Бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данная заявка относится к новым пролекарствам, их получению, их использованию для оральной доставки ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфатазы (ФБФаза, FBPase) и их использованию для лечения диабета и других заболеваний, где ингибирование глюконеогенеза, регулирование уровней глюкозы в крови, снижение депонирования гликогена или снижение уровней инсулина является полезным.

Предшествующий уровень техники

Органические соединения, которые являются заряженными при физиологическом рН, часто проявляют ограниченную оральную биодоступность, клеточную проницаемость и распределение в тканях (например, ЦНС). Эти свойства приписываются неспособности ионных соединений проникать через клеточные мембраны путем пассивной диффузии. Одна из стратегий, позволяющая обойти эту проблему, заключается в получении липофильных пролекарств, которые способны проникать через клеточные мембраны и впоследствии претерпевать превращение, сопровождаемое генерированием заряженного соединения. Превращение может быть результатом либо химической нестабильности, либо результатом протекания реакции, катализируемой ферментом.

Большое число структурно-различных пролекарств описано для фосфоновых кислот. Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). Самый большой класс обычно используемых пролекарств представляет ряд ацилоксиалкиловых сложных эфиров, который сначала использовали как стратегию пролекарства для карбоновых кислот, а затем в 1983 г. был применен для фосфатов Farquhar et al. J.Pharm. Sci, 72: 324 (1983). Впоследствии ацилоксиалкиловый сложный эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и повышения оральной биодоступности. Сообщается также об алкоксикарбонилоксиалкиловом сложном эфире, как близком варианте стратегии ацилоксиалкилового сложного эфира, применяемом для повышения оральной биодоступности.

Значительно меньший успех был достигнут в случае использования других классов фосфонатных пролекарств. В нескольких случаях сообщается об использовании ариловых сложных эфиров, в частности фениловых эфиров, для повышения биодоступности. DeLambert et al. J.Med. Chem. 37: 498 (1994). Кроме того, сообщается о фениловых сложных эфирах, содержащих сложный эфир карбоновой кислоты в орто-положении к фосфату. Khamnei and Torrence, J.Med. Chem. 39: 4109-4115 (1996). Сообщается о бензиловых сложных эфирах для образования исходной фосфоновой кислоты. В некоторых случаях можно ускорить гидролиз, используя заместители в орто- или пара-положении. Бензиловые аналоги с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут образовывать фенольное соединение под действием ферментов, например эстераз, оксидаз и т.д., которое, в свою очередь, подвергается расщеплению по бензильной С-O-связи, образуя фосфорную кислоту и хинонметидное промежуточное соединение. Примеры данного класса пролекарств приводятся Mitchell et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans. 12345 (1992); Brook et al. WO 91/19721. Были описаны и другие бензилсодержащие пролекарства, включающие группу, содержащую сложный эфир карбоновой кислоты, связанную с бензилметиленом. Glazier et al. WO 91/19721. Сообщается о тиосодержащих пролекарствах, используемых для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Эти проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо соединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфида приводит к образованию промежуточного соединения, свободного от тио, которое затем распадается на фосфорную кислоту и эписульфид. Puech et al., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993); Benzaria et al. J.Med. Chem. 39: 4958 (1996). Кроме того, сообщается о циклических фосфонатных сложных эфирах, как пролекарствах соединений, содержащих фосфор.

Кроме того, некоторые фосфорамидаты являются известными пролекарствами фосфонатов, однако они демонстрировали плохую оральную биодоступность. В некоторых случаях фосфорамидаты были весьма нестабильны в кислых условиях, что обсуждается как возможное объяснение их плохой оральной биодоступности (J.Med. Chem., 37: 1857-1864 (1994)). Аналогично имеются сообщения о недостаточной оральной биодоступности бисамидата аналога РМЕА (J.Med. Chem., 38: 1372-1379 (1995)). Другое пролекарство РМЕА состоит из амидата моноэфира глицина и фенилового сложного эфира (WO 95/07920).

Хотя имеются сообщения о разнообразных методологиях создания пролекарств фосфорных кислот, целью которых является достижение высокой степени доставки фосфорных кислот внутрь клеток, немногие из них, как известно, приводят к хорошей (достаточной) оральной биодоступности. В некоторых случаях пролекарства неустойчивы в желудочно-кишечном тракте (низкий рН, активность эстераз). В других случаях пролекарства слишком устойчивы и поэтому в недостаточной степени превращаются in vivo в исходное лекарственное средство.

В международных публикациях WO 98/39344, WO 98/39343, WO 98/139342 и WO 00/14095 описываются соединения, содержащие фосфорные кислоты и сложные эфиры, которые ингибируют фруктозо-1,6-бисфосфатазу.

Полное раскрытие публикаций и ссылок, указанных выше и в дальнейшем в данном описании, включено в данное описание посредством ссылки и допускается, что они могут не иметь отношения к предшествующему уровню техники.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым бисамидатным фосфонатам, которые являются сильнодействующими ингибиторами ФБФазы. В одном аспекте данные соединения обладают превосходной оральной биодоступностью по сравнению с соответствующими фосфоновыми кислотами. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к in vitro и in vivo ингибирующей активности данных соединений в отношении ФБФазы. Другой аспект настоящего изобретения относится к клиническому применению данных ингибиторов ФБФазы как способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию глюконеогенеза и заболеваний, чувствительных к пониженным уровням глюкозы в крови.

В другом аспекте соединения используют также для лечения или профилактики заболеваний, связанных с избыточным депонированием гликогена и заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, и заболеваний, таких как нарушения обмена веществ, например гиперхолестеринемия, гиперлипемия, которые усилены гиперинсулинемией и гипергликемией.

Кроме того, изобретение включает новые соединения, определенные ниже формулами I, X и XI, и способы использования данных соединений. В объем настоящего изобретения также включены обычные соли и пролекарства соединений формул I, X и XI.

Поскольку данные соединения могут иметь асимметрические центры, настоящее изобретение охватывает также не только рацемические смеси этих соединений, но также и индивидуальные стереоизомеры. Настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые и/или полезные соли соединений формул I, X и XI, включая аддитивные соли кислот. Кроме того, настоящее изобретение охватывает обычные пролекарства соединений формул I, X и XI.

Детальное описание изобретения

Определения

В соответствии с настоящим изобретением используемые в нем следующие термины имеют определенные ниже значения, если не оговорено особо иное.

Номенклатура групп X, X'', X² и X³, используемая здесь в формулах I и XI, описывает группу, связанную с фосфонатом, и заканчивается группой, связанной с гетероароматическим кольцом. Например, когда Х представляет алкиламино, имеется в виду нижеследующая структура:

(гетероароматическое кольцо)-NR-алк-Р(О)(NR¹⁵R¹⁶) (NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-(C(O)-R¹⁴)

Аналогично А, В, С, D, Е, А", В", С", D", Е", A², L², Е², J², А³, L³, Е³ и J³ группы и другие заместители гетероароматического кольца описаны таким образом, что термин заканчивается группой, присоединенной к гетероароматическому кольцу. В общем, заместители названы так, что термин заканчивается группой в точке присоединения. Дефис до или после термина указывает на точку присоединения. Например, "-алкил-" относится к двухвалентному алкилу или алкилену.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 кольцевых атомов и, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными. Подходящие арильные группы включают фенил и фуран-2,5-диил.

Карбоциклические арильные группы представляют группы, где кольцевые атомы ароматического кольца являются атомами углерода. Карбоциклические арильные группы включают моноциклические карбоциклические арильные группы и полициклические или конденсированные соединения, такие как необязательно замещенные нафтильные группы.

Гетероциклические арильные или гетероарильные группы представляют группы, имеющие от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу, азот и селен. Подходящие гетероарильные группы включают фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, N-низший алкилпирролил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил и т.п., все необязательно замещены.

Термин "аннелирование" или "аннелированный" относится к образованию дополнительной циклической части на существующей арильной или гетероарильной группе. Это есть форма необязательного замещения на арильной или гетероарильной группе. Вновь образованное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным или ненасыщенным и содержит 2-9 новых атомов, 0-3 из которых могут быть гетероатомами, взятыми из группы N, О и S. Аннелирование может включать атомы из группы Х в качестве части вновь образованного кольца. Например, выражение "вместе L² и Е² образуют аннелированную циклическую группу" включает

Термин "биарил" представляет арильные группы, содержащие более чем одно ароматическое кольцо, включающие как конденсированные кольцевые системы, так и арильные группы, замещенные другими арильными группами. Такие группы могут быть необязательно замещенными. Подходящие биарильные группы включают нафтил и бифенил.

Термин "алициклил" означает соединения, которые объединяют в себе характеристики алифатических и циклических соединений. Такие циклические соединения включают, но не ограничиваются ими, ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные соединения. Циклическое соединение включает гетероциклы. Циклогексенилэтил и циклогексилэтил представляют подходящие алициклические группы. Такие группы могут быть необязательно замещенными.

Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" включает группы, замещенные одним-четырьмя заместителями, необязательно выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алициклила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалоидалкокси, аралкокси, гетероарила, гетероциклоалкила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галоида, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -карбоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галоидалкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксамидоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалоидалкила и арилалкилоксиалкила. "Замещенный арил" и "замещенный гетероарил" относится к арильным и гетероарильным группам, замещенным 1-2; 1-3 или 1-4 заместителями. В одном аспекте подходящие заместители арильных групп включают низший алкил, низший алкокси, низший пергалоидалкил, галоид, гидрокси и амино. "Замещенный" при описании R⁵ группы не включает аннелирование.

Термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают бензил, пиколил и т.п. и могут быть необязательно замещенными. Термин "-аралкил-" относится к двухвалентной группе -арил-алкилен-. "Гетероарилалкил" относится к алкиленовой группе, замещенной гетероарильной группой.

Термин "-алкиларил-" относится к группе -алк-арил-, где "алк" представляет алкиленовую группу. "Низший -алкиларил-" относится к таким группам, где алкилен представляет низший алкилен.

Термин "низший", упоминаемый в связи с органическими радикалами или соединениями соответственно определяет таковые как содержащие до и включая 10, или до и включая 6, или один-четыре атома углерода. Такие группы могут иметь прямую цепь, разветвленную или циклическую.

Термины "ариламино" (а) и "аралкиламино" (b) соответственно относятся к группе -NRR', где соответственно (а) R представляет арил и R' представляет водород, алкил, аралкил или арил, и (b) R представляет аралкил и R' представляет водород или аралкил, арил, алкил.

Термин "ацил" относится к -C(O)R, где R представляет алкил и арил.

Термин "карбокси сложный эфир" относится к -С(О)OR, где R представляет алкил, арил, аралкил и алициклическую группу, все необязательно замещены.

Термин "карбоксил" относится к -С(О)ОН.

Термин "оксо" относится к =O в алкильной группе.

Термин "амино" относится к -NRR¹, где R и R¹ независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила и алициклической группы, все, кроме Н, необязательно замещены и R и R¹ могут образовывать циклическую кольцевую систему.

Термин "карбониламино" и "-карбониламино-" относится к RCONR- и -CONR- соответственно, где каждый R представляет независимо водород или алкил.

Термин "галоген" или "галоид" относится к -F, -Cl, -Br и -I.

Термин "-оксиалкиламино-" относится к -О-алк-NR-, где "алк" представляет алкиленовую группу и R представляет Н или алкил.

Термин "-алкиламиноалкилкарбокси-" относится к группе -алк-NR-алк-C(О)-О, где "алк" представляет алкиленовую группу и R представляет Н или низший алкил.

Термин "-алкиламинокарбонил-" относится к группе -алк-NR-C(O)-, где "алк" представляет алкиленовую группу и R представляет Н или низший алкил.

Термин "-оксиалкил-" относится к группе -О-алк-, где "алк" представляет алкиленовую группу.

Термин "-алкилкарбоксиалкил-" относится к группе -алк-С(О)-О-алк-, где каждый "алк" представляет независимо алкиленовую группу.

Термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными. Подходящие алкильные группы включают метил, изопропил и циклопропил.

Термин "циклический алкил" или "циклоалкил" относится к алкильным группам, которые представляют циклические группы с 3-6 или 3-10 атомами. Подходящие циклические группы включают норборнил и циклопропил. Такие группы могут быть замещенными.

Термин "гетероциклил" и "гетероциклический алкил" относится к циклическим группам с 3-6 или 3-10 атомами, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом. В одном аспекте данные группы содержат 1-3 гетероатома. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Гетероциклические группы могут быть присоединены через азот или через атом углерода в кольце. Подходящие гетероциклические группы включают пирролидинил, морфолино, морфолиноэтил и пиридил. Такие группы могут быть замещенными.

Термин "фосфоно" относится к -РО₃R₂, где R выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, арила, аралкила и алициклической группы.

Термин "сульфонил" относится к -SO₃R, где R представляет Н, алкил, арил, аралкил и алициклическую группу.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и включает группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкенильные группы могут быть необязательно замещенными. Подходящие алкенильные группы включают аллил. "1-Алкенил" относится к алкенильным группам, где двойная связь находится между первым и вторым атомом углерода. Если 1-алкенильная группа связана с другой группой, например она представляет W заместитель, связанный с циклическим фосф(орамид)атом, тогда она присоединена к первому углероду.

Термин "алкинил" относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, и включает группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкинильные группы могут быть необязательно замещенными. Подходящие алкинильные группы включают этинил. "1-Алкинил" относится к алкинильным группам, где тройная связь находится между первым и вторым атомом углерода. Если 1-алкинильная группа связана с другой группой, тогда она присоединена к первому углероду.

Термин "алкилен" относится к двухвалентной с прямой цепью, разветвленной цепью или циклической насыщенной алифатической группе.

Термин "-циклоалкилен-COOR³" относится к двухвалентной циклоалкильной группе или гетероциклической группе, содержащей 4-6 атомов в кольце, с 0-1 гетероатомом, выбранным из О, N и S. Циклоалкильная или гетероциклическая группа замещена -COOR³.

Термин "ацилокси" относится к сложноэфирной группе -O-C(O)R, где R представляет Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или алициклическую группу.

Термин "аминоалкил-" относится к группе NR₂-алк-, где "алк" представляет алкиленовую группу и R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алициклила.

Термин "-алкил(гидрокси)-" указывает на положение -ОН по отношению к алкильной цепи. Когда указанный термин представляет Х группу, -ОН находится в положении α к атому фосфора.

Термин "алкиламиноалкил-" относится к группе алкил-NR-алк-, где каждый "алк" представляет независимо выбранный алкилен и R представляет Н или низший алкил. "Низший алкиламиноалкил-" относится к группам, где каждая алкиленовая группа представляет низший алкилен.

Термин "ариламиноалкил-" относится к группе арил-NR-алк-, где "алк" представляет алкиленовую группу и R представляет Н, алкил, арил, аралкил и алициклил. В "низшем ариламиноалкиле-" алкиленовая группа представляет низший алкилен.

Термин "алкиламиноарил-" относится к группе алкил-NR-арил-, где "арил" представляет двухвалентную группу и R представляет Н, алкил, аралкил и алициклил. В "низшем алкиламиноариле-" алкиленовая группа представляет низший алкил.

Термин "алкилоксиарил-" относится к арильной группе, замещенной алкилоксигруппой. В "низшем "алкилоксиариле-" алкильной группой является низший алкил.

Термин "арилоксиалкил-" относится к алкильной группе, замещенной арилоксигруппой.

Термин "аралкилоксиалкил-" относится к группе арил-алк-O-алк-, где "алк" представляет алкиленовую группу. "Низший аралкилоксиалкил-" относится к таким группам, где алкиленовые группы представляют низший алкилен.

Термин "-алкокси-" или "-алкилокси-" относится к группе -алк-O-, где "алк" представляет алкиленовую группу. Термин "алкокси-" относится к группе алкил-O-.

Термин "-алкоксиалкил-" или "-алкилоксиалкил-" относится к группе -алк-O-алк-, где каждый "алк" является независимо выбранной алкиленовой группой. В "низшем -алкоксиалкиле-" каждый алкилен представляет низший алкилен.

Термины "алкилтио-" и "-алкилтио-" относятся к группам алкил-S- и -алк-S- соответственно, где "алк" представляет алкиленовую группу.

Термин "-алкилтиоалкил-" относится к группе -алк-S-алк-, где каждый "алк" представляет независимо выбранную алкиленовую группу. В "низшем -алкилтиоалкиле" каждый алкилен представляет низший алкилен.

Термин "алкоксикарбонилокси-" относится к алкил-O-С(O)-O-.

Термин "арилоксикарбонилокси-" относится к арил-O-С(O)-O-.

Термин "алкилтиокарбонилокси-" относится к алкил-S-C(О)-О-.

Термин "-алкоксикарбониламино-" относится к -алк-O-С(O)-NR¹-, где "алк" представляет алкилен и R¹ включает -Н, алкил, арил, алициклил и аралкил.

Термин "-алкиламинокарбониламино" относится к -алк-NR¹-С(О)-NR¹-, где "алк" представляет алкилен и R¹ независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алициклической группы.

Термины "амидо" или "карбоксамидо" относятся к NR₂-C(O)- и RC(O)-NR¹-, где R и R¹ включают Н, алкил, арил, аралкил и алициклил. Термины не включают мочевину, -NR-C(O)-NR.

Термины "карбоксамидоалкиларил" и "карбоксамидоарил" относятся к арил-алк-NR'-С(О)- и ap-NR^l-C(О)-алк- соответственно, где "ар" представляет арил и "алк" представляет алкилен, R¹ и R включают Н, алкил, арил, аралкил и алициклил.

Термин "-алкилкарбоксамидо-" или "-алкилкарбониламино-" относится к группе -алк-С(O)N(R)-, где "алк" представляет алкиленовую группу, и R представляет Н или низший алкил.

Термин "-алкиламинокарбонил-" относится к группе -алк-NR-С(О)-, где "алк" представляет алкиленовую группу и R представляет Н или низший алкил.

Термин "аминокарбоксамидоалкил-" относится к группе NR₂-C(O)-N(R)-алк-, где R представляет алкильную группу или Н и "алк" представляет алкиленовую группу. "Низший аминокарбоксамидоалкил-" относится к таким группам, где "алк" представляет низший алкилен.

Термин "тиокарбонат" относится к -O-C(S)-O-, либо в ациклической, либо в циклической группе.

Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним -ОН.

Термин "галоидалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним галоидом, выбранным из группы I, Cl, Br, F.

Термин "циано" относится к -C≡N.

Термин "нитро" относится к -NO₂.

Термин "ацилалкил" относится к алкил-С(О)-алк-, где "алк" представляет алкилен.

Термин "гетероарилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.

Термин "-1,1-дигалоидалкил-" относится к Х группе, где 1 означает местоположение и поэтому галоиды находятся в α положении по отношению к атому фосфора.

Термин "пергалоид" относится к группам, где каждая С-Н связь заменена С-галоид связью в алифатической или арильной группе. Подходящие пергалоидалкильные группы включают -CF₃ и -CFCl₂.

Термин "гуанидино" относится как к -NR-C(NR)-NR₂, так и к -N=C(NR₂)₂, где каждая R группа независимо выбрана из группы -Н, алкила, алкенила, алкинила,- арила и алициклила, все, кроме -Н, необязательно являются замещенными.

Термин "бидентат" относится к алкильной группе, которая присоединена своими концами к одному и тому же атому, образуя циклическую группу. Например, пропиленамин содержит бидентатную пропиленовую группу.

Термин "аминокислота природного происхождения" относится к альфа-аминокислотам, содержащим, по меньшей мере, один водород при альфа-углероде, и в том случае, когда альфа-углерод является хиральным, он имеет абсолютную конфигурацию S.

Термин "амидино" относится к -C(NR)-NR₂, где каждая R группа независимо выбрана из группы -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алициклической группы, причем все, кроме -Н, необязательно замещены.

Термин "фармацевтически приемлемая соль " включает соли соединений формулы IA и их пролекарств, полученные при комбинации соединения настоящего изобретения и органических или неорганических кислот или оснований. Подходящие кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и малеиновую кислоту.

Используемый здесь термин "пролекарство" относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует вещество - "лекарственное средство" (биологически активное соединение) в результате спонтанной химической реакции(ий), химической реакции(ий), катализируемой ферментом, и/или метаболической химической реакции(ий). Стандартные пролекарства получают, используя группы, присоединенные к функциональной группе, например НО-, HS-, НООС-, R₂N-, связанной с ингибитором ФБФазы, которые отщепляются in vivo. Обычные пролекарства включают, но не ограничиваются ими, карбоксилатные эфиры, где группа представляет алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, где присоединенная группа 'представляет ацильную группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, фосфат или сульфат. Приведенные выше группы представляют иллюстративный, но не исчерпывающий ряд групп, и квалифицированный специалист в данной области может получить другие известные разновидности пролекарств. Такие пролекарства соединений формул I, X и XI входят в объем настоящего изобретения. Пролекарства должны претерпеть некоторую форму химического преобразования, чтобы получить соединение, которое биологически активно или представляет предшественник биологически активного соединения. В некоторых случаях пролекарство является биологически активным, но обычно в меньшей степени, чем лекарственное средство как таковое, и в этом случае указанное пролекарство служит для улучшения эффективности или безопасности благодаря улучшению оральной биодоступности, фармакодинамического периода полураспада и т.д.

Фосфороамидатные производные были исследованы как фосфатные пролекарства (например, McGuigan et al., J.Med. Chem., 1999, 42:393, и ссылки, цитируемые в данной публикации) и как фосфонатные пролекарства (Bischofberger et al., патент США 5798340, и ссылки, цитируемые в нем), представленные формулами G и Н.

Кроме того, циклические фосфорамидаты были исследованы как фосфонатные пролекарства вследствие своей предполагаемой более высокой стабильности в сравнении с не-циклическими фосфорамидатами (например, Starrett et al., J.Med. Chem., 1994, 37:1857).

Имеются сообщения о другом типе нуклеотидного пролекарства как комбинации S-ацил-2-тиоэтилового эфира и фосфороамидата (Egron et al., Nucleosides & Nucleotlde, 1999, 18, 981), представленного формулой J.

Термин "повышающий" относится к увеличению или улучшению конкретного свойства.

Термин "повышенная оральная биодоступность" относится к увеличению, по меньшей мере, на 50% абсорбции (всасывания) дозы исходного лекарственного средства или пролекарства (не из предлагаемого изобретения) из желудочно-кишечного тракта. В одном аспекте это увеличение составляет, по меньшей мере, 100%. Определение оральной биодоступности обычно относится к определениям пролекарства, лекарственного средства или метаболита лекарственного средства в крови, тканях или моче после орального введения, по сравнению с определениями после системного введения.

Термин "исходное лекарственное средство" относится к любому соединению, которое доставляет то же самое биологически активное соединение. Форма исходного лекарственного средства представляет М-Р(О)(ОН)₂ и обычные пролекарства, такие как сложные эфиры.

Термин "метаболит лекарственного средства" относится к любому соединению, полученному in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства, которое может включать биологически активное лекарственное средство.

Термин "фармакодинамический период полураспада" относится ко времени после введения лекарственного средства или пролекарства, когда наблюдается уменьшение наполовину определяемого фармакологического ответа. В одном аспекте период полураспада повышается, когда период полураспада увеличивается, по меньшей мере, на 50%.

Термин "биологически активное лекарство или средство" относится к химическому веществу, которое обеспечивает биологическое действие. Таким образом, активные лекарства или средства включают соединения, которые являются биологически активными в виде М-Р(О)(ОН)₂.

Термин "ингибитор фруктозо-1,6-бисфосфатазы" относится к химическому веществу М-Р(О)(ОН)₂, которое имеет значение ИК₅₀ (IC₅₀), равное или менее чем 50 мкМ, в отношении ФБФазы печени человека.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству (лекарственного средства), которое оказывает благоприятное действие при лечении заболевания или состояния.

Соединения

Подходящие алкильные группы включают группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода. Подходящие арильные группы включают группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода. Подходящие аралкильные группы включают группы, содержащие от 2 до примерно 21 атома углерода. Подходящие ацилоксигруппы включают группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода. Подходящие алкиленовые группы включают группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода. Подходящие алициклические группы включают группы, содержащие от 3 до примерно 20 атомов углерода. Подходящие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы. Подходящие гетероалициклические группы включают группы, содержащие от 2 до примерно 20 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы IA

где соединения формулы IA превращаются in vivo или in vitro в М-РО₃Н₂, которое является ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы,

n равно целому числу от 1 до 3;

R² выбран из группы -Н и -R³;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹² и R¹³ вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -NR²OR⁹ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)n-C(O)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ связан через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹⁷ и R¹⁷ на N вместе связаны через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹² связан через 1-4 углеродных атома с образованием циклической группы;

каждый R¹⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего алициклила, низшего аралкила и COR³;

и его фармацевтически приемлемым солям.

Такие соединения, превращаемые в М-РО₃Н₂, включают соединения, которые имеют значение ИК₅₀ в отношении фермента, ФБФазы, выделенного из печени человека, менее или равное 10 мкМ. Альтернативно значение ИК₅₀ меньше или равно 1 мкМ. Такие соединения могут связываться с сайтом АМФ (АМР) ФБФазы.

В одном аспекте М представляет R⁵-X-, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может представлять О, S или Se, и, самое большее, один G представляет N;

каждый G' независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две G' группы представляют N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоида, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалоидалкила, галоидалкила, арила, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR², -SR², -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc, или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, -NO₂, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила, -NO₂ и галоида, необязательно замещены;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, пергалоидалкила, галоида, или отсутствует, все, кроме -Н, -CN, пергалоидалкила и галоида, необязательно замещены;

J выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

Х представляет необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включющих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х представляет мочевину или карбамат, тогда имеется 2 гетероатома, которые и определяют кратчайшее расстояние между R⁵ и атомом фосфора, и где атом, связанный с фосфором, является атомом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалоидалкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что Х не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклоалкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, арила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклоалкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

и при условии, что

1) когда G' представляет N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере, один из А и В или А, В, D и Е не выбран из группы, состоящей из -Н, или отсутствует;

3) когда G представляет N, тогда соответствующий А или В не является галоидом или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

и его фармацевтически приемлемым солям.

В одном аспекте можно использовать следующие дополнительные условия:

4) когда R⁵ представляет шестичленное кольцо, тогда Х не является связующей группой из 2 атомов, необязательно замещенной-алкилокси- или необязательно замещенной-алкилтио-;

5) когда Х не является -гетероарильной- группой, тогда R⁵ не замещен двумя или несколькими арильными группами.

В одном аспекте настоящего изобретения соединения формулы IA имеют ИК₅₀≤50 мкМ в отношении продуцирования глюкозы в выделенных печеночных клетках печени крысы.

В одном аспекте соединения формулы IA могут быть выбраны из тех соединений, где М присоединен к

или

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила, и где С* имеет стереохимию S.

В тиазолах, в том случае, когда А" представляет -NH₂, Х представляет фуран-2,5-диил, В" представляет -S(СН₂)₂СН₃, или в том случае, когда А" представляет -NH₂, D представляет фуран-2,5-диил, В" представляет -СН₂-СН(СН₃)₂, тогда М может быть присоединен к

или

где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из этила, изопропила, н-пропила и неопентила, и где С* имеет стереохимию S.

В одном аспекте соединения формулы IA могут быть выбраны из

В пределах такой группы соединения формулы IA могут представлять соединения формул II или IV