Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы

Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому соединению 4-оксохинолина, полезное в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли.Настоящее изобретение относится также к новому применению некоторых соединений 4-оксохинолина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве анти-ВИЧ агентов.Более конкретно, настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ агенту, содержащему соединение 4-оксохинолина, которое, в частности, демонстрирует анти-ВИЧ действие, основанное на его ингибирующей интегразу активности, или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (типа 1)), принадлежащий к ретровирусам, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

ВИЧ поражает группы CD4 позитивных клеток, таких как хелперные T-клетки, макрофаги и дендритные клетки, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.

Соответственно, фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в организме или подавляет его рост, является эффективным для лечения или профилактики СПИД.

ВИЧ содержит бимолекулярный РНК ген в белке ядра, который покрыт оболочковым белком. РНК кодирует некоторые ферменты (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерные для вируса и т.п., и содержит транслированную обратную транскриптазу и интегразу в ядре, так же как и протеазу внутри ядра и вне него.

ВИЧ прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее, вызывая разрушение оболочки, и выделяет комплекс РНК и интегразы и т.п. в цитоплазму. Из РНК за счет обратной транскриптазы транскрибируется ДНК, и образуется двухцепочечная ДНК полной длины.ДНК попадает в ядро клетки-хозяина и интегрируется посредством интегразы в ДНК клетки-хозяина. Интегрированная ДНК превращается в мРНК под действием полимеразы клетки-хозяина, причем из этой мРНК под действием ВИЧ протеазы и т.п. синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, в результате чего в итоге образуются вирусные частицы, которые затем претерпевают созревание и выделяются.

Считают, что такие вирус-специфические ферменты существенны для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени для создания антивирусных агентов, и некоторые анти-ВИЧ агенты уже созданы.

Например, зидовудин, диданозин, ламивудин и т.п. уже имеются в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и т.п. - в качестве ингибиторов протеазы.

Кроме того, была использована комбинированная терапия несколькими лекарствами, одновременно использующая эти фармацевтические агенты. Например, клинически было опробовано совместное применение двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и диданозина) и совместное применение трех агентов-ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина) и ингибитора протеазы (нелфинавира) и т.п. Такая комбинированная терапия несколькими лекарствами становится основным направлением терапии СПИД (см., например, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные эффекты, такие как нарушения функций печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и т.п. Кроме того, проблемы возникают из-за приобретения устойчивости к фармацевтическим агентам. Еще хуже то, что стало известно о появлении ВИЧ, который демонстрирует устойчивость ко многим лекарствам при комбинационной терапии несколькими лекарствами.

Учитывая эти обстоятельства, была бы желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического агента, в частности разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма действия, причем ожидается создание анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, так как характеризующая ретровирус интеграза является необходимым ферментом для роста ВИЧ.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы до сих пор не был найден.

Известные соединения, относительно схожие с анти-ВИЧ агентом настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

WO02/0704865 раскрывает следующие соединения [A], [B] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/0704865, с. 118, пример I-62, с. 203, пример I-152).

Кроме того, WОО2/36734 раскрывает следующее соединение [C] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/36734, с. 106, пр.3).

Кроме того, WO02/55079 раскрывает следующее соединение [D] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/055079, с. 79, пр.1).

Соединение [D]

Однако эти публикации не включают соединение 4-оксохинолина, раскрытое в описании настоящего изобретения, и нет никаких описаний, предполагающих его существование.

Соединения, относительно схожие с соединением настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.

В патенте США 3472859 раскрыто следующие соединения [E] и т.п. в качестве антибактериальных агентов или антимикробных агентов (см. патент США 3472859, столбец 11, строка 10).

Соединение [Е]

Кроме того, JP-A-48-26772 раскрывает следующие соединения [F] и т.п. в качестве соединений, обладающих антибактериальной активностью (см., например, JP-A-48-26772, с. 6, пример 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, сс. 21-32, March 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No.14,сс. 13-16, 1984).

Кроме того, была проведена фармакологическая оценка следующих соединений [G] и т.п. в качестве ингибиторов дегидрогеназы (см. Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, сс. 235-237, 1972).

Кроме того, JP-A-2002-534416 (семейство патентов: WO00/40561, патент США 6248739, EP1140850) раскрывает следующее соединение [H] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534416, с. 141, соединение 60).

JP-A-2002-534417 (семейство патентов: WO00/40563, патент США 6248736, EP1140851) раскрывает также следующее соединение [J] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534417, с. 34, соединение 18).

Соединение [J]

Кроме того, WO01/98275 (семейство патентов: США 2001/103220) раскрывает следующее соединение [K] и т.п. в качестве синтетических промежуточных для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. WO01/98275, с. 39, строка 29).

Более того, JP-A-4-360872 (семейство патентов: США 5985894, EP498721B1) раскрывает следующее соединение [L] и т.п. в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием против рецепторов анти-ангиотензина II (см. JP-A-4-360872, с.64, Table 1).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На основании фармакологических исследований и полученных клинических результатов и т.п. было обнаружено, что анти-ВИЧ агент эффективен для профилактики возникновения СПИД и для его лечения, и более конкретно, соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, может обеспечить эффективный анти-ВИЧ агент.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание фармацевтического агента, обладающего анти-ВИЧ действием, более конкретно фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием.

Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования в попытке обнаружить соединение, обладающее анти-ВИЧ действием, более конкретно соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, и завершили настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение представлено в следующих пунктах (1)-(41).

(1) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента:

где

кольцо Cyпредставляет C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы B, или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R² представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу;

R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, C_1-4алкоксигруппу, C_1-4алкилсульфанильную группу, галогенC_1-4алкильную группу или галогенC_1-4алкилоксигруппу;

Xпредставляет C-R³² или атом азота; и

Yпредставляет C-R³³ или атом азота,

где R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу.

(2) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где X представляет C-R³² и Y представляет C-R³³.

(3) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где кольцо Cy представляет

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкилььную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R⁵представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А, и R⁴ и R⁵ могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются; и

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R⁶ для каждого из m могут быть одинаковыми или различными.

(4) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где R² представляет атом водорода.

(5) Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II] или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R⁴ и R⁶, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу;

R⁵представляет заместитель, выбранный из атома водорода и вышеуказанной группы А, и R⁴ и R⁵ могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R⁶ каждого из m могут быть одинаковыми или различными;

R¹ представляет заместитель, выбранный из следующей группы B или C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца,необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4 COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;

R³¹ представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, C_1-4алкоксигруппу, C_1-4алкилсульфанильную группу, галогенC_1-4алкильную группу или галогенC_1-4алкилоксигруппу; и

R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода,цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, C_1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, OR^a7,-R^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу.

(6) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R³¹ представляет атом водорода,цианогруппу, гидроксигруппу или C_1-4алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(6), где R³¹ представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(8)Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R³² и R³³, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и группа А представляет группу, содержащую цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атомы галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9, -COOR^a10 или -N=CH-NR^a10R^a11,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 и R^a11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(9) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R³²представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a7, -SR^a7, -NR^a7R^a8, -NR^a7COR^a9 или -COOR^a10,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, R^a9 представляет C_1-4алкильную группу, и R^a10 представляет атом водорода или C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(10) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(9), где R³² представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8, где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, или его фармацевтически приемлемая соль.

(11) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(8), где

R³³ представляет атом водорода, C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольцанеобязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a7 или -NR^a7R^a8,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(11), где R³³представляет атом водорода, -OR^a7 или -NR^a7R^a8,

где R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13) Соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(8)-(12), где

R^a7 и R^a8, одинаковые или различные, и каждый представляет C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B, где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где

R⁴ и R⁵, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a2COOR^a3 и -COOR^a1,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(15) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(14), где

R⁴представляет фенильную группу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкилоксигруппу, -OR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3 или -COOR^a1,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(16) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(15), где R⁴ представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(17) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R⁵ представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, C_1-4алкильную группу, галогенC_1-4алкильную группу, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2 или -NR^a1COR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу, и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R⁶ представляет атом галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(19) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где m представляет 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(20) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R¹ представляет C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,

где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C_1-4алкильойгруппы, галогенC_1-4алкильной группы, галогенC_1-4алкилоксигруппы, -OR^a1, -SR^a1, -NR^a1R^a2, -CONR^a1R^a2, -SO₂NR^a1R^a2, -COR^a3, -NR^a1COR^a3, -SO₂R^a3, -NR^a1SO₂R^a3, -COOR^a1 и -NR^a2COOR^a3,

где R^a1 и R^a2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу или бензильную группу и R^a3 представляет C_1-4алкильную группу, заместитель, выбранный из -NR^a4R^a5, -NR^a4COR^a6, -NR^a4SO₂R^a6 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или

C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6 (где R^a4, R^a5, R^a6 и группаА имеют указанные выше значения),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(21) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(20), где

R¹ представляет C_1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,

где группа B представляет группу, состоящую из C_3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR^a4, -SR^a4, -NR^a4R^a5, -CONR^a4R^a5, -SO₂NR^a4R^a5, -COR^a6, -NR^a4COR^a6, -SO₂R^a6, -NR^a4SO₂R^a6, -COOR^a4 и -NR^a5COOR^a6,

где R^a4 и R^a5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и R^a6 представляет C_1-4алкильную группу, C_3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(22) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения, как:

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),

6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),

6-(2,3-дхлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-имидазол-1-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-4),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-5),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-6),

1-карбамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-7),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-8),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-сульфамоилметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-9),

1-(2-карбоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-10),

1-(2-гидроксиэтил)-6-нафталин-1-илметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-11),

метиловый эфир 6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1-12),

1-(2-карбамоилэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-13),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-оксопропил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-14),

1-бензил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-15),

6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-16),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-фенилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-17),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-изобутил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-18),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-фенилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-19),

1-бифенил-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-20),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-21),

1-бензо[b]тиофен-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-22),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-23),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-24),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-25),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-26),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-27),

1-карбоксиметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-28),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-(4-метилтиазол-5-илтил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-29),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-30),

6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метилсульфанилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-32),

6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пр