве исходного материала с последующим проведением всех или некоторых из оставшихся стадий или в которых исходный материал используется в виде производного либо соли и/или их рацематов или антиподов или прежде всего образуется в реакционных условиях.

Соединения формул (I), (III) и (IV), получаемые предлагаемым в изобретении способом или иными методами, можно превращать в другие соответствующие соединения методами, которые известны как таковые.

В предлагаемом в изобретении способе предпочтительно использовать те исходные материалы и промежуточные продукты, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, которые позволяют получать соединения формулы (I) или их соли, которые представлены в начале описания в качестве наиболее предпочтительных.

Настоящее изобретение относится прежде всего к тем вариантам осуществления предлагаемого в нем способа, которые рассмотрены в приведенных ниже примерах.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (III) из соединения формулы (II) в соответствии с рассмотренной выше стадией а).

В соединениях формулы (IV) заместители предпочтительно имеют те же значения, что и указанные выше для соединений формулы (I) в описании способа их получения.

Соединения формул (II) и (IV) являются известными соединениями, представляющими собой, например, промежуточные продукты в процессах получения пестицидов, или их можно получать известными методами.

Примеры получения

А) Получение 2-хлор-5-хлорметилтиазола

Пример Р1: В петлевой реактор объемом 370 мл при температуре от 20 до 22°С непрерывно и одновременно подают в целом 925 г/ч раствора, содержащего 33 мас.% 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена в ацетонитриле, 177,5 г хлора и 24,7 г SO₂. Реакционная смесь перетекает в последующий реактор, внутренняя температура в котором составляет 50°С. Каждый час на выходе из этого последующего реактора отбирают 1086 г реакционного раствора, содержащего 32,2 мас.% 2-хлор-5-хлорметилтиазола, что соответствует выходу в 91,1 мас.% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Пример Р2 (проведение реакции в непрерывном режиме без растворителей):

Хлорирование 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена с использованием SO₂Cl₂ в 2-хлор-5 -хлорметилтиазоле

1,05 молярных эквивалента SO₂Cl₂ и 1,00 молярный эквивалент 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена в виде 50%-ного раствора в 2-хлор-5-хлорметилтиазоле параллельно дозируют в прямоточный реактор таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась в пределах от 10 до 20°С при продолжительности пребывания реагентов в реакторе 20-30 мин. Реакционную смесь при 50°С непрерывно пропускают над расплавом 2-хлор-5-хлорметилтиазола, находящегося во втором реакторе. Образующиеся в ходе реакции газы (SO₂/HCl) отводят из этого второго реактора в регулируемых дозированных количествах. Степень превращения в 2-хлор-5-хлорметилтиазол в таком втором по счету в каскаде реакционных аппаратов реакторе составляет примерно 97% при продолжительности пребывания в нем реагентов 1 ч. В третьем реакторе завершается превращение в 2-хлор-5-хлорметилтиазол, и из этого реактора отводят остаточный HCl. По данным газохроматографического анализа сырого продукта его выход составляет 92% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Пример Р3: 1,05 молярных эквивалента Cl₂ и 1,00 молярный эквивалент 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена параллельно дозируют в прямоточный реактор таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась в пределах от -30 до 0°С. Реакционная смесь непрерывно переходит во второй реактор, в котором содержится смесь 2-хлор-5-хлорметилтиазола и 2 мол.% FeCl₃. Образующиеся в ходе реакции газы (HCl) отводят из этого второго реактора в регулируемых дозированных количествах. Степень превращения в 2-хлор-5-хлорметилтиазол в таком втором по счету в каскаде реакционных аппаратов реакторе составляет примерно 98% при продолжительности пребывания в нем реагентов 1 ч. В третьем реакторе завершается превращение в 2-хлор-5-хлорметилтиазол, и из этого реактора отводят остаточный HCl. По данным газохроматографического анализа сырого продукта его выход составляет 84% от теории в пересчете на 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропен.

Пример Р4: 0,9 молярных эквивалента Cl₂ и 1,00 молярный эквивалент 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена совместно с составляющим 0,15 молярных эквивалента каталитическим количеством SO₂Cl₂ в присутствии образца сплава хастеллой параллельно дозируют в прямоточный реактор таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась в пределах от -5 до +5°С при продолжительности пребывания реагентов в этом реакторе 10-20 мин. Реакционную смесь при 50°С непрерывно пропускают над расплавом 2-хлор-5-хлорметилтиазола. Большую часть образующихся в ходе реакции газов (SO₂/HCl) отводят из второго реактора в регулируемых дозированных количествах. Степень превращения в 2-хлор-5-хлорметилтиазол в таком втором по счету в каскаде реакционных аппаратов реакторе составляет примерно 95% при продолжительности пребывания в нем реагентов 1 ч. В третьем реакторе завершается превращение в 2-хлор-5-хлорметилтиазол, и из этого реактора отводят остаточный HCl. По данным газохроматографического анализа сырого продукта его выход составляет 76% от теории.

Пример Р5: 500 г 2-хлор-5-хлорметилтиазола загружают при температуре 40-42°С и давлении 100 мбар в первый из расположенных каскадом реакторов. Одновременно и непрерывно в реактор подают 145 г/ч 2-хлор-3-изотиоцианато-1-пропена и 90 г/ч хлора. При этом реакционная смесь перетекает во второй реактор, внутренняя температура в котором составляет 50°С. В результате такого процесса получают сырой расплав с выходом 183 г, содержащий 78% 2-хлор-5-хлорметилтиазола.

Б) Синтез 3-(2-хлортиазол-5-илметил)-5-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина

Пример Р6: В колбе для сульфирования 400 г диметилкарбоната объединяют с 184 г 100%-ного 3-метил-4-нитроиминопергидро-1,3,5-оксадиазина и добавляют 168 г 100%-ного 2-хлор-5-хлорметилтиазола. Полученную смесь нагревают до 65°С. Затем при перемешивании и при температуре 62-68°С в течение 60 мин дозируют смесь, состоящую из 350 г диметилкарбоната, 4 г пентагидрата гидроксида тетраметиламмония и 242 г порошкового карбоната калия, продолжая тщательно перемешивать реакционную смесь до тех пор, пока степень превращения 2-хлор-5-хлорметилтиазола не составит более 99%. Далее реакционную смесь охлаждают и добавляют 600 г воды. Значение рН устанавливают на 6,5 с помощью примерно 260 г 32%-ной соляной кислоты, после чего реакционную смесь оставляют стоять до полного разделения фаз и затем отделяют органическую фазу. Эту органическую фазу концентрируют в вакууме при температуре 60°С до конечной массы, равной 600 г. После этого смесь медленно охлаждают до температуры 0-5°С и выдерживают при этой температуре в течение часа. Образовавшуюся суспензию затем фильтруют. Таким путем получают 218 г указанного в заголовке продукта с чистотой 98-99% (74% от теории в пересчете на 100% 2-хлор-5-хлорметилтиазола).

1. Способ получения соединения формулы

и при определенных ус