Новые ацилированные псевдодипептиды, имеющие вспомогательное функционализированное ответвление, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Новые ацилированные псевдодипептиды, имеющие вспомогательное функционализированное ответвление, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к области химии и, более конкретно, к области химии пептидов. Точнее, предметом изобретения являются ацилированные псевдодипептиды, имеющие вспомогательное функционализированное ответвление, которые могут быть привитыми в виде конъюгатов или не привитыми, причем названное вспомогательное ответвление придает молекуле оригинальные свойства в отношении биологической активности и в физико-химическом отношении. Химическая природа вспомогательного ответвления придает ацилированному псевдодипептиду дополнительный размер, мягко модулируя его исходные свойства и сообщая ему новые свойства. Такие молекулы, имеющие вспомогательное функционализированное ответвление, могут быть конъюгированы с каким либо фармакофором, антигеном или молекулой-вектором. Биоконъюгация предполагает сочетание двух или нескольких химических структур с образованием нового молекулярного комплекса, обладающего свойствами, отличающимися от свойств его отдельных компонентов. Природные или синтетические продукты, обладающие собственными фармакологическими свойствами, могут, таким образом, быть скомбинированы между собой с целью создания новых структур с оригинальными фармакологическими свойствами или фармакологическими свойствами, улучшенными по сравнению со свойствами исходных соединений. Применение биоконъюгации представляет интерес для всех разделов медицины человека, ветеринарии и для диагностических методов.

Многочисленные агенты сочетания гомо- и гетеробифункционального типа были уже описаны и могут быть применены для сочетания столь разных молекул как аминокислоты, пептиды, белки, сахара, олигосахариды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды, полинуклеотиды, липиды и практически все молекулы, обладающие функциональной группой, способной образовывать связь. Последние годы значительные усилия были сосредоточены на синтезе антигенных конструкций, составленных их двух молекул, несущих различную информацию. Good et al. [(1987), Science 235, 1059-1062], в частности, синтезировали пептид, содержащий эпитопы, узнаваемые одновременно вспомогательными Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами. Bessler и Jung [(1992) Res. Immunol. 5, 548-553] описали конъюгаты, составленные из одного пептида и одного иммуностимулятора. Hoffmann et al. [(1997) FEMS Immunol. Med. Microbiol. Microbiology 17, 225-234] описали конъюгаты между липопептидом и синтетическим пептидом мелиттина. Ulrich и Myers [(1995) Vaccine Design, Plenum Press, New York, 495-524] сделали наблюдение, что иммунный ответ был эффективен лишь тогда, когда гаптен и адъювант MPL (Monophosphoryl Lipid А) находились в одной и той же липосоме. Ими была обсуждена возможность ковалентной связи между адъювантом MPL и гаптеном. Действительно, конъюгат гаптен-адъювант мог бы оказаться более эффективным в качестве адъюванта для вакцинации. Ikeda et al. [(1999) Chem. Pharm. Bull., 47(4), 563-568] предложили синтез между структурным аналогом Липида А и опухолевым антигеном пептидной природы и доказали in vitro наличие митогенетической активности.

Такая концепция конъюгации могла бы оказаться подходящей и для белков или даже пар белок-полисахарид. Действительно, известно, что полисахариды, используемые индивидуально в качестве вакцины, вызывают у детей моложе 5 лет лишь слабый иммунологический ответ, поскольку ответ не зависит от Т-клеток [Gotschlich et al., (1977); Antibodies in Human Diagnosis and Therapy, Peltola et al., (1977), Pediatrics 60, 730-737]. Напротив, полисахариды, связанные с векторными белками (носителями), дают значительно более сильный иммунологический ответ. Этот феномен был открыт в 1931 году Avery и Goebel [(1931), J. Exp. Med. 54, 437-447]. Различные вакцины, разработанные в последние годы, свидетельствуют о прогрессе в этой области. Можно, в частности, упомянуть вакцины против Haemophilus influenzae и различных серотипов Streptococcus pneumoniae [Powell и Newman, (1995), Vaccine Design Plenum Press, New York]. Для последних была разработана многовалентная вакцина [Sood и Fattom, (1998), Exp. Opin, Invest. Drugs 7 (3), 333-347].

Новые перспективы открывает комплекс, состоящий из адъюванта, связанного с полисахарид-белковой структурой. Технология химического синтеза биоконъюгатов разработана хорошо и позволяет сегодня осуществлять множество проектов, которые были немыслимыми несколько лет назад, используя многочисленные гомо- и гетерофункциональные реагенты и процедуры связывания, широко описанные в литературе [Hermanson, (1996), Bioconjugate Techniques, Academic Press, New York].

В качестве примера можно назвать метод восстановительного аминирования [Roy et al., (1984), Canad. J. Biochem. Cell. Biol. 62, 270-279; Hermanson, (1995), p. 472], позволяющий осуществить конъюгацию молекулы, имеющей альдегидную функцию, с первичным амином, содержащимся в пептиде или белке, с белок-полисахаридным конъюгатом или с каким-либо фармакофором. Эта реакция приводит к образованию очень стабильного диалкиламина.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Более конкретно, предметом изобретения являются псевдодипептиды, являющиеся функционализированными производными аминокислот, свободные аминные функции которых амидированы жирными кислотами, и одна из концевых групп которых имеет вспомогательное функционализированное ответвление.

Специфическим предметом изобретения являются N-ацилированные псевдодипептиды, имеющие кислотную группу в нейтральной или заряженной форме на одном из концов псевдодипептида, а на другом конце имеющие вспомогательное функционализированное ответвление, отвечающие общей формуле I:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей заместитель или заместители, выбранные из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m и n принимают значения от 0 до 10,

коэффициенты р и q принимают значения от 1 до 10,

Y обозначает О или NH,

Х и Z обозначают вспомогательное функционализированное ответвление или кислотную группу в нейтральной или заряженной форме, выбранную из следующих групп:

- карбоксил

- карбокси-С₁-С₅-алкокси

- карбокси-С₁-С₅-алкилтио

- фосфоно-С₁-С₅-алкокси

- фосфоно-С₁-С₅-алкилтио

- дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкокси

- дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкилтио

- дигидроксифосфорилокси

- гидроксисульфонилокси

- гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкокси

- гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкилтио

- гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкокси

- гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкилтио

- (карбокси-С₁-С₅-алкил)аминокарбонил

- (дикарбокси-С₁-С₅-алкил)аминокарбонил

- (аммонио-С₁-С₅-алкил)аминокарбонил

- карбокси(амино-С₁-С₅-алкил)аминокарбонил

при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Z обозначает вспомогательное функционализированное ответвление.

Вспомогательная группа Х или Z отвечает формуле II:

где А обозначает О, S или NH,

коэффициент r имеет значение 0 или 1,

коэффициент s имеет значение от 1 до 10,

W выбирают из групп:

- формил

- ацетил

- циано

- галоген

- амино

- бром- или йодацетамидо

- ациламидо

- диацилимидо

- сульфгидрил

- алкилтио

- гидроксил

- 1,2-дигидроксиэтил

- алкокси

- ацилокси

- винил

- этинил

- свободный карбоксил

- карбоксил в форме сложного эфира, смешанного ангидрида, амида или гидразида

- азидо

- тиоциано.

Изобретение наиболее конкретно относится к новым N-ацилированным псевдодипептидам, имеющим кислотную группу в нейтральной или заряженной форме на одном из концов псевдодипептида, а на другом конце имеющим вспомогательное функционализированное ответвление, отвечающим общей формуле I:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей заместитель или заместителей, выбранные из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m и n принимают значения от 0 до 10,

коэффициенты р и q принимают значения от 1 до 10,

Х и Z обозначают кислотную группу в нейтральной или заряженной форме или вспомогательное функционализированное ответвление,

при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Z обозначает вспомогательное функционализированное ответвление,

Y обозначает О или NH,

кислотную группу Х или Z выбирают преимущественно из групп:

- карбоксил

- карбокси-С₁-С₅-алкокси

- карбокси-С₁-С₅-алкилтио

- фосфоно-С₁-С₅-алкокси

- фосфоно-С₁-С₅-алкилтио

- дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкокси

- дигидроксифосфорилокси

- гидроксисульфонилокси

- гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкокси

- гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкилтио

- гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкокси

- гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкилтио

и вспомогательная группа Х или Z отвечает общей формуле II за исключением дигидроксиэтильного радикала.

Когда заместители Х или Z обозначают кислотную группу в нейтральной форме, речь идет о свободной карбоксильной, сульфоновой, фосфоновой или фосфорнокислотной форме. Когда речь идет о кислотной группе в заряженной форме, это означает карбоксильную, сульфоновую, фосфоновую или фосфорнокислотную группу в форме соли, в частности, образованную добавлением минерального или органического основания, предпочтительно терапевтически совместимого. Когда основания терапевтически не совместимы, они могут служить в качестве средства для идентификации, очистки или расщепления.

Из терапевтически совместимых солеобразующих оснований можно, в частности, назвать щелочи, такие как гидроксиды натрия, калия, лития, соли аммония; щелочно-земельные основания, такие как гидроксиды кальция или стронция, соли магния, соли черных металлов и им подобных; органические основания, такие как производные первичных, вторичных или третичных аминов, аминокислоты с щелочной реакцией, такие как лизин или орнитин, или аминосахара.

Не пригодными для терапевтического использования основаниями являются, например, бруцин, стрихнин, N-метилглюкозамин или N-метилморфолин. Как было отмечено выше, образуемые ими соли могут служить в качестве средства для разделения, идентификации или очистки.

Когда m равно 1, а n равно 0, молекула происходит, в частности, от серина или аспарагиновой кислоты. Когда m равно 2, a n равно 0, молекула происходит от гомосерина или от глутаминовой кислоты.

Когда Y обозначает NH, р равно 3 и q равно 1, речь идет о производном от цитруллина, орнитина или аргинина.

Когда р равно 4, а q равно 1, речь в данном случае идет, в частности, о производном от гомоаргинина или лизина.

Когда заместитель Х или Z обозначает вспомогательную группу общей формулы III:

где коэффициент s принимает значения от 1 до 10, но особенно 4, 5 или 6,

W выбирают преимущественно из групп:

- формил

- амино

- гидроксил

- 1,2-дигидроксиэтил

- карбоксил.

Из составляющих предмет изобретения псевдодипептидов следует выделить в качестве особо предпочтительных соединения общей формулы IV:

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m и n принимают значения от 0 до 10,

коэффициенты р и q принимают значения от 1 до 10,

и в которой один из заместителей Х и Z обозначает карбоксил, радикал гидроксифосфорилокси, группу карбокси-С₁-С₅-алкокси, карбокси-С₁-С₅-алкилтио, карбокси-С₁-С₅-алкиламинокарбонил, дикарбокси-С₁-С₅-алкиламинокарбонил или карбокси (амино-С₁-С₅-алкил)аминокарбонил и в которой другим заместителем является радикал ацилокси, выбранный из групп: 6-аминогексаноилокси, 6-оксогексаноилокси, 6-гидроксигексаноилокси, 6,7-дигидроксигептаноилокси и 3-карбоксипропаноилокси.

Определение R₁ и R₂ охватывает ацилированные производные с цепью переменной длины в пределах от 2 до 24 атомов углерода, одинаковые или разные, разветвленные или прямоцепочечные, насыщенные или ненасыщенные, которые могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят алкил, амино, ациламино, гидроксил, алкокси, ацилокси, ацилтио и алкилтио. Из представляющих интерес ацильных групп предпочтительными для данного изобретения являются ацильные группы, образованные от лауриновой, 2-гидроксиоктановой, 3-гидроксимиристиновой, 2-деканоилоксиоктановой, 3-лаурилоксимиристиновой, 3-миристилоксимиристиновой, и 3-пальмитилоксимиристиновой кислот.

В качестве предпочтительных соединений, к которым относится, в частности, изобретение, являются псевдодипептиды, представленные в приведенной ниже таблице:

Изобретение включает, в частности, следующие особо предпочтительные соединения:

- α(-n{(4R)-5-гидрокси-4[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]пентил}амид N[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-D-аспарагиновой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 1.2)

- 10(6,7-дигидроксигептаноат) 3[(R)-3-додеканолокситетрадеканоиламино]-4-оксо-5-аза-9-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-декан-1,10-диол-1-дигидрофосфат и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.1)

- 10-(6-оксогексаноат) 3-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоил-амино]-4-оксо-5-аза-9-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-декан-1,10-диол-1-дигидрофосфата и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.2)

- 5-O(6,7-дигидроксигептаноат) α-N{(4R)-5-гидрокси-4[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]пентил}амид N-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-D-аспарагиновой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.3)

- 5-O-(6-оксогексаноат) α-N{(4R)-5-гидрокси-4-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]пентил}амида N-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-D-аспарагиновой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.4)

- 10-(6-аминогексаноат) (3RS, 9R), (3R, 9R) и (3S, 9R)-3-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-4-оксо-5-аза-9[(R)- 3-гидрокситетрадеканоиламино]декан-1,10-диол-1-дигидрсфосфат и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (примеры 2.6, 2.7 и 2.8)

- 10-(6-гидроксигексаноат) 3-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-4-оксо-5-аза-9-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-декан-1,10-диол-1-дигидрофосфат и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.9)

- {2-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-5-(6-оксогексил)амино}пентиловый эфир {2-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоиламино]-4-(дигидроксифосфорилокси)бутановой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2. 10)

- α-N{(4R)-5(6-аминогексаноилокси)-4[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-пентил}амид N[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоил]-D-аспарагиновой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.16)

- α-N-{(4R)-5-сукцинилокси-4-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-пентил}амид N-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоил]-D-аспарагиновой кислоты и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.19)

- α-N-{(4R)-5-(6-аминогексаноилокси)-4-[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]-пентил}амид N-[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоил]-D-аспарагиновой кислоты β-N-((1S)-1-карбокси-5-аминопентил]амид и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.22)

- α-N-{(4R)-5(6-аминогексаноилокси)-4[(R)-3-гидрокситетрадеканоиламино]- пентил}амид N[(R)-3-додеканоилокситетрадеканоил]-D-аспарагиновой кислоты β-N-((1S)-1,2-дикарбоксиэтил]амид и его солевые аддукты с неорганическим или органическим основанием (пример 2.24).

Эти соединения отличаются своими интересными и оригинальными фармакологическими свойствами, в частности иммуномодулирующими. Они представляют особый интерес при приготовлении вакцинных композиций путем их смешения или в качестве конъюгатов, ковалентно связанных с антигенами полипептидной или полисахаридной природы, или с соединениями, состоящими из полипептидов, конъюгированных с полисахаридами. Их можно использовать, в частности, для предупреждения инфекций вирусного, микробного и протозойного происхождения или при терапии некоторых аутоиммунных заболеваний.

Эти соединения находят также применение в качестве вектора молекулы, представляющей терапевтический интерес, благодаря их способности к нековалентной ассоциации в зависимости от большего или меньшего гидрофильного или гидрофобного характера их вспомогательного ответвления. Их химические свойства, которые позволяют сочетать их с молекулами, представляющими терапевтический интерес, а также их амфифильный характер благоприятствуют вводу в композицию и транспорту ассоциированных с ними молекул к мембранным рецепторам, а также к стенкам и цитоплазме клетки.

Эти соединения могут применяться, индивидуально или в виде ковалентой или нековалентной ассоциации с представляющей терапевтический интерес молекулой, перорально, парентерально, ректально, местно, через кожу или через слизистые ткани.

Они могут применяться, индивидуально или в виде ковалентной или нековалентной ассоциации, с представляющими терапевтический интерес молекулами, путем отдельно проводимой инкубации ex viva с кровяными клетками с целью придания этим клеткам иммунокомпетентности с последующей реинокуляцией клеток in vivo парентеральным путем.

Молекулы проявляют похожие свойства в качестве адъювантов к иммунной системе, используемых, например, для вакцинации, в ковалентной или нековалентной ассоциации с соответствующими антигенами против заболеваний вирусного, паразитарного, микробного и грибкового происхождения. Эти молекулы, конъюгированные или неконъюгированные, могут быть, кроме того, использованы при терапии некоторых аутоиммунных заболеваний.

Некоторые из соединений по изобретению, напротив, в результате ковалентной или нековалентной ассоциации проявляют различные свойства в отношении их способности индуцировать продукцию цитокинов или созревание иммунокомпетентных стволовых клеток, поступающих из гемопоэтических и лимфоидных органов.

Некоторые из соединений по изобретению могут способствовать созреванию и дифференцировке моноцитов в функциональные дендритные клетки в присутствии или в отсутствие соответствующего антигена и вносят, таким образом, вклад в усиление гуморального и клеточного иммунитета.

Некоторые из соединений способствуют дифференцировке клеток гемопоэтической системы, в частности костного мозга, и позволяют исправлять или корректировать некоторые нарушения иммунной системы. Они проявляют, в частности, антивирусные свойства.

Соединения по изобретению представляют особый интерес благодаря их низкой токсичности. Их используют в ковалентной или нековалентной ассоциации с антигенами при профилактике или терапии инфекционных заболеваний человека и животных в дозах, которые варьируют от 0,005 до 100 мг при разовом приеме и от 0,005 до 200 мг в сутки по показаниям и в зависимости от веса пациента.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения N-ацилированных псевдодипептидов, имеющих кислотную группу в нейтральной или заряженной форме на одном из концов псевдодипептида, а на другом конце имеющих функционализированное вспомогательное ответвление и отвечающих общей формуле I, который состоит в блокировке аминных функций в положении (q+1) и YH в ω-положении ω-функционализированной аминокислоты ортогональными блокирующими реагентами, в действии на оставшуюся свободной карбоксильную функцию восстанавливающим агентом с образованием соответствующего спирта, в освобождении аминной функции в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, где R₂ определен выше, после чего освобождают концевую функцию с получением функционализированного аминоспирта общей формулы V:

в которой Y обозначает НО или, предпочтительно, NH₂;

R₂ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

р и q обозначают, каждый, целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-функционализированной аминокислоты общей формулы VI:

в которой R₁ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

m и n являются целыми числами от 0 до 10 и

Х обозначает определенную выше кислотную группу, которая может находиться в эстерифицированной форме,

с образованием псевдодипептида общей формулы VII:

в которой заместители R₁ и R₂ и коэффициенты m, n, p и q такие, как определены выше,

свободная концевая спиртовая функция которого при желании может быть замещена, проалкилирована или проацилирована с помощью реагента замещения, алкилирования или ацилирования общей формулы VIII:

где А может быть уходящей группой, функцией OH, SH или NH₂;

коэффициент r по преимуществу равен 1, но может также принимать значение O;

коэффициент s варьирует преимущественно от 2 до 6, но в общем случае может принимать значение от 1 до 10;

W выбирают преимущественно из групп: формил, ацетил, циано, галоген, амино, бром- или йодацетамидо, ациламидо, диацилимидо, сульфгидрил, алкилтио, гидроксил, 1,2-дигидроксиэтил, ацилокси, винил, этинил, карбоксил, свободный или в форме сложного эфира, смешанного ангидрида, амида или гидразида, азидо, тиоциано и их предшественники,

если необходимо, в присутствии сочетающего агента, после чего псевдодипептид подвергают каталитическому гидрированию или какому-либо другому процессу снятия защиты, получая производное общей формулы I:

в которой X, Y, Z, R₁, R₂, n, m, p и q имеют приведенные выше значения.

Изобретение относится также к способу получения фосфопсевдодипептидов общей формулы IV:

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио,

коэффициенты n, p и q принимают значения от 1 до 10,

коэффициент n принимает значения от С до 10,

Х и Z обозначают, каждый, кислотную группу в нейтральной или заряженной форме или вспомогательное функционализированное ответвление,

отличающемуся тем, что осуществляют блокировку аминных функций в положениях (q+1) и ω диаминокислоты формулы H₂N(СН₂)_pCHNH₂(СН₂)_q-1COOH с помощью блокирующих реагентоз, лабильных, соответственно, к ацидолизу и гидрогенолизу, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстанавливающего агента с образованием соответствующего спирта, освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ определен выше, после чего освобождают гидрогенолизом концевую аминную функцию с получением аминоспирта общей формулы IX:

в которой R₂ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

р и q обозначают целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидроксилированной аминокислоты общей формулы VI:

в которой R₁ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей;

m есть целое число от 1 до 10;

n есть целое число от 0 до 10; и

Х обозначает группу диалкилокси- или диарилокси-фосфорилокси формулы с образованием псевдодипептида общей формулы Х:

в которой заместители R₁ и R₂ и коэффициенты m, n, p и q являются такими, как определены выше, a R обозначает лабильный к гидрогенолизу радикал,

свободная концевая спиртовая функция которого при желании может быть замещена, проалкилирована или проацилирована с помощью реагента замещения, алкилирования или ацилирования общей формулы VIII:

где А может быть уходящей группой, функцией ОН, SH или NH₂;

коэффициент r по преимуществу равен 1, но может также принимать значение 0;

коэффициент s варьирует преимущественно от 2 до 6, но в общем случае может принимать значение от 1 до 10;

W выбирают преимущественно из групп: формил, ацетил, циано, галоген, амино, бром- или йодацетамидо, ациламидо, диацилимидо, сульфгидрил, алкилтио, гидроксил, 1,2-дигидроксиэтил, ацилокси, винил, этинил, карбоксил, свободный или в форме сложного эфира, смешанного ангидрида, амида или гидразида, азидо, тиоциано и их предшественники,

если необходимо, в присутствии сочетающего агента, после чего образовавшийся продукт подвергают каталитическому гидрированию или какому-либо другому процессу снятия защиты, получая производное общей формулы XI:

в которой заместители W, R₁, R₂, m, n, p, q, r, s имеют приведенные выше значения.

Изобретение относится также к способу получения фосфопсевдодипептидов общей формулы XII:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m, p и q принимают значения от 1 до 10,

коэффициент n принимает значения от 0 до 10,

и в которой Х и Z обозначают, каждый, кислотную группу или вспомогательное функционализирсзанное ответвление,

состоящему в том, что осуществляют блокировку аминных функций в положениях (q+1) и ω диаминокислоты формулы H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂) _q-1-COOH с помощью блокирующих реагентов, лабильных, соответственно, к ацидолизу и гидрогенслизу, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстанавливающего агента с образованием соответствующего спирта, освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ определен выше, освобождают гидрогенолизом концевую аминную функцию и затем алкилируют ее с помощью сложноэфирного реагента с ω-функционализированным алкилом, таким как трифторметансульфонат, с получением аминоспирта обшей формулы XIII:

в которой R₂ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамешенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

р и q обозначают целое число от 1 до 10,

в то время как коэффициент s преимущественно составляет от 2 до 7, но может принимать значение в пределах от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидроксилированной аминокислоты общей формулы VI:

в которой R₁ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей;

m есть целое число от 1 до 10;

n есть целое число от 0 до 10; и

Х обозначает группу диалкилокси- или диарилокси-фосфорилокси формулы с образованием псевдодипептида общей формулы XIV:

в которой заместители R₁ и R₂ и коэффициенты m, n, p, q и s являются такими, как определены выше, а R обозначает лабильный к гидрогенолизу радикал,

после чего псевдодипептид подвергают каталитическому гидрированию или какому-либо процессу снятия защиты с получением производного общей формулы XV:

в которой заместители W, R₁, R₂, n, n, p, q, r и s имеют указанные выше значения,

причем W преимущественно выбирают групп: формил, ацетил, циано, галоген, бром- или йодацетамидо, ациламидо, диацилимидо, ацилокси, винил, этинил, карбоксил, свободный или в форме сложного эфира, смешанного ангидрида, амида или гидразида, азидо, тиоциано и их предшественники.

Изобретение относится также к способу получения карбоксипсевдодипептидов общей формулы IV:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m, р и q принимают значения от 1 до 10,

коэффициент n принимает значения от 0 до 10,

и в которой Х и Z обозначают, каждый, кислотную группу или вспомогательное функционализированное ответвление,

который состоит в том, что осуществляют блокировку аминных функций в положениях (q+1) и в ω диаминскислоты формулы H₂N(CH₂)_pCHNH₂(СН₂)_q-1COOH с помощью блокирующих реагентов, лабильных, соответственно, к ацидолизу и гидрогенолизу, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстанавливающего агента с образованием соответствующего спирта, освобождают аминную функцию в положении (q-1), которую ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂ОН, в которой R₂ определен выше, и освобождают гидрогенолизом концевую аминную функцию, получая аминоспирт обшей формулы IX:

в которой R₂ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

р и q обозначают целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с функциональным производным ω-аминокарбоновой кислоты общей формулы VI:

в которой R₁ обозначает ацильную группу насыщенной или ненасыщенной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько определенных выше заместителей;

m есть целое число от 1 до 10,

n есть целое число от 0 до 10 и

Х обозначает радикал RO-CO-,

с образованием псевдодипептида общей формулы XVI:

в которой заместители R₁ и R₂ и коэффициенты m, n, p и q являются такими, как определены выше, a R обозначает лабильную к гидрогенолизу группу, такую как, например, бензильная группа,

свободная концевая спиртовая функция которого при желании может быть замещена, проалкилирована или проацилирована с помощью реагента замещения, алкилирования или ацилирования общей формулы VIII:

где А обозначает уходящую группу, функцию ОН, SH или NH₂;

коэффициент r по преимуществу равен 1, но может также принимать значение 0;

коэффициент s варьирует преимущественно от 2 до 6, но может принимать значение от 1 до 10;

W выбирают преимущественно из групп: формил, ацетил, циано, галоген, амино, бром- или йодацетамидо, ациламидо, диацилимидо, сульфгидрил, алкилтио, гидроксил, 1,2- дигидроксиэтил, ацилокси, винил, этинил, карбоксил, свободный или в форме сложного эфира, смешанного ангидрида, амида или гидразида, азидо, тиоциано и их предшественники,

если необходимо, в присутствии сочетающего агента, после чего соединение подвергают каталитическому гидрированию или какому-либо процессу снятия защиты, получая производное общей формулы XVII:

в которой заместители W, R₁, R₂, m, n, р, q, r, s имеют приведенные выше значения.

Изобретение относится также к способу получения фосфодипептидов общей формулы IV:

в которой R₁ и R₂ обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из групп: гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио,

коэффициенты m, р и q принимают значения от 1 до 10,

коэффициент п принимает значения от 0 до 10,

и в которой Х и Z обозначают, каждый, кислотную группу или вспомогательное функционализированное ответвление,

который состоит в том, что осуществляют блокировку свободной гидроксильной функции псевдодипептида общей формулы XVI:

в которой заместители R₁ и R₂ и коэффициенты m, n, p и q являются такими, как определены выше, a R обозначает лабильную к гидрогенолизу группу, такую как, например, бензильная группа,

с помощью лабильной к ацидолизу защитной группы, освобождают карбоксильную функцию, присутствующую в виде сложного эфира, подвергают эту карбоксильную функцию, возможно в активированной форме, действию восстанавливающего агента с образованием соответствующего первичного спирта, превращают спиртовую функцию в фосфорноэфирную действием фосфорилирующего агента, защищенную гидроксильную функцию освобождают действием кислоты и вводят в реакцию замещения, алкилирования или ацилирования с реагентом общей формулы VIII:

где А может быть уходящей группой, функцией ОН, SH или NH₂;

коэффициент r по преимуществу равен 1, но может также принимать значение 0;

коэффициент s варьирует преимущественно от 2 до 6, но вообще может принимать значение от 1 до 10;

W выбирают преимущественно из групп: формил, ацетил, циано, галоген, амино, бром- или йодацетамидо, ациламидо, диацилимидо, сульфгидрил, алкилтио, гидроксил, 1,2-дигидроксиэтил, ацилокси, винил, этинил, карбоксил, свободный или в форме сложного эфира или какого-либо другого производного,

если необходимо, в присутствии сочетающего агента, после чего полученный продукт деблокируют, например, с помощью гидрогенолиза, получая продукт общей формулы XI:

в которой за